CN108272862A - 一种蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于日用品领域，具体提供了一种蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备方法。本发明提供的喷雾剂含有蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物、西吡氯铵、凝血酸和尿囊素，并与合适的辅料混合制备而成。该喷雾剂中，凝血酸和尿囊素与其他活性成分相互协同发挥作用，预防口腔溃疡、去除口臭等口腔问题，并且能够避免因长期附着而对口腔粘膜产生刺激性，特别适合口腔溃疡患者使用。

Description

一种蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种口腔喷雾剂其制备方法，具体涉及一种蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备方法。
背景技术
据第三次全国口腔健康流行病学调查结果，全国97％的人正在或者曾经经历口腔问题的困扰，换句话说，绝大多数的人都有口腔问题，而且长期发作，长期患有口腔问题会严重影响人们的生活。常见的口腔问题包括牙结石、龋齿、牙龈问题、口腔敏感、口气问题、牙渍和牙菌斑，归根到底都是口腔中菌群失衡导致的。例如龋齿，其本质是菌群生态失衡性疾病，在牙菌斑内致龋齿比例异常增高，而有益菌比例异常减少时，即可致牙菌斑由非致龋性菌斑向致龋性菌斑转化，致龋菌在菌斑内进行着复杂的生化代谢，利用外源性糖代谢产生各种胞外多糖，促进各种致龋菌在牙面的粘附集聚，并进而产生有机酸，当累积的酸达到临界pH时，即可见牙体硬组织的酸蚀脱矿，有机物分解，龋病因而发生。因而，平衡口腔菌群微生态平衡、消除口腔内炎症是解决口腔问题最直接有效的手段。
针对以上口腔问题，目前市面上推出了许多口腔保健相关的产品，例如牙膏、漱口水、口香糖、口含片等等，其中喷雾剂作为其中一个分支，具有剂量小、分布均匀、奏效快、使用方便等特点，其吸入时可以减少胃肠道副作用，外用则可以避免对创面的刺激，并可用定量阀门控制剂量，具有速效和定位的作用。专利申请CN101829036A公开了一种口腔喷雾剂，其含有水溶性薄荷脑和/或薄荷精以实现清新口气的作用，但是其难以根治口腔炎症及平衡口腔菌群，而且含有乙醇，对患有口腔粘膜疾病的患者会有刺激性。专利申请CN102198065A使用罗汉果、淡竹叶、金莲花、野菊花、甘草和薄荷作为主要活性成分制备了一种口腔喷雾剂，以实现清新口气和滋润咽喉的作用，但是其难以根治口腔炎症问题，停药后患者复发的可能性较大。
蒲地蓝提取物是由蒲公英、苦地丁和板蓝根三味中药制备而成，其中蒲公英含有蒲公英醇、蒲公英素、胆碱、有机酸、菊糖等多种健康营养成分，具有利尿、缓泻、退黄疸、利胆、抑菌等功效；苦地丁中含有多种生物碱、黄酮类化合物、甾体皂苷、蛋白质、氨基酸等多种活性成分，具有清热解毒、抗菌消炎、抗病毒、消肿止痛的作用；板蓝根是一种家庭常用中药，常用于发热咽痛、预防感冒，其含有多种有机酸、生物碱、微量元素等营养成分，具有抗病原微生物的作用、消肿、抗过敏的作用。专利申请CN106361642A公开了一种含蒲地蓝提取物的漱口水，具有杀菌、消炎、抗龋齿以及去除口腔异味的作用，但是其中使用的蒲地蓝提取物在制备过程中用到乙醇，残留的乙醇可能会刺激消费者的口腔黏膜，因此，只适用于漱口水及牙膏等短暂停留在口腔内的剂型，不适合口腔喷雾较长时间停留在口腔内的剂型。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种含有蒲地蓝的口腔喷雾剂，其能过从根本上消除口腔炎症，解决口臭、牙龈肿痛、口腔溃疡、预防龋齿，同时避免产品对患者口腔黏膜的刺激性，提高患者适应性。
本发明提供一种蒲地蓝口腔喷雾剂，所述蒲地蓝口腔喷雾剂由蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物、西吡氯铵、凝血酸、尿囊素、可接受的口腔喷雾剂辅料以及水组成。
进一步地，所述蒲地蓝口腔喷雾剂由下述重量百分数的组分组成：0.01-0.5％蒲地蓝三味药浸膏、0.001-0.05％黄芩根提取物、0.01-0.1％西吡氯铵、0.01～0.1％凝血酸、0.01～0.4％尿囊素、22.52-50.70％可接受的口腔喷雾剂辅料以及余量水。
更进一步地，所述可接受的口腔喷雾剂辅料由下述质量百分数的组分组成：19～38％保湿剂、2～6％甜味剂、0.15～1％pH调节剂、0.01～0.05％抗氧化剂、1～5％表面活性剂、0.01～0.05％防腐剂、0.05～0.1％凉味剂、0.3～0.5％香料。
进一步地，所述保湿剂选自聚乙二醇-8、甘油、山梨糖醇、丁二醇、聚丙二醇、丙二醇中的一种或多种。
更进一步地，所述保湿剂选自聚乙二醇-8、甘油、山梨糖醇中的一种或多种。
进一步地，所述甜味剂选自木糖醇、糖精钠、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜、缩二氨酸钠、甜叶菊苷中的一种或多种。
更进一步地，所述甜味剂选自木糖醇、甜叶菊苷中的一种或两种。
进一步地，所述pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、乳酸、磷酸中的一种或多种。
更进一步地，所述pH调节剂为柠檬酸和柠檬酸钠。
进一步地，所述抗氧化剂选自棓酸丙酯、棓酸异丙酯、棓酸丁酯、棓酸异丁酯、十二烷醇酯中的一种或多种。
更进一步地，所述抗氧化剂为棓酸丙酯。
进一步地，所述表面活性剂选自PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-80氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，甘胆酸钠中的一种或多种。
更进一步地，所述表明活性剂选自PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-80氢化蓖麻油中的一种或多种。
进一步地，所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯异丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠、羟苯异丁酯钠、苯甲酸钠、没食子酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
更进一步地，所述防腐剂为羟苯甲酯。
进一步地，所述凉味剂选自N-乙基-对薄荷基-3-甲酰胺(WS-3)、N,2,3.三甲基－2－异丙基丁酰胺(WS-23)、N-(乙氧羰基甲基)-对烷-3-甲酰胺(WS-5)、L-薄荷酮丙三醇缩酮、L-薄荷基丙三醇醚、琥珀酸单L-薄荷醇酯、乳酸L-薄荷醇酯、碳酸L-薄荷醇乙二醇酯、碳酸L-薄荷醇丙三醇酯。
更进一步地，所述凉味剂选自WS-3、WS-23中的一种或两种。
进一步地，所述香料选自薄荷脑、薄荷香精、留兰香精中的一种或多种。
进一步地，所述蒲地蓝口腔喷雾剂，由下述质量百分数的组分组成：
更进一步地，所述蒲地蓝口腔喷雾剂，由下述质量百分数的组分组成：
或者所述蒲地蓝口腔喷雾剂，由下述质量百分数的组分组成：
进一步地，本发明提供一种喷雾剂专用蒲地蓝三味浸膏的制备方法，通过以下步骤制备而成：
(1)蒲公英、苦地丁、板蓝根加入水，超声辅助提取后，回流浸提，浓缩；
(2)取浓缩液加入纯化水、柠檬酸钠搅拌均匀并加热后，冷却；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭煮沸，冷却后加水，微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
更进一步地，所述蒲地蓝三味浸膏通过下述步骤制备而成：
(1)按照重量份数计，蒲公英450-550份、苦地丁100-150份、板蓝根160-200份，加入10-20倍水，超声辅助提取30-40min后，40-50℃回流浸提2-4h，浓缩；
(2)取浓缩液加入8-9倍纯化水、0.4-0.6倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮20-40min，冷却至室温后放置0～4℃冰箱中冷藏70-74h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.1-0.3％，煮沸25-35min，冷却至50～60℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
进一步地，本发明还提供一种蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法，包含以下步骤：
(1)部分保湿剂和黄芩根提取物混合均匀；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，混合均匀，并控制pH值4.9-5.5，得混合溶液1；
(3)将表面活性剂放于烘房至澄清透明并搅拌后备用；
(4)将香料、防腐剂、凉味剂混合均匀，得混合溶液2；
(5)将混合溶液2加入到步骤(3)的溶液中，控制pH6.0-6.6，得混合溶液3；
(6)反应釜中加去离子水加热搅拌，冷却至30℃以下后，依次加入剩余保湿剂、甜味剂、pH调节剂、抗氧化剂和西吡氯铵，混合均匀，控制pH5.5-6.5；
(7)反应釜中加入混合溶液1；
(8)反应釜中加入混合溶液3，控制pH5.5-6.5，过滤，检验合格后即得。
更进一步地，所述蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将黄芩根提取物边搅拌边加入到部分保湿剂中，于24-26℃人工搅拌25-35min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于24-26℃人工搅拌4-6min，并控制pH值4.9-5.5，得混合溶液1；
(3)将表面活性剂放于47-52℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)将香料、防腐剂、凉味剂于24-26℃人工搅拌25-35min至完全溶解，得混合溶液2；
(5)将混合溶液2于24-26℃边搅拌边加入到冷却后的步骤(3)的溶液中，加完混合溶液2后再搅拌4-6min，并控制溶液pH6.0-6.6，得混合溶液3；
(6)反应釜中加去离子水80℃以上加热搅拌15-30min，搅拌速度为90-110rpm，冷却至30℃以下后，依次加入剩余保湿剂、甜味剂、pH调节剂、抗氧化剂和西吡氯铵，于≤25℃的温度下110-130rpm搅拌20-30min至完全溶解，控制溶液pH5.5-6.5；
(7)反应釜中加入混合溶液1，≤25℃的温度下110-130rpm搅拌4-6min；
(8)反应釜中加入混合溶液3，≤25℃的温度下110-130rpm搅拌5-15min，控制溶液pH5.5-6.5，过2.55-3.45μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的蒲地蓝口腔喷雾剂中含有的蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物中含有大量生物碱、黄酮、多酚、等活性成分，能够抑制口腔内菌群的生长，从根本上消除口腔内炎症，进而实现预防口臭、口腔溃疡等口腔问题的效果，使用后复发率低。
(2)本发明配方中的凝血酸具有止血止疼的效果，与蒲地蓝三味药浸膏和黄芩根提取物协同发挥作用，促进口腔黏膜对蒲地蓝三味药浸膏和黄芩根提取物的吸收和利用，部分活性成分能够进入血液循环，消除体内炎症，真正实现从根本上治疗和/或预防口臭、口腔溃疡，同时促进口腔内粘膜的愈合，避免炎症的再次发生。
(3)本发明提供的蒲地蓝口腔喷雾剂具有良好的稳定性，能够均匀的覆盖在口腔黏膜上，实现长效治疗，同时凝血酸和尿囊素的加入能够中和蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物中的有机酸，避免由于喷雾剂长期覆盖在口腔黏膜上而有对口腔黏膜产生刺激。
(4)本发明的制备工艺过程严格控制pH、温度等参数，制得的喷雾剂温和，患者使用体验良好，尤其对口腔内有伤口的患者，能够有效止疼。
(5)本发明提供的蒲地蓝提取工艺，工艺过程更为严格，提取得到的蒲地蓝三味浸膏能够更有效的与凝血酸、尿囊素、黄芩根提取物等发挥作用，有效抑制口腔炎症、控制口腔微生物繁殖，对治疗口臭、口腔溃疡等口腔疾病发挥更好的疗效。
具体实施方式
实施例1蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方
组分 重量百分比 组分 重量百分比
蒲地蓝三味药浸膏 0.05％ 柠檬酸钠 0.3％
黄芩根提取物 0.03％ 柠檬酸 0.1％
西吡氯铵 0.03％ 棓酸丙酯 0.02％
凝血酸 0.03％ PEG-60氢化蓖麻油 2％
尿囊素 0.3％ 羟苯甲酯 0.01％
山梨糖醇 18％ WS-3 0.03％
甘油 3％ WS-23 0.04％
聚乙二醇-8 2％ 薄荷油 0.3％
木糖醇 5％ 水 余量
甜叶菊苷 0.05％
蒲地蓝三味药浸膏的制备方法：
(1)按照重量份数计，取蒲公英450g、苦地丁100g、板蓝根160g，加入10倍水，超声辅助提取30min后，40℃回流浸提4h，浓缩；
(2)取浓缩液加入9倍纯化水、0.4倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮40min，冷却至室温后放置4℃冰箱中冷藏74h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.3％，煮沸25min，冷却至50℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-8，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于24℃人工搅拌35min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于24℃人工搅拌6min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将PEG-60氢化蓖麻油放于52℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入薄荷油、羟苯甲酯、凉味剂WS-3、凉味剂WS-23，于24℃人工搅拌35min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的PEG-60氢化蓖麻油，于24℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌6min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌90℃加热搅拌15min，搅拌速度为90rpm，冷却至30℃以下后，依次加入山梨(糖)醇、甘油、木糖醇、甜叶菊苷、柠檬酸钠、柠檬酸、棓酸丙酯和西吡氯铵，于25℃，110rpm搅拌30min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，25℃，110rpm搅拌6min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，25℃的温度下110rpm搅拌15min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过2.55μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
实施例2蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方：
蒲地蓝三味药浸膏的制备方法：
(1)按照重量份数计，取蒲公英500g、苦地丁125g、板蓝根188g，加入15倍水，超声辅助提取35min后，45℃回流浸提3h，浓缩；
(2)取浓缩液加入8.5倍纯化水、0.5倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮30min，冷却至室温后放置4℃冰箱中冷藏72h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.2％，煮沸30min，冷却至55℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-8，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于25℃人工搅拌5min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将PEG-60氢化蓖麻油放于50℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入留兰香油、羟苯甲酯、凉味剂WS-3、凉味剂WS-23、薄荷脑，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的PEG-60氢化蓖麻油，于25℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌5min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌85℃加热搅拌15min，搅拌速度为90rpm，冷却至30℃以下后，依次加入山梨(糖)醇、甘油、木糖醇、甜叶菊苷、柠檬酸钠、柠檬酸、棓酸丙酯和西吡氯铵，于25℃，120rpm搅拌25min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，25℃，120rpm搅拌5min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，25℃的温度下120rpm搅拌10min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过3μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
实施例3蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方：
组分 重量百分比 组分 重量百分比
蒲地蓝三味药浸膏 0.1％ 柠檬酸钠 0.5％
黄芩根提取物 0.01％ 柠檬酸 0.07％
西吡氯铵 0.05％ 棓酸丙酯 0.01％
凝血酸 0.05％ PEG-60氢化蓖麻油 3％
尿囊素 0.1％ 羟苯甲酯 0.02％
山梨糖醇 20％ WS-3 0.02％
甘油 5％ WS-23 0.03％
聚乙二醇-8 3％ 薄荷油 0.4％
木糖醇 4％ 水 余量
甜叶菊苷 0.08％
蒲地蓝三味药浸膏的制备方法：
(1)按照重量份数计，取蒲公英500g、苦地丁125g、板蓝根188g，加入15倍水，超声辅助提取35min后，45℃回流浸提3h，浓缩；
(2)取浓缩液加入8.5倍纯化水、0.5倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮30min，冷却至室温后放置4℃冰箱中冷藏72h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.2％，煮沸30min，冷却至55℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-8，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于25℃人工搅拌5min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将PEG-60氢化蓖麻油放于50℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入薄荷油、羟苯甲酯、凉味剂WS-3、凉味剂WS-23，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的PEG-60氢化蓖麻油，于25℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌5min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌85℃加热搅拌15min，搅拌速度为90rpm，冷却至30℃以下后，依次加入山梨(糖)醇、甘油、木糖醇、甜叶菊苷、柠檬酸钠、柠檬酸、棓酸丙酯和西吡氯铵，于25℃，120rpm搅拌25min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，25℃，120rpm搅拌5min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，25℃的温度下120rpm搅拌10min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过3μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
实施例4蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方：
组分 重量百分比 组分 重量百分比
蒲地蓝三味药浸膏 0.3％ 柠檬酸钠 0.8％
黄芩根提取物 0.005％ 柠檬酸 0.05％
西吡氯铵 0.08％ 棓酸丙酯 0.03％
凝血酸 0.08％ PEG-60氢化蓖麻油 4％
尿囊素 0.05％ 羟苯甲酯 0.03％
山梨糖醇 23％ WS-3 0.04％
甘油 7％ WS-23 0.05％
聚乙二醇-8 4％ 薄荷脑 0.1％
木糖醇 3％ 留兰香油 0.4％
甜叶菊苷 0.1％ 水 余量
蒲地蓝三味药浸膏的制备方法：
(1)按照重量份数计，取蒲公英550g、苦地丁150g、板蓝根200g，加入20倍水，超声辅助提取40min后，50℃回流浸提2h，浓缩；
(2)取浓缩液加入8倍纯化水、0.6倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮20min，冷却至室温后放置0℃冰箱中冷藏70h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.1％，煮沸32min，冷却至60℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-8，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于26℃人工搅拌25min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于26℃人工搅拌4min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将PEG-60氢化蓖麻油放于47℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入留兰香油、羟苯甲酯、凉味剂WS-3、凉味剂WS-23、薄荷脑，于26℃人工搅拌25min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的PEG-60氢化蓖麻油，于26℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌4min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌81℃加热搅拌30min，搅拌速度为110rpm，冷却至30℃以下后，依次加入山梨(糖)醇、甘油、木糖醇、甜叶菊苷、柠檬酸钠、柠檬酸、棓酸丙酯和西吡氯铵，于24℃，130rpm搅拌20min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，24℃，130rpm搅拌4min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，24℃的温度下130rpm搅拌5min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过3.45μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
实施例5蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方：
蒲地蓝三味药浸膏的制备方法：
(1)按照重量份数计，取蒲公英520g、苦地丁130g、板蓝根170g，加入17倍水，超声辅助提取30min后，50℃回流浸提4h，浓缩；
(2)取浓缩液加入9倍纯化水、0.6倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮40min，冷却至室温后放置2℃冰箱中冷藏74h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.3％，煮沸25min，冷却至50℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-400，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于24℃人工搅拌30min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于24℃人工搅拌5min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将PEG-40氢化蓖麻油放于55℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入留兰香油、没食子酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、凉味剂WS-5、L-薄荷基丙三醇醚、薄荷脑，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的PEG-40氢化蓖麻油，于25℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌6min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌90℃加热搅拌15min，搅拌速度为90rpm，冷却至30℃以下后，依次加入丙二醇、安赛蜜、蔗糖、苹果酸、棓酸异丙酯、棓酸异丁酯和西吡氯铵，于20℃，110rpm搅拌30min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，20℃，110rpm搅拌6min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，20℃的温度下110rpm搅拌15min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过2.55μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
实施例6蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方：
蒲地蓝三味浸膏药的制备方法：
(1)按照重量份数计，取蒲公英470g、苦地丁140g、板蓝根190g，加入13倍水，超声辅助提取35min后，50℃回流浸提3h，浓缩；
(2)取浓缩液加入8倍纯化水、0.5倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮35min，冷却至室温后放置2℃冰箱中冷藏74h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.3％，煮沸30min，冷却至50℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-8，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于25℃人工搅拌25min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的溶液中，于26℃人工搅拌5min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将十二烷基硫酸钠和十二烷基苯磺酸钠放于55℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入薄荷油、苯甲酸钠、碳酸L-薄荷醇丙三醇酯、乳酸L-薄荷醇酯，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的溶液，于25℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌5min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌85℃加热搅拌15min，搅拌速度为90rpm，冷却至30℃以下后，依次加入丁二醇、聚丙二醇、甜蜜素、糖精钠、甜叶菊苷、乳酸、磷酸、十二烷醇酯和西吡氯铵，于24.5℃，120rpm搅拌30min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，24.5℃，110rpm搅拌6min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，24.5℃的温度下110rpm搅拌15min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过3μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
对比例1不含有凝血酸和尿囊素的蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备
配方
组分 重量百分比 组分 重量百分比
蒲地蓝三味药浸膏 0.1％ 柠檬酸钠 0.5％
黄芩根提取物 0.01％ 柠檬酸 0.07％
西吡氯铵 0.05％ 棓酸丙酯 0.01％
山梨糖醇 20％ PEG-60氢化蓖麻油 3％
甘油 5％ 羟苯甲酯 0.02％
聚乙二醇-8 3％ WS-3 0.02％
木糖醇 4％ WS-23 0.03％
甜叶菊苷 0.08％ 薄荷油 0.4％
水 余量
蒲地蓝三味药浸膏的提取方法与实施例3相同。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)于洁净的不锈钢桶内加入聚乙二醇-8，然后加入黄芩根提取物，边加边搅拌，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏加入到步骤(1)的溶液中，于25℃人工搅拌5min，并控制pH值在4.9-5.5范围内；
(3)将PEG-60氢化蓖麻油放于50℃烘房至澄清透明，并搅拌后备用；
(4)于另一洁净不锈钢桶中加入薄荷油、羟苯甲酯、凉味剂WS-3、凉味剂WS-23，于25℃人工搅拌30min至完全溶解；
(5)再取一洁净不锈钢桶，加入已冷却的步骤(3)的PEG-60氢化蓖麻油，于25℃边搅拌边加入步骤(4)的溶液，加完步骤(4)的溶液后再搅拌5min，并控制溶液pH在6.0-6.6范围内；
(6)反应釜中加去离子水，开启搅拌85℃加热搅拌15min，搅拌速度为90rpm，冷却至30℃以下后，依次加入山梨(糖)醇、甘油、木糖醇、甜叶菊苷、柠檬酸钠、柠檬酸、棓酸丙酯和西吡氯铵，于25℃，120rpm搅拌25min至完全溶解，控制溶液pH在5.5-6.5范围内；
(7)反应釜中加入步骤(2)的混合溶液，25℃，120rpm搅拌5min；
(8)反应釜中加入步骤(5)的混合溶液，25℃的温度下120rpm搅拌10min，控制溶液pH在5.5-6.5范围内，过3μm滤膜，出料，取样检验合格后灌装即得。
对比例2不同工艺制备的蒲地蓝口腔喷雾剂及其制备方法
配方同实施例2.
蒲地蓝三味药浸膏的提取方法同实施例2。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法：
(1)将PEG-60氢化蓖麻油放于50℃烘房至澄清透明，并搅拌后进行配料和配胶；
(2)反应釜中加去离子水，开启搅拌15min，搅拌速度为90rpm，依次加入聚乙二醇-8、黄芩根提取物、蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素、山梨(糖)醇、甘油、木糖醇、甜叶菊苷、柠檬酸钠、柠檬酸、棓酸丙酯、西吡氯铵、冷却后的步骤(1)的PEG-60氢化蓖麻油、留兰香油、羟苯甲酯、凉味剂WS-3、凉味剂WS-23、薄荷脑，于25℃，120rpm搅拌25min至完全溶解，测定溶液pH为7.0；过3μm滤膜，放掉少许胶体，出料，灌装即得。
对比例3蒲地蓝三味浸膏药提取工艺不同制备的口腔喷雾剂及其制备方法
配方同实施例2.
蒲地蓝三味药浸膏的提取方法：蒲公英550g、苦地丁150g、板蓝根200g加水提取2次，第一次加12倍量水，浸泡20min，60℃提取50min，第二次加10倍量水，60℃提取50min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.1-1.2，加乙醇使含醇量达70％，静置50h，上清液浓缩至相对密度1.1-1.2，加乙醇使含醇量达75％，静置25h，上清液浓缩至相对密度1.28-1.32浸膏。
蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法同实施例2。
实施例7蒲地蓝口腔喷雾剂消除口腔炎症的效果研究
(1)实验分组：
实验组施用药物：本发明实施例3提供的蒲地蓝口腔喷雾剂；
对照组1施用药物：对比例1提供的蒲地蓝口腔喷雾剂；
对照组2施用药物：对比例2提供的蒲地蓝口腔喷雾剂；
对照组3施用药物：对比例3提供的蒲地蓝口腔喷雾剂；
空白组施用药物：本发明实施例3提供的，不含蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物、西吡氯铵、凝血酸和尿囊素的蒲地蓝口腔喷雾剂；
模型组施用药物：本发明实施例3提供的，不含蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物、西吡氯铵、凝血酸和尿囊素的蒲地蓝口腔喷雾剂。
(2)实验模型的建立：
将KB细胞培养于含胎牛血清的RPMI-1640完全培养基中，在37℃、CO2培养箱中孵育；用含胎牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到24孔板；培养24h，待细胞长至80％密度时，以含各药物的无血清培养基替换原培养基，预处理30min后用香烟烟雾提取物刺激KB细胞造模，空白组给予等量的无血清培养基。细胞给药24h后收集细胞上清，4℃下1500r/min离心5min后，弃去底部沉淀留上清，采用Elisa法测定IL-6、IL-8、TNF-α和IL-10含量。
(3)实验结果：
表1蒲地蓝口腔喷雾剂对口腔炎症的抑制作用
与空白组比较，##P<0.01；与实验组比较*P<0.05，**P<0.01。
IL-6、IL-8、TNF-α和IL-10是参与炎症反应的重要介质，许多资料表明，口腔炎症疾病，包括复发性口腔溃疡、口腔黏膜炎、口腔扁平苔癣等的发病过程中涉及多种细胞因子分泌紊乱，如促炎因子TNF-α、IL-8、IL-6的增加及抗炎因子IL-10的减少。上述实验结果表明，模型组和空白组有极显著性差异，说明香烟烟雾提取物刺激KB细胞造模成功。实验组在抑制TNF-α、IL-8、IL-6的增加和促进IL-10增加的效果方面均优于对照组1-3，说明蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物和西吡氯铵能够有效预防口腔炎症，而凝血酸和尿囊素的存在能够促进炎症细胞对上述活性物质的吸收和利用，更好的实现预防口腔炎症的效果。另一方面说明本发明的工艺过程对温度和pH的要求非常严格，合适的pH能够促进口腔黏膜对蒲地蓝等活性成分的吸收效果，合适的温度则需保证活性成分不被破坏。此外，用于口腔喷雾的蒲地蓝三味浸膏药的制备工艺对终产品的抗炎效果影响较大，需要经过更为严格的制备工艺才能充分发挥蒲地蓝口腔喷雾剂的作用。
实施例8蒲地蓝口腔喷雾剂的临床效果研究
用蒲地蓝口腔喷雾剂治疗观察713名口腔疾病患者，年龄4～50周岁，其中口腔溃疡144位、口臭293位、扁桃体炎113位、咽炎163位。将病人随机分为4组，实验组和对照组1、对照组2、对照组3，实验组采用本发明实施例2制备的口腔喷雾剂，对照组1使用对比例1制备的口腔喷雾剂，对照组2使用对比例2制备的口腔喷雾剂，对照组3使用对比例3制备的口腔喷雾剂各组每3h使用一次，每天6次，用药5天为一个疗程。并在治疗后的1个月随访复查。
疗效标准：
痊愈：疼痛消失，体查炎症部位红肿消退，分泌物消失，口腔无异味；
显效：疼痛消失，分泌物消失，但炎症部位尚有轻度红肿，口腔有异味，使用喷雾剂后异味消失；
有效：病人自觉症状好转，分泌物明显减少，但炎症部位红肿消退不显著，口腔有异味，使用喷雾剂后，异味减轻；
无效：疼痛症状、炎症部位红肿及分泌物均无改变，口腔有异味，使用喷雾剂后异味仍存在。
以痊愈和显效病例计算有效率。
治疗结果：
表2蒲地蓝口腔喷雾剂的临床疗效结果
与实验组比，*P<0.05，**P<0.01。
由表2可知，实验组相对于对照组1在治疗口腔溃疡和咽炎方面具有极显著差异(**P<0.01)，在治疗口臭和扁桃体炎方面具有显著性差异(*P<0.05)，相对于对照组2在治疗口腔溃疡方面具有具有极显著差异(**P<0.01)，在治疗口臭、扁桃体炎和咽炎方面具有显著性差异(*P<0.05)，相对于对照组3在治疗口腔溃疡和扁桃体炎方面具有极显著差异(**P<0.01)，在治疗口臭和咽炎方面具有显著性差异(*P<0.05)。并且患者在使用本发明提供的口腔喷雾剂的过程中感受良好，没有疼痛感和刺激感，而对照组1的患者则有10位表示使用时有疼痛感，对照组2有14位有疼痛感。
说明本发明提供蒲地蓝口腔喷雾剂在治疗口腔溃疡、口臭、扁桃体炎和咽炎方面具有更好的效果，并且患者的体验良好，进一步说明本发明含有的凝血酸和尿囊素能够促进蒲地蓝三味药浸膏发挥作用，并避免了口腔喷雾剂覆盖在口腔黏膜上而对口腔黏膜产生刺激作用。同时，本发明提供的制备口腔喷雾剂的工艺和蒲地蓝三味浸膏药的提取工艺更能充分发挥有效成分的作用，提高疗效。
治疗结束后1个月随访复查，发现实验组的复发率为2.81％，明显低于对照组1的8.42％、对照组2的7.38％和对照组3的8.67％。
实施例9蒲地蓝口腔喷雾剂对口腔细菌的抑制作用研究
分别使用本发明实施例2和对比例1-3制备的口腔喷雾剂作为实验组和对照组进行口腔细菌的抑制作用研究，以按照实施例2的方法制备的不含活性成分的腔喷雾剂作为空白对照，选取6种口腔细菌：白色念球菌、具核酸杆菌、嗜酸乳杆菌、变异链球菌、唾液链球菌和血液链球菌进行研究。
实验方法：根据中国药典2015版第四部通则1201抗生素微生物鉴定法第一法，采用二剂量法进行研究。其中菌悬液的制备方法为：将菌株从斜面培养基上取下，转入10mL牛肉膏蛋白胨液体培养基中，37℃恒温振荡培养24h后，取1ml到250ml牛肉膏蛋白胨液体培养基中，37℃恒温振荡培养24h。临用时，用无菌生理盐水稀释至105～106CFU/mL。
实验结果：
表3蒲地蓝口腔喷雾剂对口腔细菌的抑制结果
与空白组比较*P<0.05，**P<0.01；与实验组比较，#P<0.05，##P<0.01
实验结果表明，本发明提供的蒲地蓝口腔喷雾剂对六种口腔细菌均有不同程度的抑制作用，且其抑菌效果均优于不含有凝血酸和尿囊素的口腔喷雾剂、工艺过程未严格控制温度和pH的口腔喷雾剂以及用一般工艺提取的蒲地蓝三味浸膏药制备的口腔喷雾剂。充分说明，凝血酸和尿囊素能够协同发挥蒲地蓝等有效成分的抑菌作用，增加其抑制口腔细菌的效果，进而实现预防龋齿的作用。另一方面，本发明工艺过程对温度和pH的控制要求非常严格，如未能严格控制，可能会引入其他有害细菌，并无法起到抑菌的作用。本发明提供的蒲地蓝的提取工艺更为严格，提取得到的蒲地蓝三味浸膏药更易于与其他组分相互作用，协同发挥抗菌效果。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述口腔喷雾剂包括蒲地蓝三味药浸膏、黄芩根提取物、西吡氯铵、凝血酸和尿囊素。
2.根据权利要求1所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述口腔喷雾剂由下述重量百分数的组分组成：0.01-0.5％蒲地蓝三味药浸膏、0.001-0.05％黄芩根提取物、0.01-0.1％西吡氯铵、0.01-0.1％凝血酸、0.01-0.4％尿囊素、22.52-50.70％口腔喷雾剂辅料以及余量水。
3.根据权利要求2所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述口腔喷雾剂辅料由下述质量百分数的组分组成：19-38％保湿剂、2-6％甜味剂、0.15-1％pH调节剂、0.01-0.05％抗氧化剂、1-5％表面活性剂、0.01-0.05％防腐剂、0.05-0.1％凉味剂和0.3-0.5％香料。
4.根据权利要求3所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述保湿剂选自聚乙二醇-8、甘油、山梨糖醇、丁二醇、聚丙二醇、丙二醇中的一种或多种，优选为聚乙二醇-8、甘油、山梨糖醇中的一种或多种；
所述甜味剂选自木糖醇、糖精钠、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜、缩二氨酸钠、甜叶菊苷中的一种或多种，优选为木糖醇和甜叶菊苷中的一种或两种；
所述pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、乳酸、磷酸中的一种或多种，优选为柠檬酸和柠檬酸钠；
所述抗氧化剂选自棓酸丙酯、棓酸异丙酯、棓酸丁酯、棓酸异丁酯、十二烷醇酯中的一种或多种，优选为棓酸丙酯；
所述表面活性剂选自PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-80氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，甘胆酸钠中的一种或多种，优选自PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-80氢化蓖麻油中的一种或多种；
所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯异丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠、羟苯异丁酯钠、苯甲酸钠、没食子酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种，优选为羟苯甲酯；
所述凉味剂选自N-乙基-对薄荷基-3-甲酰胺、N,2,3.三甲基-2-异丙基丁酰胺、N-(乙氧羰基甲基)-对烷-3-甲酰胺、L-薄荷酮丙三醇缩酮、L-薄荷基丙三醇醚、琥珀酸单L-薄荷醇酯、乳酸L-薄荷醇酯、碳酸L-薄荷醇乙二醇酯、碳酸L-薄荷醇丙三醇酯中的一种或多种，优选为N-乙基-对薄荷基-3-甲酰胺、N,2,3.三甲基-2-异丙基丁酰胺中的一种或两种；
所述香料选自薄荷脑、薄荷香精、留兰香精中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述口腔喷雾剂由下述重量百分数的组分组成：
6.根据权利要求5所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述口腔喷雾剂由下述重量百分数的组分组成：
7.根据权利要求5所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述口腔喷雾剂由下述重量百分数的组分组成：
8.根据权利要求1所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述蒲地蓝三味药浸膏通过下述步骤制备而成：
(1)蒲公英、苦地丁、板蓝根加入水，超声辅助提取后，回流浸提，浓缩；
(2)取浓缩液加入纯化水、柠檬酸钠搅拌均匀并加热后，冷却；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭煮沸，冷却后加水，微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
9.根据权利要求8所述的蒲地蓝口腔喷雾剂，其特征在于，所述蒲地蓝三味药浸膏通过下述步骤制备而成：
(1)按照重量份数计，蒲公英450-550份、苦地丁100-150份、板蓝根160-200份，加入10-20倍水，超声辅助提取30-40min后，40-50℃回流浸提2-4h，浓缩；
(2)取浓缩液加入8-9倍纯化水、0.4-0.6倍柠檬酸钠搅拌均匀，加热煮20-40min，冷却至室温后放置0-4℃冰箱中冷藏70-74h；
(3)取出浸膏，过滤，取滤液加入活性炭，使活性炭的重量为滤液的0.1-0.3％，煮沸25-35min，冷却至50-60℃加水补足至1000g，然后用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液即为蒲地蓝三味药浸膏。
10.权利要求1-9任一项所述的蒲地蓝口腔喷雾剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)部分保湿剂和黄芩根提取物混合均匀；
(2)将蒲地蓝三味药浸膏、凝血酸、尿囊素加入到步骤(1)的混合物中，混合均匀，并控制pH值4.9-5.5，得混合溶液1；
(3)将表面活性剂放于烘房至澄清透明并搅拌后，备用；
(4)将香料、防腐剂、凉味剂混合均匀，得混合溶液2；
(5)将混合溶液2加入到步骤(3)的表面活性剂中，控制pH6.0-6.6，得混合溶液3；
(6)反应釜中加去离子水加热搅拌，冷却至30℃以下后，依次加入剩余保湿剂、甜味剂、pH调节剂、抗氧化剂和西吡氯铵，混合均匀，控制pH5.5-6.5；
(7)反应釜中加入混合溶液1；
(8)反应釜中加入混合溶液3，控制pH5.5-6.5，过滤，检验合格后即得。
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