CN108271370B - 作为p2y14受体拮抗剂的三唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

描述了为P2Y14受体的拮抗剂的化合物，例如，式(I)的化合物，其中环A、R1、R2、R3和n是如本文中所述。还提供了包含所述化合物的树突缀合物和使用所述化合物的方法，包括治疗障碍诸如炎症、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、脂质障碍、肥胖、与代谢综合征有关的病症和哮喘的方法，和拮抗细胞中的P2Y14受体活性的方法

Description

作为P2Y14受体拮抗剂的三唑衍生物
对相关申请的交叉引用
本专利申请要求2015年9月25日提交的美国临时专利申请号 62/233,162的权益，其通过引用并入用于所有目的。
本发明由美国国立卫生研究院、国立糖尿病和消化病和肾病研究所的 项目编号为Z01 DK 03116-25的政府资助完成。政府具有本发明的某些权 利。
背景技术
细胞外的尿苷-5′-二磷酸1和尿苷-5′-二磷酸葡萄糖2(图1)会活化 P2Y14受体(P2Y14R)，即家族A的δ-分支的G蛋白偶联受体(GPCR)，以 调节在炎症、糖尿病、哮喘和其它疾病的模型中的功能(Lazarowski等人., Mol.Pharmacol.2015,88(1),151-160；和Abbracchio等人.,Pharmacol. Rev.2006,58,281-341)。该受体亚型是核苷酸受体的P2Y12R-样亚家族的 成员，其通过Gi蛋白抑制环AMP的产生。P2Y14R会促进小神经胶质细 胞中的超敏反应(Kobayashi等人.,Glia 2012,60,1529-1539)、嗜中性粒细 胞的运动性(Sesma等人,Am.J.Physiol.-Cell Physiol.2012,303, C490-C498)、介质从肥大细胞的释放(Gao等人.,Biochem.Pharmacol.2010, 79,873-879)、肾闰细胞中的炎症(Azroyan等人.,PLoS ONE 2015,10(3), e0121419.doi:10.1371/journal.pone.0121419)和在胰岛素功能中的混合效 应(Xu等人.,J.Immunol.2012,189(4),1992-1999；和Meister等人.,J.Biol. Chem.2014,289,23353-23366)。因而，需要接近在P2Y14R处的核苷酸信 号传递的新拮抗剂，用于探究作为治疗与调节P2Y14R有关的疾病的新治 疗剂。
目前仅已知P2Y14R拮抗剂的有限集合。已经报道几种基于萘甲酸和 吡啶并[4,3-d]嘧啶的化学型会提供有效的P2Y14R拮抗剂，但是表现出低口 服生物利用度(国际专利申请WO 2009/070873；Gauthier等人.,Bioorg. Med.Chem.Lett.2011,21,2836-2839；Guay等人.,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21,2832-2835；和Robichaud等人.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21, 4366-4368)。
尽管有这些努力，仍然存在未得到满足的对具有提高的效力、选择性 和/或生物利用度的新拮抗剂的需要，所述新拮抗剂用于治疗对调节 P2Y14R有应答的障碍。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0001649639590000021
其中环A、R1、R2、R3和n是如本文中所述。还提供了式(II)的化合 物，
Figure BDA0001649639590000022
其中环A'、R1'、R2'、R3'和n'是如本文中所述。已经发现，本文中定 义的化合物可有效地拮抗P2Y14R活性。预见到，式(I)或(II)的化合物对于 治疗用途而言是合乎需要的，因为所述化合物抑制P2Y14R以调节在炎症、 糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、脂质障碍、肥胖、与代谢综合征有关的 病症和哮喘的模型中的功能。
本发明还提供了包含式(I)或(II)的化合物的树突缀合物(dendron conjugate)，其可以分别具有式(III)或(IV)的结构：
Figure BDA0001649639590000031
其中环A、R1、R3、X1、X2、X3、X4、X5、n、环A'、R1'、R3'、X1'、 X2'、X3'、X4'、X5'和n'是如本文中所述。
式(I)和(II)的化合物同时减小分子量并避免萘甲酸和吡啶并[4,3-d]嘧 啶衍生物3的高亲脂性(图1)，这会促进它的低可溶性和纯化难度 (Robichaud等人.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21(14),4366-4368)。
因而，本发明还提供了一种用于治疗有此需要的哺乳动物中的炎症、 糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、脂质障碍、肥胖、与代谢综合征有关的 病症或哮喘的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I) 或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
还提供了一种拮抗细胞中的P2Y14R活性的方法，所述方法包括给细 胞施用式(I)或(II)的化合物、其缀合物或其药学上可接受的盐，由此拮抗P2Y14R的活性。
附图说明
图1显示了P2Y14R的现有技术激动剂和拮抗剂配体探针。
图2是根据本发明的一个实施方案合成式(I)的三唑基衍生物(24a-n)作 为P2Y14R拮抗剂的化学方案。试剂和条件：a.CH3OH,SOCl2,0-23℃ (98％)；b.1)Boc2O,(C2H5)3N,DMAP,DCM；2)K2CO3,MeOH,回流 (70％)；c.PdCl2(DPPF)(DPPF:1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁),AcOK,DMF, 95℃(74％)；d.TFA,90℃(97％)；e.H2,Rh/C,100psi(98％)；f. Pd(Ph3P)4,K2CO3,DME,85℃(71％)；g.(CF3CO)2O,NEt3,Et2O；h.TFA, DCM(70％)；i.1)Ts-OH,NaNO2,H2O/ACN；2)NaN3,(83％)；j.CuSO4, 抗坏血酸钠(1M水溶液)k.KOH(1M水溶液)。
图3是合成炔基衍生物44作为P2Y14R拮抗剂的化学方案。试剂和条 件：a.CH3OH,SOCl2,0-23℃(33％)；b.1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯,CuI, PdCl2(PPh3)2,DMF,(C2H5)3N,0-23℃(81％)；c.(CF3SO2)2O,(C2H5)3N, CH2Cl2(98％)；d.4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (dioxaborolan)-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,Pd(PPh3)4,K2CO3,DMF(67％)；e.LiOH(0.5M水溶液),CH3OH回流，然后HCl(1M水溶液),pH 1 (28％)。
图4A是根据本发明的一个实施方案合成4-(4-(1-(4-(1-(6-氨基己 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)哌啶-4-基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲 酸乙酯(34)和4-(4-(1-(4-(1-(6-氨基己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)哌啶-4-基) 苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酸(35)的化学方案。试剂和条件：a.TsCl, NEt3,DMAP,CH2Cl2,室温15h(88％)；b.LiBr,DMF,室温,12h(82％)； c.HBr 48％溶液,80℃,20h(61％)；d.NaN3,H2O,回流,12h(80％)；e. SOCl2,EtOH,0℃至室温(78％)；f.K2CO3,DMF(92％)；g.CuSO4(15mol％),抗坏血酸钠(45mol％),t-BuOH:H2O:CH2Cl2(51％)；h.LiOH (0.5M水溶液),CH3OH回流，然后HCl(1M水溶液),pH 1(21％)。
图4B是合成现有技术化合物6-氨基-9-(2-羧基-4-((6-(4-(4-(4-(4-(3-羧 基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-萘-1-基)苯基)哌啶-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 己基)氨甲酰基)-苯基)-3-亚铵(iminio)-5-磺基-3H-
Figure BDA0001649639590000052
吨-4-磺酸盐(4)的改 进化学方案。试剂和条件：a.1)N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)-脲
Figure BDA0001649639590000053
四氟硼酸盐(TSTU),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),二甲基甲酰胺(DMF)； 2)LiOH,0.5M,MeOH:H2O；b.TSTU,DIPEA,DMF,水,0℃。
图5是提议合成树突(dendron)前体103d的化学方案。X是O、NH 或CH2，且n在0-36的范围内。
图6是提议合成树突前体107b和107q的化学方案。X是O、NH或 CH2，且n在0-36的范围内。
图7是提议合成树突前体109的化学方案。
图8是提议合成树突前体111的化学方案。
图9A-9C代表提出的用于制备式(II)的树突缀合物的策略1的单个化 学方案。
图10A-10C代表提出的用于制备式(II)的树突缀合物的策略2的单个 化学方案。
图11解释了与量子点共价地连接的式(II)的树突缀合物。
图12解释了与金颗粒共价地连接的式(II)的树突缀合物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001649639590000051
其中
环A是芳基、杂芳基或环烷基；
R1是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体(bioisostere ofcarboxylate)；
R2是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、羟基烷基、C1-C8卤代烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂 环烷基、-(CH2)m芳基、-(CH2)m杂芳基或-(CH2)m杂环烷基；
每个R3是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5R6、-C(O)R4、 -CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)m芳基、-(CH2)m杂芳基或-(CH2)m杂环烷基；
R4、R5和R6是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；且
m和n是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数。
在某些化合物中，环A是苯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、 哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙基或环己基。在一个优选的 实施方案中，环A是苯基。
在某些实施方案中，R1是-CO2H。在其它实施方案中，R1是任意合适 的羧酸酯的生物电子等排体，特别是改善式(I)的化合物的至少一种性质 (诸如改善生物利用度和/或增加式(I)的化合物对P2Y14R的结合亲和力) 的生物电子等排体。合适的羧酸酯的生物电子等排体的例子包括
Figure BDA0001649639590000071
在前述实施方案中的任一个中，R2是H或C2-C8炔基。
在前述实施方案中的任一个中，R3是C1-C8烷基、羟基、羟基烷基、 C1-C8烷氧基、卤代(halo)、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、 -NH2或-CO2R4。
在前述实施方案中的任一个中，n是0或1或2。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0001649639590000072
选自(任选地与R1为-CO2H和R2为H组合)：
Figure BDA0001649639590000081
在本发明的另一个方面是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001649639590000091
其中
环A'是芳基、杂芳基或环烷基；
R1'是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
R2'是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、羟基烷基、C1-C8卤代烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂 环烷基、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或-(CH2)m'杂环烷基；
每个R3'是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5'R6'、-C(O)R4'、 -CO2R4'、-C(O)NR5'R6'、-NR5'C(O)R4'、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或 -(CH2)m'杂环烷基；
R4'、R5'和R6'是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；且
m'和n'是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数。
在式(II)的某些化合物中，环A'是苯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、 吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙基或环己基。在一 个优选的实施方案中，环A'是苯基。
在式(II)的某些实施方案中，R1'是-CO2H。在其它实施方案中，R1'是 任意合适的羧酸酯的生物电子等排体，特别是改善式(II)的化合物的至少一 种性质(诸如改善生物利用度和/或增加式(II)的化合物对P2Y14R的结合亲 和力)的生物电子等排体。合适的羧酸酯的生物电子等排体的例子包括
Figure BDA0001649639590000101
在前述实施方案中的任一个中，R2'是H。
在前述实施方案中的任一个中，R3'是C1-C8烷基、羟基、羟基烷基、 C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NH2或 -CO2R4'。
在前述实施方案中的任一个中，n'是0或1或2。
在以上实施方案中的任一个中，术语“烷基”意指直链或支链烷基取代 基，其含有，例如，约1至约8个碳原子，例如，约1至约6个碳原子。 烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
每当“烷基”作为基团的部分存在时，诸如，例如，在C3-C6环烷基烷 基、羟基烷基、卤代烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)、 氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基等中，“烷基”的 以上定义也适用。所述烷基可以是被取代的或未被取代的，如本文中所述。 即使在其中所述烷基是亚烷基链(例如，-(CH2)n-)的情况下，烷基可以是被 取代的或未被取代的。
在以上实施方案中的任一个中，本文中使用的术语“烯基”是指直链烯 基取代基，其含有，例如，约2至约8个碳原子(支链烯基是约3至约8个 碳原子)，例如，约3至约6个碳原子(支链烯基是约3至约6个碳原子)。 根据一个实施方案，所述烯基是C2-C4烯基。烯基的例子包括乙烯基、烯 丙基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基等。所述烯基可以是被取代的或未被取代的，如本文中所述。
在以上实施方案中的任一个中，本文中使用的术语“炔基”是指直链炔 基取代基，其含有至少一个碳-碳三键和，例如，约2至约8个碳原子(支 链炔基是约4至约12个碳原子)，例如，约2至约6个碳原子(支链炔基可 以是约4至约8个碳原子)，例如，约2至约4个碳原子。这样的取代基的 例子包括丙炔基、炔丙基、正丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基、辛炔 基等。所述炔基可以是被取代的或未被取代的，如本文中所述。
在以上实施方案中的任一个中，本文中使用的术语“环烷基”是指环状 烷基部分，其含有，例如，3-6个碳原子或5-6个碳原子。这样的部分的例 子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基可以是被取代的 或未被取代的，如本文中所述。
在以上实施方案中的任一个中，术语“羟基”表示基团-OH。
在以上实施方案中的任一个中，术语“烷氧基”和“环烷基氧基”分别包 括与二价氧连接的直链或支链烷基和环烷基。所述烷基和环烷基与本文中 所述相同。术语“芳氧基”表示具有与二价氧连接的芳基的取代基。所述芳 基与本文中所述相同。
在以上实施方案中的任一个中，术语“卤代”表示选自氟、氯、溴和碘 的卤素。
在以上实施方案中的任一个中，术语“芳基”表示具有1、2或3个芳族 环的单、二或三环碳环环系，例如，苯基、萘基、蒽基或联苯。术语“芳基” 表示未被取代的或被取代的芳族碳环部分，如本领域中通常理解的，且包 括单环和多环芳族化合物，诸如，例如，苯基、联苯、萘基、蒽基、芘基 等。芳基部分通常含有，例如，6-30个碳原子，6-18个碳原子，6-14个碳原子，或6-10个碳原子。应当理解，术语芳基包括这样的碳环部分：其为 平面的，且根据Hückel氏规则包含4n+2个π电子，其中n＝1、2或3。 所述芳基可以是被取代的或未被取代的，如本文中所述。
在以上实施方案中的任一个中，术语“杂芳基”表示芳族5或6元单环 基团、9或10元二环基团和11-14元三环基团，其具有在所述环中的至少 一个中的至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的每个环可以 含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，前提条件是，每个环中的 杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成(completing)二环和三环基团的稠合环可以仅含有碳原子，且可以是饱 和的、部分饱和的或不饱和的。所述氮和硫原子可以任选地被氧化，且所 述氮原子可以任选地被季铵化。二环或三环杂芳基必须包括至少一个完全 芳族的环，但是其它稠合环可以是芳族的或非芳族的。所述杂芳基可以连 接在任何环的任何可利用的氮或碳原子处。杂芳基的示例性例子是吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、三嗪基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)- 三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻 唑基、噻唑基、异
Figure BDA0001649639590000121
唑基和
Figure BDA0001649639590000122
二唑基。所述杂芳基可以是被取代的或未被 取代的，如本文中所述。
术语“杂环烷基”是指稳定的、饱和的或部分不饱和的单环、二环和螺 环系，其含有3-7个碳原子和选自氮、硫和/或氧的其它原子的环成员。在 一个方面，杂环烷基是5、6或7元单环的环，且含有1、2或3个选自氮、 氧和硫的杂原子。所述杂环烷基可以通过碳原子或通过产生稳定结构的杂 环烷基的任何杂原子连接至母体结构。这样的杂环烷基环的例子是异
Figure BDA0001649639590000123
唑 基、噻唑啉基、咪唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑 基、吡喃基、哌啶基、
Figure BDA0001649639590000124
唑基和吗啉基。所述杂环烷基可以是被取代的或 未被取代的，如本文中所述。
在其它方面，非氢的任何取代基(例如，C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)可以是任选地被取代的部分。所述被取 代的部分通常包含在任何合适位置(例如，1-、2-、3-、4-、5-或6-位等)处 的至少一个取代基(例如，1、2、3、4、5、6等)。当芳基被取代基(例如， 卤代、氨基、烷基、OH、烷氧基和其它)取代时，芳族环氢被所述取代 基替换，且这可以发生在任何可利用的氢，例如，2、3、4、5和/或6-位， 其中1-位是本发明的化合物中的芳基的连接点。合适的取代基包括，例如， 卤代、烷基、烯基、炔基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、酰氨基、烷基酰氨基、 卤代烷基酰氨基、芳基、杂芳基和杂环烷基，如本文中所述。
在以上实施方案中的任一个中，每当指示结构中原子的数目范围时(例 如，C1-8、C1-6或C1-4烷基、环烷基等)，特别地预见到，也可以使用落入 指示范围内的碳原子的任何子范围或各个数字。因而，例如，关于本文中 提及的任何化学基团(例如，烷基、环烷基等)使用的1-8个碳原子(例如， C1-C8)、1-6个碳原子(例如，C1-C6)、1-4个碳原子(例如，C1-C4)、1-3个 碳原子(例如，C1-C3)或2-8个碳原子(例如，C2-C8)的范围的列举包括了且 具体地描述了1、2、3、4、5、6、7和/或8个碳原子(在适当时)、以及 它们的任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5 个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、2-3个碳原子、2-4 个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、4-5 个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子等，在适当时)。
下标“n”代表取代基(例如，R3)的数目，其中每个取代基(例如， R3)可以相同或不同。下标“m”、“o”和“q”代表亚甲基重复单元的数目。 下标“p”代表接头(linker)单元的重复单元的数目。下标m、n和q可以 相同或不同，且每个是0或1-5的整数(即，1、2、3、4或5)。下标o是 1-5的整数(即，1、2、3、4或5)。下标p是0或1-36的整数(即，1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36)。当 m、n、p或q是0时，则对应的部分(即，亚甲基、重复单元或R3)不 存在于式(I)或(II)的化合物中。
在以上实施方案中的任一个中，短语“盐”或“药学上可接受的盐”意图 包括通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成的无毒 盐。通常，这样的盐可以如下制备：在水中或在有机溶剂中或在二者的混 合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸反 应。例如，可以使用无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸)、有机酸(例 如，草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、 乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲基磺酸或苄基磺酸)、无机碱(例 如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化铵)、有机碱(例 如，甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、胍、 胆碱或辛可宁)或氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸或丙氨酸)。通常，非水性 介质诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。合适的盐的列 表可在以下文献中找到：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版, Mack PublishingCompany,Easton,PA,1990,第1445页，和Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)。例如，它们可以是碱金属(例如， 钠或钾)、碱土金属(例如，钙)或铵的盐。
通过任意合适的方法，包括本文所述的方法，可以制备式(I)或(II)的化 合物。例如，通过将3-氨基-5-溴苯甲酸的二氧杂硼杂环戊烷衍生物与4-(4- 溴苯基)哌啶偶联，可以制备式(I)的化合物。该方法的一个具体实施例阐述 在图2中，其中从3-氨基-5-溴苯甲酸12和4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇16开始 合成三唑基衍生物24a-n。首先将12的羧基转化成甲酯13，然后保护胺官 能团(function)以产生Boc-衍生物14a。首先将伴随产物的二-Boc副产 物14b分离，并在有稀K2CO3存在下在回流的MeOH中加热所述混合物 后将该杂质恢复至期望的单-Boc产物14a。在碱性条件下钯催化的芳基溴 化物14a与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)-diboron)的缩合产生二氧 杂硼杂环戊烷15。酸催化的16的脱水产生衍生物17，将其还原以提供化 合物18。通过在Suzuki条件(Suzuki等人.,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50 (30),6722-6737)下使18与化合物15偶联，得到衍生物19。在有碱存在下 使用三氟乙酸酐完成19的氨基向三氟乙酰胺衍生物20的转化。除去20 的N-Boc保护基以得到化合物21以后，从原位产生的芳烃重氮
Figure BDA0001649639590000141
甲苯磺 酸盐形成芳基叠氮化物22，并随后加入叠氮化钠(Kutonova等人,Synthesis 2013,45(19),2706-2710)。具体地，通过涉及芳基叠氮化物22、4-(三氟甲 基)苯基乙炔6b、Cu(II)盐和抗坏血酸钠的点击(click)反应(Himo等人.,J. Am.Chem.Soc.2005,127(1),210-216)合成1,2,3-三唑基衍生物23b，随后 在有氢氧化钾存在下进行三氟乙酰胺和所述酯的一锅水解以产生24b。
本发明还提供了一种树突缀合物，其中将至少一种式(I)或(II)的化合物 通过哌啶基上的氮原子(而不是R2或R2')连接至树突。在某些情况下， 将所述树突连接至一种式(I)或(II)的化合物，而在其它情况下，将所述树突 连接至超过一种式(I)或(II)的化合物。所述树突缀合物可以任选地连接至如 本文中所述的颗粒。
在某些实施方案中，所述树突缀合物具有式(III)的结构
Figure BDA0001649639590000151
或其药学上可接受的盐，其中
环A是芳基、杂芳基或环烷基；
R1是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的电子等排体；
每个R3是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5R6、-C(O)R4、 -CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)m芳基、-(CH2)m杂芳基或-(CH2)m杂环烷基；
R4、R5和R6是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
X1选自-(CH2)o-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-和-SO2-；
X2选自
Figure BDA0001649639590000152
Figure BDA0001649639590000161
R7是CH2、NH或O；
X3是树突；
X4选自-(CH2)o-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-、-SO2-、-NHC(O)-和
Figure BDA0001649639590000162
X5是反应性的含硫部分；
m、n和q是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数；
o是1-5的整数；且
p是0或1-36的整数；
其中X5任选地连接至颗粒。
在其它实施方案中，所述树突缀合物具有式(IV)的结构
Figure BDA0001649639590000163
或其药学上可接受的盐，其中
环A'是芳基、杂芳基或环烷基；
R1'是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
R2'是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、羟基烷基、C1-C8卤代烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂 环烷基、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或-(CH2)m'杂环烷基；
每个R3'是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5'R6'、-C(O)R4'、-CO2R4'、-C(O)NR5'R6'、-NR5'C(O)R4'、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或 -(CH2)m'杂环烷基；
R4'、R5'和R6'是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
X1'选自-(CH2)o'-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-和-SO2-；
X2'选自
Figure BDA0001649639590000171
Figure BDA0001649639590000172
R7'是CH2、NH或O；
X3'是树突；
X4'选自-(CH2)o'-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-、-SO2-、-NHC(O)-和
Figure BDA0001649639590000173
X5'是反应性的含硫部分；
m'、n'和q'是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数；
o'是1-5的整数；且
p'是0或1-36的整数；
其中X5'任选地连接至颗粒。
在式(III)或(IV)的某些树突缀合物中，环A或环A'是苯基、呋喃基、 噻唑基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙 基或环己基。在一个优选的实施方案中，环A或环A'是苯基。
在式(III)或(IV)的某些实施方案中，R1或R1'是-CO2H。在其它实施方 案中，R1或R1'是任意合适的羧酸酯的生物电子等排体，特别是改善缀合 物的至少一种性质(诸如改善生物利用度和/或增加所述缀合物与P2Y14R 的结合亲和力)的生物电子等排体。合适的羧酸酯的生物电子等排体的例 子包括
Figure BDA0001649639590000181
在式(III)或(IV)的前述实施方案中的任一个中，R3或R3'是C1-C8烷基、 羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧 基、-CN、-NH2或-CO2R4。
在式(III)或(IV)的前述实施方案中的任一个中，n或n'是0或1或2。
在式(III)或(IV)的化合物的某些实施方案中，R1或R1'是-CO2H；且
Figure BDA0001649639590000182
选自：
Figure BDA0001649639590000183
Figure BDA0001649639590000191
树枝状大分子(dendrimer)被归类为聚合物；但是，它们如下从支 链单体制成：通过在每个步骤添加一个层(即，代(generation))进行迭代 有机合成以提供对称结构。较高代树枝状大分子的溶液构象可以近似地模 仿蛋白的尺寸和形状。此外，树枝状大分子通常具有有利的特征：结构完 整性，通过化学合成来控制组分官能团(和它们的物理性质)，在周围和 内部缀合多个功能单元的可行性，和低酶促降解速率。树突类似于树枝状 大分子，但是没有对称结构(由于靠近树突核心的反应性官能团)。一般 而言，所述反应性官能团可以是，例如，氨基、羟基、硫醇、砜(例如， -RSO2R')、亚磺酸(例如，-RSO(OH))、磺酸(例如，-RSO2(OH))、氰硫基 (thiocyanato)、烯丙基、乙炔基(acetylenyl)、羧基、卤代羧基(例如，-OC(O)X)、卤代、甲酰基、卤代甲酰基(例如，-RC(O)X)、碳酸根合 (carbonato)、酯、烷氧基、酰氨基(例如，-C(O)NRR'或-NRC(O)R')、叠氮 基、偶氮基(azo)、氰基、硝基、亚硝基或它们的组合。在一个优选的实 施方案中，在树突上可用于与式(I)或(II)的化合物缀合的反应性官能团是氨 基。所述树突可以是阴离子的或阳离子的。
所述树突可以属于任意合适代，例如，从G2至G10或更多，包括分 数代(fractional generation)，特别是G2至G8，例如，G2、G2.5、G3、 G3.5、G4、G4.5、G5、G5.5、G6、G6.5、G7或G7.5。例如，半代是羧 基封端的，且整代是胺封端的。在优选的实施方案中，所述树突属于G1、 G2或G3。
本发明的缀合物可以包括可与式(I)或(II)的化合物的哌啶环上的氮形 成键的任意合适树突。具体地，所述树突可以是聚(酰氨基胺)(PAMAM) 树突、羧基乙基聚酰氨基(CEPAM)树突、2,2-双(羟基-甲基)丙酸(二-MPA) 树突、聚(丙烯亚胺)(PPI)树突、聚-L-赖氨酸树突、聚(乙醚羟胺)(PEHAM) 树突、聚(酯胺)(PEA)树突、聚甘油树突和它们的组合(例如，PEHAM/PEA 树突)。如果需要的话，可以将所述树突进一步官能化以改善至少一种物理化学性质，诸如，例如，水溶性。例如，可以将无生物活性的聚乙二醇化 侧链添加至树突的至少一个合适位置。所述聚乙二醇化侧链可以具有式
Figure BDA0001649639590000201
其中R8是CH2、NH或O；R9是-NH2或-CO2H；且p是 0或1-36的整数。
在某些优选的方面，所述树突是CEPAM树突，其任选地在至少一个 位置被官能化以包括部分
Figure BDA0001649639590000202
其中R8是CH2、NH或O；R9是-NH2或-CO2H；且p是0或1-36的整数。例如，所述CEPAM树突可 以由4-氨基-4-(2-羧基乙基)庚二酸的单元形成，具有下述结构：
Figure BDA0001649639590000211
所述缀合物任选地通过X5或X5'的硫原子连接至颗粒。通常，所述颗 粒是具有适合于键合(bonding)有机部分的表面的任意纳米颗粒或微粒。 例如，所述颗粒可以是量子点、非金属颗粒或金属颗粒。所述量子点可以 包含，例如，式MX的核心，其中M是镉、锌、汞、铝、铅、锡、镓、 铟、铊、镁、钙、锶、钡、铜及其混合物或合金；且X是硫、硒、碲、氮、 磷、砷、锑或其混合物。量子点的合适例子包括硫化铅、硒化铅、碲化铅、 锌镉、硒化锌、硫化锌、碲化锌、硒化镉、硫化镉、砷化铟、磷化铟、砷 化铊、氮化铊、磷化铊、锑化铊和前述物质的合金。所述非金属颗粒可以 包含，例如，二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锗、碳酸钙、硫酸钡或 它们的组合。所述金属颗粒可以包含，例如，金、银、铂、钯、钌、铜、 氧化铁、硒化镓、硒化铟、硒化铅、硫化镉、硫化铅或它们的组合。所述 颗粒的大小不是特别重要的，但是可以在1nm至1,000μm(例如，1nm至 10nm、10nm至100nm、50nm至100nm、100nm至1μm、1μm至50μm、 50μm至250μm、250μm至500μm、500μm至750μm、500μm至1,000μm) 的范围内。前述端点中的任意两个可以组合使用以限定末端封闭的范围。
为了键合所述颗粒，X5或X5'是包括反应性的含硫部分的有机基团。 X5或X5'可以是，例如，双功能接头。双功能接头是本领域已知的(例如， Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)。所述双功能接头包含可以在颗粒和X4或 X4'之间形成化学键的任意部分。所述接头可以具有任意合适的电荷、长度 和/或刚度，但是优选地所述双功能接头源自这样的化合物：其在与所述颗 粒、X4或X4'和/或所述树突反应之前包含含硫部分(例如，硫代(thio)) 和第二个反应基团，诸如氨基基团、羟基、硫代、卤代基团、羧基基团、 芳基、杂芳基或杂环基基团。合适的杂芳基的例子包括
Figure BDA0001649639590000221
优选地，这些基团是在所述双功能接头的末端端部处。接头的例子包 括，例如，2-(boc-氨基)乙硫醇、联苯-4,4'-双二硫代甲酸(dicarbodithioic acid)、4-巯基-1-丁醇、6-巯基-1-己醇、[1,1'-联苯]-4,4'-二硫醇、半胱氨酸 和硫辛酸。在一个优选的实施方案中，X5或X5'是硫辛酸的残基。
本文所述的方法包括以药物组合物的形式使用式(I)或(II)的化合物或 缀合物或其药学上可接受的盐。具体地，药物组合物将包含(i)至少一种式 (I)或(II)的化合物或其缀合物、或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受 的载体。本文描述的药学上可接受的赋形剂，例如，媒介物、佐剂 (adjuvant)、载体或稀释剂，是本领域技术人员众所周知的，且是公众 容易得到的。通常，所述药学上可接受的载体是对活性化合物为化学惰性 的载体和在使用条件下不具有有害副作用或毒性的载体。
所述药物组合物可以作为口服、舌下、透皮、皮下、局部、通过上皮 或皮肤粘膜衬里吸收、静脉内、鼻内、动脉内、肌肉内、肿瘤内、肿瘤旁、 腹膜间、鞘内、直肠、阴道或气雾剂制剂来施用。在某些方面，口服地或 静脉内地施用所述药物组合物。
根据任意实施方案，可以将式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐 口服地施用给有此需要的受试者。适合于口服施用的制剂可以包括(a)液体 溶液，诸如有效量的溶解在稀释剂(诸如水、盐水或橙汁)中的化合物， 且包括添加剂，诸如环糊精(例如，α-、β-或γ-环糊精、羟丙基环糊精)或聚 乙二醇(例如，PEG400)；(b)胶囊剂、药囊、片剂、锭剂和糖锭，各自含有 预定量的活性成分，作为固体或颗粒；(c)散剂；(d)在适当的液体中的悬浮液；和(e)合适的乳剂和凝胶。液体制剂可以包括稀释剂，诸如水和醇，例 如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，无论加入还是不加入药学上可接受的表面 活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊形式可以属于普通硬或软壳明胶类型，其 含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和 玉米淀粉。片剂形式可以包括下述的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、 玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、 胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂 酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、 防腐剂、矫味剂和药理学上相容的载体。锭剂形式可以包含在香料(通常 是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及包含在惰性基质(诸如 明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂，乳剂，凝胶， 等，其除了含有活性成分以外还含有诸如本领域已知的载体。
适合用于胃肠外施用的制剂包括：水性的和非水性的、等渗的无菌注 射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使得所述制剂与预期 接受者的血液等渗的溶质、以及水性的和非水性的无菌悬浮液，其可以包 括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。式(I)或(II)的化合物或其盐 可以在药用载体中在生理上可接受的稀释剂诸如无菌的液体或液体混合物 中施用，所述液体包括水，盐水，右旋糖水溶液和有关的糖溶液，醇，诸 如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮， 诸如2,2-二甲基-1,3-二
Figure BDA0001649639590000231
烷-4-甲醇，醚，诸如聚(乙二醇)400，油，脂肪 酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上 可接受的表面活性剂，诸如肥皂或去污剂，助悬剂，诸如果胶、卡波姆、 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素，或乳化剂和其它药用佐剂。
可以用在胃肠外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成的油。 油的具体例子包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、 凡士林和矿物油。用于胃肠外制剂中的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异 硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于胃肠 外制剂中的合适肥皂包括脂肪碱金属、铵、和三乙醇胺盐，且合适的去污 剂包括(a)阳离子去污剂，诸如例如，二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡啶
Figure BDA0001649639590000232
卤化物，(b)阴离子去污剂，诸如例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、 烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子去污剂，诸如 例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两 性去污剂，诸如例如，烷基-β-氨基丙酸盐，和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(3) 它们的混合物。
胃肠外制剂通常含有在溶液中的约0.5至约25重量％的抑制剂。在这 样的制剂中可以使用合适的防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射部 位处的刺激，这样的组合物可以含有一种或多种具有约12至约17的亲水 亲油平衡值(HLB)的非离子型表面活性剂。在这样的制剂中的表面活性剂 的量在约5至约15重量％范围内。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨 糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯，和下述的高分子量加合物： 环氧乙烷与疏水基质(hydrophobic base)，其通过环氧丙烷与丙二醇的 缩合而形成。胃肠外制剂可以存在于单元剂量或多次剂量密闭容器(诸如 安瓿和小瓶)中，并且可以储存在冷冻干燥(低压冻干)条件下，仅需要在 即将使用前加入用于注射的无菌液体载体(例如，水)。可以从前面所述 种类的无菌散剂、颗粒和片剂制备即时注射溶液和悬浮液。
可以将抑制剂制成可注射的制剂。关于用于可注射组合物的有效药物 载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见，Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,Pa.,Banker和 Chalmers,编,第238-250页(1982),和ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel,第4版,第622-630页(1986)。
局部地施用的组合物通常呈液体(例如，漱口液)、乳膏剂、糊剂、洗 剂和凝胶的形式。局部施用包括施用到口腔粘膜，其包括口腔、口腔上皮、 上腭、齿龈和鼻粘膜。在某些实施方案中，所述组合物含有至少一种活性 组分和合适的媒介物或载体。它还可以含有其它组分，诸如抗刺激剂。所 述载体可以是液体、固体或半固体。在实施方案中，所述组合物是水溶液， 诸如漱口液。可替换地，所述组合物可以是用于各种组分的分散体、乳液、 凝胶、洗剂或乳膏剂媒介物。在一个实施方案中，主要媒介物是水或基本 上中性的或已经被变成基本上中性的生物相容的溶剂。液体媒介物可以包 括其它材料，如缓冲剂、醇、甘油和矿物油，其具有本领域已知的各种乳 化剂或分散剂以获得期望的pH、稠度和粘度。可能的是，所述组合物可 以制备成固体诸如散剂或颗粒。所述固体可以直接施用或在使用前溶解在 水或生物相容的溶剂中以形成基本上中性的或已经被变成基本上中性的溶 液，并且其随后可以被施用到目标位置。在本发明的实施方案中，用于局 部施用到皮肤的媒介物可以包括水、缓冲溶液、各种醇、二醇如甘油、脂 质物质如脂肪酸、矿物油、磷酸甘油酯、胶原、明胶和基于有机硅的物质。
单独的或与其它合适组分组合的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接 受的盐可以制成要通过吸入施用的气雾剂制剂。这些气雾剂制剂可以置于 增压的可接受的推进剂(诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等)中。它们也可 以配制为用于非加压制备的制备物，诸如在喷雾器或雾化器中。
根据本发明施用给哺乳动物、特别是人和其它哺乳动物的剂量应当足 以实现期望的应答。本领域技术人员会认识到，剂量将取决于多种因素， 包括哺乳动物的年龄、病症或疾病状态、对疾病、遗传缺陷(一种或多种) 的倾向和体重。剂量的大小也将取决于途径、施用的时机和频率、以及可 能伴随特定抑制剂的施用和期望的作用的任何不利副作用的存在、性质和 程度。本领域技术人员将理解，不同的病症或疾病状态可能需要包含多次 施用的延长治疗。
本发明的方法包括施用有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接 受的盐。“有效量”是指足以在个体中表现出有意义的益处的量，例如，减 轻炎症，减小发生本文描述的特定病症的风险，延迟本文描述的特定病症 的发作。在哺乳动物中观察到的有意义的益处可以达到任意合适的程度 (10、20、30、40、50、60、70、80、90％或更多)。在某些方面，在施用 式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐以后，预防、减轻、暂停或消除 要治疗的疾病的一种或多种症状，由此至少在某种程度上有效地治疗所述 疾病。
有效量可以随在个体中期望的生物学效应、要治疗的病症和/或式(I) 或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和个体的具体特征而变化。在这方 面，根据要治疗的障碍的类型，可以将任意合适剂量的式(I)或(II)的化合物 或其药学上可接受的盐施用给哺乳动物(例如，人)。在确定“有效量”时考 虑的各种一般考虑因素是本领域技术人员已知的，且描述在，例如，Gilman 等人,编,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases ofTherapeutics,第8版,Pergamon Press,1990；和Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990 中，它们中的每一篇通过引用并入本文。式(I)或(II)的化合物或其药学上可 接受的盐的剂量理想地包含约0.1mg/千克(kg)哺乳动物体重(mg/kg)至约 400mg/kg(例如，约0.75mg/kg、约5mg/kg、约30mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或约300mg/kg)。在另一个实施方案中，式(I) 或(II)的化合物或其盐的剂量包含约0.5mg/kg至约300mg/kg(例如，约 0.75mg/kg、约5mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg或约200mg/kg)、约 10mg/kg至约200mg/kg(例如，约25mg/kg、约75mg/kg或约150mg/kg) 或约50mg/kg至约100mg/kg(例如，约60mg/kg、约70mg/kg或约90 mg/kg)。前述端点中的任意两个可以联合使用以限定末端封闭的范围。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物拮抗细胞中的P2Y14R活性。所述方 法包括将式(I)或(II)的化合物或缀合物或其药学上可接受的盐施用给细胞。 唯一要求是，所述细胞表达P2Y14R且可以来自任意合适的组织(例如，肌 肉组织、神经组织、结缔组织或上皮组织)。所述组织可以来自任何器官， 包括头、颈、眼、皮肤、嘴、喉、食管、胸、骨、肺、结肠、乙状结肠、 直肠、胃、前列腺、乳房、卵巢、肾、肝、胰腺、脑、肠(例如，胃肠)、 心脏或肾上腺。通过任意方法，包括本文描述的测定，可以测量P2Y14R 的拮抗作用。
P2Y14R已经涉入免疫和炎症应答(Barrett等人,Mol Pharmacol,2013, 84,41-49)。此外，已经发现P2Y14R在炎症的起始和肥胖中的胰岛素抵抗 中起作用(Xu等人.,J.Immunol.2012,189(4),1992-1999)。因此，不希望受 任何理论约束，据信，拮抗P2Y14R可以是治疗与炎症有关的障碍的可行 途径。因此，本发明提供了一种用于在有此需要的哺乳动物中治疗对 P2Y14R的拮抗作用有应答的障碍(诸如炎症、糖尿病(例如，II型糖尿病)、 胰岛素抵抗、高血糖症、脂质障碍、肥胖、与代谢综合征有关的病症或哮 喘)的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(II) 的化合物或其药学上可接受的盐。与代谢综合征有关的病症包括，例如， 肥胖、血脂异常、高血糖症、降低的高密度脂蛋白(HDL)、升高的甘油三 酯和升高的血压。
就本发明的目的而言，术语“哺乳动物”通常包括、但不限于啮齿目 (Rodentia)，诸如小鼠，和兔形目(Logomorpha)，诸如兔。在某些方 面，所述哺乳动物来自：食肉目(Carnivora)，包括猫科(猫)和犬科(狗)， 偶蹄目(Artiodactyla)，包括牛科(牛)和猪科(猪)，或奇蹄目 (Perssodactyla)，包括马科(马)。在某些方面，所述哺乳动物属于灵 长目(Primates)、Ceboids或Simioids(猴)或类人猿目(Anthropoids) (人类和猿类)。在本发明的实施方案中，所述哺乳动物是人。
下述实施方案进一步举例说明了本发明。
(1)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001649639590000271
其中
环A是芳基、杂芳基或环烷基；
R1是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的电子等排体；
R2是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、羟基烷基、C1-C8卤代烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂 环烷基、-(CH2)m芳基、-(CH2)m杂芳基或-(CH2)m杂环烷基；
每个R3是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5R6、-C(O)R4、 -CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)m芳基、-(CH2)m杂芳基或-(CH2)m杂环烷基；
R4、R5和R6是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
m和n是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数。
(2)实施方案(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基、 呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃 基、环丙基或环己基。
(3)实施方案(2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
(4)实施方案(1)-(3)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CO2H。
(5)实施方案(1)-(3)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是选自以下的羧酸酯的生物电子等排体：
Figure BDA0001649639590000281
(6)实施方案(1)-(5)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2是H或C2-C8炔基。
(7)实施方案(1)-(6)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是C1-C8烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、 C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NH2或-CO2R4。
(8)实施方案(1)-(7)中的任一项的化合物，其中n是1或2。
(9)实施方案(1)-(6)中的任一项的化合物，其中n是0。
(10)实施方案(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CO2H； R2是H；且
Figure BDA0001649639590000291
选自：
Figure BDA0001649639590000292
(11)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001649639590000301
其中
环A'是芳基、杂芳基或环烷基；
R1'是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
R2'是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、羟基烷基、C1-C8卤代烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂 环烷基、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或-(CH2)m'杂环烷基；
每个R3'是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5'R6'、-C(O)R4'、 -CO2R4'、-C(O)NR5'R6'、-NR5'C(O)R4'、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或 -(CH2)m'杂环烷基；
R4'、R5'和R6'是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；且
m'和n'是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数。
(12)树突缀合物，其包含实施方案(1)-(11)中的任一个的化合物，其中 所述化合物通过哌啶基上的氮原子(而不是R2或R2')连接至树突。
(13)实施方案(12)的树突缀合物，其中所述树突连接至超过一种式(I) 或式(II)的化合物。
(14)式(III)的缀合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0001649639590000311
其中
环A是芳基、杂芳基或环烷基；
R1是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
每个R3是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5R6、-C(O)R4、 -CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)m芳基、-(CH2)m杂芳基或-(CH2)m杂环烷基；
R4、R5和R6是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
X1选自-(CH2)o-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-和-SO2-；
X2选自
Figure BDA0001649639590000312
Figure BDA0001649639590000313
R7是CH2、NH或O；
X3是树突；
X4选自-(CH2)o-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-、-SO2-、-NHC(O)-和
Figure BDA0001649639590000314
X5是反应性的含硫部分；
m、n和q是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数；
o是1-5的整数；且
p是0或1-36的整数；
其中X5任选地连接至颗粒。
(15)实施方案(14)的缀合物，其中所述树突是羧基乙基聚酰氨基 (CEPAM)树突，其任选地在至少一个位置官能化以包括部分
Figure BDA0001649639590000321
其中R8是CH2、NH或O，且R9是-NH2或-CO2H。
(16)实施方案(15)的缀合物，其中所述树突属于G1、G2或G3代。
(17)实施方案(14)-(16)中的任一个的缀合物，所述缀合物通过X5的硫 原子连接至颗粒。
(18)实施方案(17)的缀合物，其中所述颗粒是量子点、非金属颗粒或金 属颗粒。
(19)实施方案(18)的缀合物，其中所述金属颗粒包含金、银、铂、钌、 氧化铁、硒化镓、硒化铟、硒化铅、硫化镉、硫化铅或它们的组合。
(20)实施方案(14)-(19)中的任一个的缀合物，其中X5包含硫辛酸的残 基。
(21)式(IV)的树突缀合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0001649639590000322
其中
环A'是芳基、杂芳基或环烷基；
R1'是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
R2'是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、羟基烷基、C1-C8卤代烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂 环烷基、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或-(CH2)m'杂环烷基；
每个R3'是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、羟基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、卤 代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NR5'R6'、-C(O)R4'、 -CO2R4'、-C(O)NR5'R6'、-NR5'C(O)R4'、-(CH2)m'芳基、-(CH2)m'杂芳基或 -(CH2)m'杂环烷基；
R4'、R5'和R6'是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
X1'选自-(CH2)o'-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-和-SO2-；
X2'选自
Figure BDA0001649639590000331
Figure BDA0001649639590000332
R7'是CH2、NH或O；
X3'是树突；
X4'选自-(CH2)o'-、-C(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(S)NH-、-SO2-、-NHC(O)-和
Figure BDA0001649639590000333
X5'是反应性的含硫部分；
m'、n'和q'是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数；
o'是1-5的整数；且
p'是0或1-36的整数；
其中X5'任选地连接至颗粒。
(22)药物组合物，其包含(i)实施方案(1)-(11)中的任一个的至少一种化 合物、实施方案(12)-(21)中的任一个的缀合物、或其药学上可接受的盐和(ii) 药学上可接受的载体。
(23)拮抗细胞中的P2Y14受体(P2Y14R)活性的方法，所述方法包括给 细胞施用实施方案(1)-(11)中的任一个的化合物、实施方案(12)-(21)中的任 一个的缀合物、或其药学上可接受的盐，由此拮抗P2Y14R的活性。
(24)用于治疗有此需要的哺乳动物中的炎症、糖尿病、胰岛素抵抗、 高血糖症、脂质障碍、肥胖、与代谢综合征有关的病症或哮喘的方法，所 述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的实施方案(1)-(11)中的任一 个的化合物或其药学上可接受的盐。
下述实施例进一步举例说明本发明，但是，当然不应该解释为以任何 方式限制本发明的范围。
具体实施方式
使用Bruker 400MHz NMR波谱仪记录质子和碳核磁共振波谱。通过 制备型高效液相色谱法(HPLC)(柱：Luna 5μm C18(2)
Figure BDA0001649639590000341
LC柱250×4.6 mm)进行最终化合物的纯化。方法A洗脱剂：在45min内从100:0至70:30 的0.1％三氟乙酸(TFA)在水-CH3CN中的溶液，流速为5mL/min。方法 B:方法B洗脱剂：在40min内从80:20至20:80的10mM三乙基乙酸铵(TEAA)缓冲液-CH3CN，然后在10min内从20:80至0:100的10mM TEAA缓冲液-CH3CN，流速为5mL/min。所有经试验的化合物的纯度 ≥95％，如通过分析型HPLC(柱：ZORBAXTMEclipse 5μm XDB-C18分析 柱,150×4.6mm；Agilent Technologies,Inc.,Santa Clara,CA)所估计的。使 用二极管阵列检测器通过紫外吸收(254nm)检测峰。针对生物活性试验的 所有衍生物在HPLC系统中表现出>95％纯度。在SIGMA-ALDRICHTM薄 层色谱法(TLC)平板上进行分析薄层色谱法，并在254nm用紫外线使化合 物显影。使用230-400目硅胶进行硅胶快速色谱法。除非另外指出，试剂 和溶剂购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。在从甘油基质解吸以后用具有 6-kV Xe原子的JEOL SX102波谱仪(Peabody,MA)，或在具有WatersATLANTISTMC18柱(Milford,MA)的Agilent LC/MS 1100 MSD(Santa Clara,CA)上，进行低分辨率质谱法。使用聚丙氨酸外部校准在蛋白组学 优化的WATERSTMMICROMASSTMQ-TOF-2TM上进行高分辨率质量光谱 (HRMS)测量。
实施例1
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体3-氨基-5- 溴苯甲酸甲酯(13)的合成。
在冰冷却下将3-溴-5-氨基苯甲酸12(1.0g,4.62mmol)在甲醇(15mL) 中搅拌，并将黄色溶液用亚硫酰氯(4.00mL,55.0mmol)逐滴处理20min。 使得到的混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在0℃用饱和 NaHCO3水溶液猝灭。然后在真空下除去溶剂，并将残余物悬浮于乙酸乙 酯(200mL)中。将有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得 到作为黄色固体的标题化合物(1.08g,98％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d) δ7.10(t,J＝1.6Hz,1H),6.83(t,J＝1.6Hz,1H),6.57(t,J＝1.6Hz,1H), 3.46(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:52.3,114.6,121.6,122.3, 122.9,132.6,147.7,166.0.m/z(ESI,MH+)231.ESI-HRMS(MH+) C8H8BrNO2的计算值229.9817，实测值229.9818。HPLC纯度98.8％(Rt＝12.3min)。
实施例2
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体3-溴 -5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(14)的合成。
向13(3.73g,16.2mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，在冰冷却浴下 依次加入Boc2O(4.2g,19.4mmol)和DMAP(1.9g,16.2mmol)。将得到的 混合物在0℃搅拌2h。在真空下除去溶剂，并将得到的残余物使用己烷 /EtOAc(75:25)作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化以得到作为白色固体的标 题化合物(4.3g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.80(s,1H),6.60(s,1H),3.91(s,3H),1.52(s,9H)。13C NMR(100 MHz,MeOD):δ165.6,153.3,141.3,132.1,125.4,124.7,121.9,117.5,51.5, 27.2.MS(ESI,m/z)331[M+H]+；ESI-HRMS C13H16BrNO4的m/z计算值 329.0263，实测值329.0260[M+H]+。HPLC纯度99.6％(Rt＝20.14min)。
实施例3
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体3-((叔丁氧 基羰基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 (15)的合成。
将14(1.36g,4.11mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.25g,4.94mmol)、 KOAc(1.21g,12.3mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液用N2脱气30 min。然后，加入PdCl2(DPPF)(DPPF:1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)(0.30g, 0.41mmol)，同时继续脱气另外5min。将所述反应混合物在95℃加热并 搅拌过夜。冷却后，将得到的混合物悬浮于EtOAc中并穿过 CELITETM(SigmaAldrich,St.Louis,MO)过滤。在真空下除去溶剂，剩下 黑色残余物，将其使用己烷:EtOAc(75:25)作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯 化。得到作为白色固体的标题化合物(1.11g,74％)。1H NMR(400MHz,氯 仿-d)δ8.16(t,J＝2.0Hz,1H),8.14(t,J＝2.0Hz,1H),7.90(t,J＝2.0Hz, 1H),6.53(s,1H),3.90(s,3H),1.52(s,9H),1.34(s,12H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:24.9,28.3,52.1,84.1,122.2,128.9,130.0,138.2,152.6, 166.9.m/z(ESI,MH+)378.ESI-HRMS(MH+)C19H28BNO6的计算值 376.2046，实测值376.2049。
实施例4
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体4-(4-溴苯 基)-1,2,3,6-四氢吡啶(17)的合成。
将4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇16(1.0g,3.90mmol)小心地加入CF3COOH (2.99mL,39mmol)中，并将得到的混合物在90℃加热3h。冷却后，在真 空下除去溶剂以得到作为白色固体的标题产物(0.90g,97％)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.34- 6.00(m,1H),3.85(dd,J＝2.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),2.93-2.60 (m,2H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ:23.3,40.7,42.0,116.4,121.7, 126.6,131.4,134.6,138.1.m/z(ESI,MH+)239.ESI-HRMS(MH+) C11H12BrN的计算值238.0231，实测值238.0230。
实施例5
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体4-(4-溴苯 基)哌啶(18)的合成。
向4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶17(0.90g,3.78mmol)在无水MeOH (20mL)和Et3N(2ml)中的溶液中加入Rh/C催化剂(0.060g,J.Bishop& Co.Platinum)。将得到的反应混合物在氢气氛(100psi)下在室温搅拌24 h。将混合物穿过CELITETM饼(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)过滤，并将 滤液浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(0.91g,98％)。1HNMR(400 MHz,MeOD)δ:1.55-1.59(2H,m),1.61-1.70(2H,m),2.55-2.56(1H,m), 2.64-2.70(2H,m),3.09-3.06(2H,m),7.13(2H,J＝8.0,d),7.31(2H,J＝8.0, d)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ:32.7,41.4,45.6,119.4,126.4,128.2, 128.5,131.2,145.3.m/z(ESI,MH+)241。
实施例6
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体5-((叔丁氧 基羰基)氨基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(19)的合成。
将15(0.514g,01.3mmol)、K2CO3(0.565g,4.0mmol)在无水DME (10mL)中的悬浮液搅拌15min。加入18(0.555g,1.9mmol)，并将黄色悬 浮液用N2脱气40min。然后，将Pd(Ph3P)4(0.078g,0.068mmol)加入得到 的混合物中，同时用N2清扫另外5min。将反应物在85℃加热7h；冷却 以后，将所述混合物穿过CELITETM(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)过滤， 并在真空下除去溶剂。将残余物使用DCM:MeOH:Et3N(9:1:0.1)作为洗 脱剂通过硅胶色谱法纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.548g, 70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.85-1.90(4H,m), 2.65-2.68(1H,m),2.78-2.83(2H,m),3.28-3.37(2H,m),3.85(3H,s),6.67 (1H,br s),7.04-7.06(1H,m),7.24(2H,J＝8,d),7.52(2H,J＝8,d),7.84 (2H,m)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:28.4,29.7,33.8,42.3,42.7,46.7, 52.2,61.1,118.0,122.6,126.2,126.8,127.3,128.4,128.6,131.5 137.9,139.3, 142.1,146.0,152.8,166.9.m/z(ESI,MH+)411.ESI-HRMS(MH+) C24H30N2O4的计算值411.2284，实测值411.2285。
实施例7
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体5-((叔丁氧 基羰基)氨基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯 (20)的合成。
在0℃和N2气氛下向19(0.538g,1.3mmol)在无水Et2O(2.5mL)中的 悬浮液中，加入Et3N(0.43ml,3.1mmol)和TFAA(0.34ml,2.4mmol)，并 将得到的混合物搅拌1h。在真空下除去有机溶剂，并将得到的橙色油不 经任何进一步纯化用于下一步。m/z(ESI,MH+)507.ESI-HRMS(MH+) C26H29F3N2O5的计算值529.1926，实测值529.1935。
实施例8
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体5-氨基-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(21)的合成。
向20(0.538g,1.06mmol)在DCM(12mL)中的溶液中，加入TFA (2.44ml,31.8mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。将NaHCO3的饱和溶 液逐渐加入以得到中性pH，并将水层用DCM(3×30mL)萃取。将收集的 有机级分经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物使用己烷 /EtOAc(60:40)作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化以得到黄色油(0.371g, 70％)。(ESI,MH+)407。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(t,J＝1.5Hz, 1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝1.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz, 2H),7.06(t,J＝1.5Hz,1H),4.72(dd,1H),4.16(d,J＝13.7Hz,1H),3.91(s, 3H),3.27(td,1H),3.01-2.72(m,2H),2.02(d,J＝12.9Hz,2H),1.75(qd,J ＝4.0,12.7Hz,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:32.6,33.6,42.1,44.2,46.4,52.1,114.8,117.8,118.7,120.3,121.2,122.7,127.5(t,JC-F＝41Hz), 131.6,138.9,139.1 142.1,143.7,146.7,167.1.(ESI,MH+)407.ESI-HRMS (MH+)C21H21F3N2O3的计算值407.1583，实测值407.1576。
实施例9
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的中间体5-叠氮基 -4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(22)的合成。
向21(0.121g,0.29mmol)在H2O和ACN的3:7混合物(10ml)中的溶 液中，加入pTs-OH(0.509g,2.6mmol)，并将混合物搅拌5min。然后加 入NaNO2(0.184g,2.6mmol)，并将黄色溶液在室温搅拌。使用TLC (Hex/EtOAc 60:40)跟踪反应的进程，并使反应继续直到起始原料消失。在 室温加入NaN3(0.030g,0.47mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。加入Et2O 并分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到橙色 油，将其使用己烷/EtOAc(70:30)作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化以得到作 为黄色油的标题化合物(0.107g,83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03 (t,J＝1.6Hz,1H),7.68(t,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(t,J ＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),4.80-4.63(m,1H),4.17(dd,J＝4.0, 14.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.27(td,J＝2.4,13.3Hz,1H),2.99-2.76(m,2H), 2.02(d,J＝15.0Hz,2H),1.76(qd,J＝4.2,12.8Hz,2H)。13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δ166.6,H,155.9,H,144.9,H,143.2,H,141.5,H,138.1,H, 132.7,H,127.8,H,125.1,H,122.1,H,118.7,H,52.9,H,46.8,H,44.6,H, 42.5,H,34.0,H,33.0,H。
实施例10
本实施例证实了用于合成在本发明的一个实施方案(图2)中的化合物 或中间体的点击环加成反应(click cycloaddition reaction)的一般操作。
向芳基叠氮化物(1当量)和芳基炔烃(1.5当量)在2mL四氢呋喃(THF): 水(1:1)中的溶液中，依次加入抗坏血酸钠(新鲜制备的1M水溶液)和 CuSO4(0.5当量)。将得到的反应物在室温剧烈搅拌12h。然后将反应混合 物在真空中浓缩并通过快速色谱法(己烷:乙酸乙酯＝6:4)纯化。
5-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4- 基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23a)。黄色固体,m/z(ESI,MH+)535； ESI-HRMS(MH+)C29H26F3N4O3的计算值535.1952，实测值 535.1957。
5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23b)。橙色粘性固体，m/z(ESI,MH+) 603；ESI-HRMS(MH+)C30H25F6N4O3的计算值603.1825，实测值603.1831。
5-(4-(4-(乙基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶 -4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23c)。黄色固体2.8mg(43％),m/z(ESI, MH+)563.2；ESI-HRMS(MH+)C31H30F3N4O3的计算值563.2270，实测值 563.2274。
5-(4-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23d)。黄色固体1.6mg(25％),m/z(ESI, M+H+)565.2；ESI-HRMS(M+H+)C30H28F3N4O4的计算值565.2063，实测 值565.2068。
5-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23e)。黄色固体4mg(80％),m/z(ESI,M+H+) 565.1；ESI-HRMS(M+H+)C30H28F3N4O4的计算值565.2063，实测值 565.2056。
5-(4-(4-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23f)。黄色固体1.7mg(27％),m/z(ESI,M+H+) 550.2；ESI-HRMS(M+H+)C29H27F3N5O3的计算值550.2066，实测值 550.2075。
5-(4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23g)。黄色固体3.6mg(55％),m/z(ESI,M+H+) 569.2；ESI-HRMS(M+H+)C29H25 35ClF3N4O3的计算值569.1567，实测值 569.1561。
5-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23h)。黄色固体3.8mg(54％),m/z(ESI,M+H+) 613.1；ESI-HRMS(M+H+)C29H25 79BrF3N4O3的计算值613.1062，实测值 613.1057。
5-(4-(噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23i)。黄色固体4.2mg(67％),m/z(ESI,M+H+) 541.1。
5-(4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23j)。黄色固体1.6mg(26％),m/z(ESI,M+H+) 541.2；ESI-HRMS(M+H+)C27H24F3N4O3 32S的计算值541.1521，实测值 541.1523。
5-(4-(5-氯噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23k)。棕色固体,m/z(ESI,MH+)575； ESI-HRMS(MH+)C27H23F3N4O3SCl的计算值575.1131，实测值575.1132。
5-(4-(5-溴噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23l)。橙色固体5.1mg(72％),m/z(ESI, MH+)619.0；ESI-HRMS(MH+)C27H23F3N4O3S79Br的计算值619.0626，实 测值619.0618。
5-(4-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23o)。黄色固体4mg(80％),m/z(ESI,M+H+) 549.2；ESI-HRMS(M+H+)C30H28F3N4O4的计算值549.2114，实测值 549.2119。
5-(4-(4-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(24q)。无色油4mg(60％),m/z(ESI,M+H+) 577.2；ESI-HRMS(M+H+)C32H32F3N4O3的计算值577.2427，实测值 577.2417。
5-(4-(4-(叔丁基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23r)。黄色固体5.5mg(81％),m/z(ESI, M+H+)591.2；ESI-HRMS(M+H+)C33H34F3N4O3的计算值591.2583，实测 值591.2589。
5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23t)。黄色固体6.15mg(89％),m/z(ESI, M+H+)603.2。
5-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23u)。黄色固体3.2mg(49％),m/z(ESI, M+H+)565.2；ESI-HRMS(M+H+)C30H28F3N4O4的计算值565.2063，实测 值565.2062。
5-(4-(4-(戊氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23v)。淡黄色油5.7mg(81％),m/z(ESI, M+H+)621.2；ESI-HRMS(M+H+)C34H36F3N4O4的计算值621.2689，实测 值621.2687。
5-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23w)。黄色固体6.5mg(99％),m/z(ESI, M+H+)565.1；ESI-HRMS(M+H+)C30H28F3N4O4的计算值565.2063，实测 值565.2061。
5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23x)。黄色固体3.4mg(48％),m/z (ESI,M+H+)619.1；ESI-HRMS(M+H+)C30H25F6N4O4的计算值619.1780， 实测值619.1784。
5-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23y)。黄色固体6mg(84％),m/z (ESI,M+H+)619.2；ESI-HRMS(M+H+)C30H25F6N4O4的计算值619.1780， 实测值619.1778。
5-(4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23z)。黄色固体3.5mg(54％),m/z(ESI,M+H+) 569.2；ESI-HRMS(M+H+)C29H25 35ClF3N4O3的计算值569.1567，实测值 569.1570。
5-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23aa)。黄色固体3.9mg(61％),m/z(ESI,M+H+) 553.1；ESI-HRMS(M+H+)C29H25F4N4O3的计算值553.1863，实测值 553.1855。
5-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23bb)。黄色固体4.5mg(77％),m/z(ESI,M+H+) 553.2；ESI-HRMS(M+H+)C29H25F4N4O3的计算值553.1863，实测值 553.1872。
5-(4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23cc)。黄色固体4.9mg(71％),m/z(ESI,M+H+) 553.2；ESI-HRMS(M+H+)C29H25F4N4O3的计算值553.1863，实测值 553.1866。
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23dd)。淡黄色固体4.23mg(65％),m/z(ESI, M+H+)571.1；ESI-HRMS(M+H+)C29H24F5N4O3的计算值571.1769，实测 值571.1758。
5-(4-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23ee)。黄色固体4.2mg(63％),m/z(ESI, M+H+)571.1；ESI-HRMS(M+H+)C29H24F4N5O3的计算值571.1769，实测 值571.1762。
5-(4-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23ff)。黄色固体6mg(94％),m/z(ESI,M+H+) 560.2；ESI-HRMS(M+H+)C30H25F4N5O3的计算值560.1909，实测值 560.1913。
5-(4-(4-乙酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23hh)。黄色固体4.45mg(67％),m/z(ESI, M+H+)577.2；ESI-HRMS(M+H+)C31H28F3N4O4的计算值577.2063，实测 值577.2056。
5-(4-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23ii)。黄色固体5.65mg(83％),m/z(ESI, M+H+)595.2；ESI-HRMS(M+H+)C31H30F3N4O5的计算值595.2168，实测 值595.2173。
5-(4-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23jj)。黄色固体5.15mg(81％),m/z(ESI,M+H+) 551.1；ESI-HRMS(M+H+)C29H26F3N4O4的计算值551.1906，实测值 551.1901。
5-(4-(3-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23kk)。黄色固体2.4mg(38％),m/z(ESI,M+H+) 550.1；ESI-HRMS(M+H+)C29H27F3N5O3的计算值550.2066，实测值 550.2056。
5-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23ll)。黄色固体2.3mg(37％),m/z(ESI,M+H+) 536.1；ESI-HRMS(M+H+)C28H25F3N5O3的计算值536.1909，实测值 536.1913。
5-(4-(吡嗪-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23mm)。黄色固体3.5mg(57％)。
5-(4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23nn)。黄色固体3mg(50％),m/z(ESI,M+H+) 525.1；ESI-HRMS(M+H+)C27H24F3N4O4的计算值525.1750，实测值 525.1744。
5-(4-(苯并呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23oo)。棕色固体4mg(60％),m/z(ESI, M+H+)575.2；ESI-HRMS(M+H+)C31H26F3N4O4的计算值575.1906，实测 值575.1909。
5-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23pp)。黄色固体4.6mg(74％),m/z(ESI,M+H+) 542.1；ESI-HRMS(M+H+)C26H23F3N5O3 32S的计算值542.1474，实测值542.1465。
5-(4-环己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4- 基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23qq)。黄色固体5.4mg(87％),m/z(ESI,M+H+) 541.2；ESI-HRMS(M+H+)C29H32F3N4O3的计算值541.2427，实测值 541.2419。
5-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4- 基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(23rr)。黄色固体5.7mg(99％),m/z(ESI,M+H+) 499.2；ESI-HRMS(M+H+)C26H26F3N4O3的计算值499.1957，实测值 499.1959。
实施例11
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-苯基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24a)的合成。
向23a(9mg,17μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(9.5mg,170μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝25.7min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(1.9mg,26％)。(ESI,MH+)425； ESI-HRMS(MH+)C26H25N4O2的计算值425.1978，实测值425.1978,HPLC 纯度97.1％(Rt＝8.9min)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.77-1.80(3H, m),1.94-1.97(2H,m),2.90-2.96(4H,m),7.31-7.35(3H,m),7.39-7.43(2H, m),7.68(2H,J＝8Hz,d),7.88(2H,J＝8Hz,d),8.29(2H,J＝8Hz,d),8.94 (1H,s)。
实施例12
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-(三氟甲基) 苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24b)的合成。
向23b(6.3mg,10μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝30.2min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.1mg,42％)。(ESI,MH+)493； ESI-HRMS(MH+)C27H24F3N4O2的计算值493.1851，实测值493.1851； HPLC纯度96.9％(Rt＝10.1min)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.79-1.84 (2H,m),1.98-2.04(2H,m),3.01-3.06(4H,m),7.45(2H,J＝8Hz,d), 7.69-7.73(4H,m),8.10(2H,J＝8Hz,d),8.43(2H,J＝8Hz,d),8.99(1H, s)。
实施例13
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-乙基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24c)的合成。
向23c(2.8mg,5μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝27.0min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.4mg,67％)。(ESI,MH+)453.2； ESI-HRMS(MH+)C28H29N4O2 453.2291的计算值，实测值453.2294；HPLC 纯度98.6％(Rt＝11.5min)。
实施例14
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-(羟基甲基) 苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24d)的合成。
向23d(1.6mg,2.8μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝23.3min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(1.4mg,99％)。(ESI,MH+)455.2； ESI-HRMS(MH+)C27H27N4O3的计算值455.2083，实测值455.2081；HPLC 纯度96.3％(Rt＝8.42min)。
实施例15
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-甲氧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24e)的合成。
向23e(4mg,7μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入KOH (5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下除去溶 剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝23.2min)纯化。通过冷 冻干燥得到作为白色固体的产物(2.4mg,67％)。(ESI,MH+)455.2； ESI-HRMS(MH+)C27H27N4O3的计算值455.2083，实测值455.2083；HPLC 纯度99.8％(Rt＝10.1min)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.52 (s,1H,CH三唑),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.19(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz, 2H),7.63-7.52(m,1H),7.42(m,3H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(s,1H), 3.84(s,3H,CH3),2.90(m,3H),1.91(m,5H)。2-CH哌啶、6-CH哌啶和3-CH哌啶、5-CH哌啶的质子信号被隐藏在H2O和DMSO-d6信号下面。13C NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝172.8(1C),168.7(1C),160.3(1C),147.7(1C), 145.9(1C),141.3(1C),137.8(1C),137.3(1C),132.2(1C),130.7(2C),127.9 (2C),127.5(2C),127.4(1C),120.5(1C),119.5(1C),119.1(2C),118.1 (1C),114.5(1C),111.0(2C),55.7(2C),44.6(2C),30.8(1C),29.5 (1C)。
实施例16
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-氨基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24f)的合成。
向23f(3.3mg,6μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝17.4min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.84mg,95％)。(ESI,MH+)440.2； HPLC纯度96％(Rt＝8.38min)。
实施例17
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-氯苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24g)的合成。
向23g(3.6mg,6.3μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝22.7min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(3.3mg,99％)。(ESI,MH+)459.2； ESI-HRMS(MH+)C26H24 35ClN4O2的计算值459.1588，实测值459.1588； HPLC纯度98.4％(Rt＝11.4min)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm) ＝9.49(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H), 7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H), 3.08(d,J＝12.2Hz,2H),2.69-2.59(m,3H),1.81-1.70(m,5H),1.60(qd,J ＝3.8,12.4Hz,2H)。13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝173.6(1C),167.6(1C),145.0(1C),146.6(1C),144.2(1C),141.1(2C),137.5(1C),136.9 (2C),133.0(2C),129.7(2C),129.5(2C),127.8(2C),127.5(2C),127.3(2C), 120.6(2C),119.6(2C),118.3(2C),49.0(1C),46.5(2C),42.2(1C),33.9 (2C),23.6(1C)。
实施例18
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-溴苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24h)的合成。
将23h(3.8mg,6.2μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝24.2min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(3.5mg, 99％)。(ESI,MH+)503.1；ESI-HRMS(MH+)C26H24N4O2 79Br的计算值 503.1083，实测值503.1080。
实施例19
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(噻吩-3- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24i)的合成。
将23i(4.2mg,7.7μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝22.3min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(3.77 mg,99％)。(ESI,MH+)431.1；ESI-HRMS(MH+)C24H23N4O2 32S的计算值 431.1542，实测值431.1548,HPLC纯度99％(Rt＝9.7min)。
实施例20
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(噻吩-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24j)的合成。
将23j(2.6mg,5μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝21.8min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(2.2mg, 99％)。(ESI,MH+)431.2；ESI-HRMS(MH+)C24H23N4O2 32S的计算值 431.1542，实测值431.1538,HPLC纯度97.1％(Rt＝8.9min)。
实施例21
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(5-氯噻吩-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24k)的合成。
向23k(8.3mg,14μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝28.6min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.8mg,42％)。(ESI,MH+)465； ESI-HRMS(MH+)C24H22N4O2SCl的计算值465.1152，实测值465.1151； HPLC纯度97.7％(Rt＝10.6min)。
实施例22
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(5-溴噻吩-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24l)的合成。
向23l(5.1mg,8.2μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝27.2min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.31mg,50％)。(ESI,MH+)509.1； ESI-HRMS(MH+)C24H22N4O2SBr的计算值509.0647，实测值509.0648； HPLC纯度97.7％(Rt＝11.8min)。
实施例23
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-甲基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24o)的合成。
向23o(6mg,10μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝24.4min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(1.9mg,43％)。
实施例24
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-丙基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24p)的合成。
向23p(5mg,8.7μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝23.7min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(4.5mg,98％)。(ESI,MH+)467.2；ESI-HRMS(MH+)C29H31N4O2的计算值467.2447，实测值467.2454。
实施例25
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-异丙基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24q)的合成。
向23q(4mg,6.9μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝18.1min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(3.55mg,97％)。(ESI,MH+)467.2； ESI-HRMS(MH+)C29H31N4O2的计算值467.2447，实测值467.2440。
实施例26
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-(叔丁基) 苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24r)的合成。
向23r(5.5mg,9.3μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝31.1min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(5.03mg,99％)。(ESI,MH+)481.3； ESI-HRMS(MH+)C30H33N4O2的计算值481.2604，实测值481.2597。HPLC 纯度98.2％(Rt＝12.9min)。
实施例27
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-(三氟甲 基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24t)的合 成。
向23t(6.15mg,10μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝27.6min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.53mg,46％)。(ESI,MH+)493.1； ESI-HRMS(MH+)C27H24N4O2F3的计算值493.1851，实测值493.1851。 HPLC纯度99％(Rt＝11.8min)。
实施例28
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-甲氧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24u)的合成。
向23u(3.2mg,5.7μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝23.0min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.14mg,73％)。(ESI,MH+)455.2； ESI-HRMS(MH+)C27H27N4O3的计算值455.2083，实测值455.2086。HPLC 纯度97％(Rt＝10.14min)。
实施例29
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-(戊氧基) 苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24v)的合成。
向23v(5.8mg,9.3μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝34.1min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(5.3mg,99％)。(ESI,MH+)511.3； ESI-HRMS(MH+)C31H35N4O3的计算值511.2709，实测值511.2703。
实施例30
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(2-甲氧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24w)的合成。
向23w(6.5mg,11.5μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(7.9mg,140μmol)，并将得到的混合物在60℃加热6h。在真空下除 去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝23.0min)纯化。通 过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(3.05mg,52％)。(ESI,MH+)455.2； ESI-HRMS(MH+)C27H27N4O3的计算值455.2083，实测值455.2086。HPLC 纯度98％(Rt＝10.44min)。
实施例31
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-(三氟甲氧 基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24y)的合 成。
将23y(6mg,9.7μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝29.2min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(3.63 mg,66％)。(ESI,MH+)509.2；ESI-HRMS(MH+)C27H24N4O3F3的计算值 509.1801，实测值509.1798。
实施例32
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-氯苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24z)的合成。
向23z(3.5mg,6.2μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝21.2min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.2mg,68％)。(ESI,MH+)459.2； ESI-HRMS(MH+)C26H24 35ClN4O2的计算值459.1588，实测值459.1583； HPLC纯度98％(Rt＝11.1min)。
实施例33
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-氟苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24aa)的合成。
将23aa(3.87mg,7μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝20.6min)纯化。通过冷冻干燥得到作为盐的产物(3.06mg,99％)。 (ESI,MH+)443.1；ESI-HRMS(MH+)C26H24FN4O2的计算值443.1883，实 测值443.1890,HPLC纯度96％(Rt＝10.8min)。
实施例34
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-氟苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24bb)的合成。
将23bb(4.5mg,8.2μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液 在50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC (方法B,Rt＝20.5min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物 (3.4mg,84％)。(ESI,MH+)443.1；ESI-HRMS(MH+)C26H24FN4O2的计算 值443.1883，实测值443.1884,HPLC纯度98.2％(Rt＝10.5min)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.57(s,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H), 8.11(s,1H),7.85(t,J＝8.1Hz,1H),7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.3 Hz,2H),7.56(p,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),3.10(t,J＝8.8Hz, 2H),2.75-2.59(m,3H),1.81-1.72(m,5H),1.63(m,2H)。
实施例35
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(2-氟苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24cc)的合成。
将23cc(4.9mg,8.8μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝24.3min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(2.64 mg,60％)。(ESI,MH+)443.1；ESI-HRMS(MH+)C26H24FN4O2的计算值 443.1887，实测值443.1884。
实施例36
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3,4-二氟苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24dd)的合成。
将23dd(4.2mg,7.4μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液 在50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC (方法B,Rt＝21.1min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物 (3.85mg,99％)。(ESI,MH+)461.2；ESI-HRMS(MH+)C26H23F2N4O2的计 算值461.1789，实测值461.1790。
实施例37
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3,5-二氟苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24ee)的合成。
将23ee(4.16mg,7.3μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液 在50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC (方法B,Rt＝22.2min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物 (1.24mg,33％)。(ESI,MH+)461.2；ESI-HRMS(MH+)C26H23F2N4O2的计 算值461.1789，实测值461.1782。
实施例38
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-羧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24ff)的合成。
将23ff(6mg,10μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝9.4min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物,(ESI, MH+)469.2；ESI-HRMS(MH+)C27H25F2N4O4的计算值469.1876，实测值 469.1870。
实施例39
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-羧基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24gg)的合成。
向芳基叠氮化物(5mg,11.5μmol,1当量)和3-乙炔基苯甲酸(2.5mg, 17μmol,1.5当量)在2mL THF:水(1:1)中的溶液中，依次加入抗坏血酸钠 (17μmol,新鲜制备的1M水溶液,1.5当量)和CuSO4(1.4mg,6μmol,0.5 当量)。将得到的反应物在室温剧烈搅拌12h。然后将反应混合物在真空中 浓缩并加入到2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)的溶液中，将所述混合物在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝10.4min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(5.7mg, 93％).,(ESI,MH+)469.2；ESI-HRMS(MH+)C27H25F2N4O4的计算值 469.1876，实测值469.1884。
实施例40
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(4-乙酰基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24hh)的合成。
将23hh(4.5mg,7.7μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液 在50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝19.4min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(3.88 mg,95％)。(ESI,MH+)467.2；ESI-HRMS(MH+)C28H27N4O3的计算值 467.2083，实测值467.2084,HPLC纯度96.6％(Rt＝10.4min)。
实施例41
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3,4-二甲氧 基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24ii)的合 成。
将23ii(5.65mg,9.5μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝13.5min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(5.2mg, 99％)。(ESI,MH+)485.2；ESI-HRMS(MH+)C28H29N4O4的计算值485.2189， 实测值485.2195。
实施例42
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-羟基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24jj)的合成。
将23jj(5.15mg,9.3μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液在 50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方 法B,Rt＝17.9min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物(4.7 mg,99％)。(ESI,MH+)441.2；ESI-HRMS(MH+)C26H25N4O3的计算值 441.1927，实测值441.1931,HPLC纯度96.2％(Rt＝8.7min)。
实施例43
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(3-氨基苯 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24kk)的合成。
向23kk(2.4mg,4.3μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝17.4min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.2mg,99％)。(ESI,MH+)440.2； ESI-HRMS(MH+)C26H26N5O2的计算值440.2087，实测值440.2093。
实施例44
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(吡啶-4- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24ll)的合成。
向23ll(2.3mg,4.3μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝15.7min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2mg,94％)。(ESI,MH+)426.1； ESI-HRMS(MH+)C25H24N5O2的计算值426.1930，实测值426.1933。
实施例45
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(吡嗪-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24mm)的合成。
向23mm(3.55mg,6.6μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加 入KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空 下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝16.8min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.81mg,88％)。(ESI,MH+)427.2； ESI-HRMS(MH+)C24H23N6O2的计算值427.1882，实测值427.1881。
实施例46
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(呋喃-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24nn)的合成。
向23nn(3mg,5.7μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝19.8min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.28mg,84％)。(ESI,MH+)415.2； ESI-HRMS(MH+)C24H23N4O3的计算值415.1770，实测值415.1767,HPLC 纯度98％(Rt＝9.2min)。
实施例47
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(苯并呋喃-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24oo)的合成。
向23oo(4mg,7μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝21.9min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物,(ESI,MH+)465.2；ESI-HRMS (MH+)C28H25N4O3的计算值465.1927，实测值465.1936。
实施例48
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-(噻唑-2- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24pp)的合成。
将23pp(4.6mg,8.5μmol)在2mL MeOH:1.0M KOH(1:1)中的溶液 在50℃加热12h。在真空下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC (方法B,Rt＝18.7min)纯化。通过冷冻干燥得到作为白色乙酸盐的产物 (4.18mg,99％)。(ESI,MH+)431.2；ESI-HRMS(MH+)C23H22N5O2 32S的计 算值432.1494，实测值432.1494,HPLC纯度96.4％(Rt＝9.1min)。
实施例49
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-环己基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24qq)的合成。
向23qq(5.4mg,9.9μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加入 KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空下 除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝21.2min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(2.65mg,55％)。(ESI,MH+)431.3； ESI-HRMS(MH+)C26H31N4O2的计算值431.2447，实测值431.2444。HPLC 纯度97％(Rt＝10.4min)。
实施例50
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图2)中的5-(4-环丙基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)-4'-(哌啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(24rr)的合成。
向23rr(5.7mg,11.5μmol)在2mL MeOH:H2O(1:1)中的溶液中，加 入KOH(5.6mg,100μmol)，并将得到的混合物在50℃加热12h。在真空 下除去溶剂以后，将混合物通过制备型HPLC(方法B,Rt＝12.6min)纯化。 通过冷冻干燥得到作为白色固体的产物(5.1mg,99％)。(ESI,MH+)389.2； ESI-HRMS(MH+)C23H25N4O2的计算值389.1978，实测值389.1971。
实施例51
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图3)中的4'-(哌啶-4- 基)-5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸盐酸盐(44)的合成。
将3-羟基-5-碘苯甲酸(38a,264mg,1mmol)悬浮于甲醇(3mL)中，并 将溶液在冰浴中冷却至0℃。在0℃将亚硫酰氯(0.5mL,7mmol)历时30 min加入混合物。将所述混合物温热至室温并搅拌16h。在真空下从得到 的浅黄色溶液除去溶剂，并将残余物再溶解在二氯甲烷(3mL)中。将溶液 用饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)和水(1mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥 并穿过硅胶垫过滤，用另外体积的二氯甲烷洗脱。将合并的洗脱剂蒸发至 干燥以得到38b(92mg,33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H), 7.54(s,1H),7.44(s,1H),5.68(s,1H),3.93(s,3H)。13C NMR(101MHz, CDCl3)δ165.9,156.3,132.6,130.9,129.2,116.1,93.9,52.7。正的ESI-MS (m/z)279。
在0℃将1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(39b,102mg,0.6mmol)加入38b (110mg,0.4mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(14mg,5mol％)和碘化亚 铜(I)(4mg,5mol％)和三乙胺(0.3mL,mmol)在无水DMF(6mL)中的脱 气悬浮液中。将反应混合物温热并搅拌直到38b的完全消耗。将反应混合 物用水(25mL)猝灭，并将有机产物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的萃 取物用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。对蒸 发的残余物进行柱色谱法(硅胶)，用氯仿/甲醇90/10(v/v)混合物洗脱，以 得到40(103mg,81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,J＝1.38Hz, 1H),7.63(s,4H),7.60(dd,J＝1.51,2.51Hz,1H),7.24(dd,J＝1.51,2.51Hz, 1H),6.06(br.s.,1H),3.95(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5, 155.9,131.9,131.7,126.6,125.4,125.3,125.3,124.2,122.8,117.1,116.1,90.3, 88.7,52.6。正的ESI-MS(m/z)321。
在-20℃在惰性气氛下将三氟甲烷磺酸酐(54μL,0.32mmol)加入40(93 mg,0.29mmol)和三乙胺(61μL,0.43mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶 液中。将反应混合物从冷却浴取出，并在23℃搅拌2.5h。将溶液用二氯 甲烷(3mL)稀释，用水(1mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤，用硫酸 钠干燥并在真空下蒸发至干燥。对蒸发以后的残余物进行柱色谱法(硅胶)， 用乙酸乙酯/己烷20/80(v/v)混合物洗脱。将合并的含有41的级分蒸发至干燥以得到产物(128mg,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(t,J＝1.38 Hz,1H),7.92(dd,J＝1.38,2.38Hz,1H),7.66(s,4H),7.63(s,1H),3.99(s, 3H)。正的ESI-MS(m/z)453。
将三氟甲基磺酸酯41(25mg,56μmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42,22mg,56μmol)、四(三苯 基膦)钯(0)(127mg,0.11mmol)、碳酸钾(15mg,0.11mmol)和DMF(1mL) 的混合物脱气并在惰性气体气氛下加热至90℃保持8h。冷却至23℃以后， 在真空下除去溶剂。将残余物再悬浮于乙酸乙酯(3mL)中，用水(2×1mL) 洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去乙酸乙酯，并将残余物进行柱色谱法 (硅胶)，用氯仿/甲醇95/5(v/v)混合物洗脱，以得到标题化合物43(21mg, 67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.56(m,4H),7.46-7.49 (m,1H),7.29(m,5H),5.36(m,2H),3.94(s,3H),2.84(br.s.,2H),2.71(t,J ＝12.05Hz,1H),1.86(m,2H),1.68(m,2H),1.50(s,9H)。正的ESI-MS(m/z) 564。
将氢氧化锂(0.5M水溶液，70μL,25μmol)加入43(13mg,23μmol)在甲 醇(0.2mL)中的溶液中，并将混合物回流加热1.5h。在该时间中，43被完 全消耗。将混合物冷却至23℃并用盐酸(1M)酸化直到pH 1。将酸化的混 合物搅拌另外2h，然后在真空下除去溶剂。对残余物进行柱色谱法(硅胶)， 用氯仿/甲醇/乙酸100/10/1(v/v)混合物洗脱。将盐酸(1M)加入含有期望产 物的级分，并在真空下除去溶剂以得到作为盐酸盐的期望产物44(3.1mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.11(t,J＝1.63Hz, 1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.79(td,J＝1.51,7.78Hz,1H),7.73(td,J＝ 1.38,7.53Hz,1H),7.69(d,J＝8.03Hz,2H),7.41(t,J＝7.65Hz,1H),7.35 (d,J＝8.28Hz,2H),3.26(br.s.,2H),3.10-3.19(m,2H),2.87(d,J＝12.55 Hz,3H),2.42(dt,J＝2.64,7.22Hz,2H),2.33(td,J＝1.79,3.70Hz,1H)。正 的ESI-MS(m/z)450。
实施例52
如以前报道的荧光拮抗剂4的合成(Kiselev等人.,ACS Chem.Biol. 2014,9,2833-2842)在最终的点击环加成步骤中具有连接叠氮化物官能化 的荧光团和炔烃官能化的药效团的低收率。为了筛选拮抗剂类似物的目的， 需要较大量的荧光探针。因此，设计了通向4的替代途径，并且也针对在 筛选中的可能应用探究了另一种荧光拮抗剂类似物。鉴于4的异常高亲和 力和它的低非特异性特征，开发了相同探针的替代合成(除了修饰它的结 构以外)，以便提供4用于用在常规测定中的足够供给。参见图4A和4B。
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的中间体4-甲基苯 磺酸-己-5-炔-1-基酯(26)的合成。
在0℃向己-5-炔-1-醇25(0.84mL,7.64mmol)、三乙胺(1.28mL,9.17 mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(20mg,0.15mmol)在二氯甲烷(DCM)(25mL) 中的溶液中加入分成三部分的对甲苯磺酰氯(1.53g,8.02mmol)。使反应 混合物达到室温并搅拌15h。加入NaOH水溶液(1N,15mL)，并将混合 物在室温剧烈搅拌15min。普通后处理(DCM,盐水)产生作为微黄色油的 标题化合物(1.68g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42-1.48(2H,m), 1.65-1.68(2H,m),1.84(1H,J＝4,t),2.05-2.09(2H,m),2.31(3H,s),3.96 (2H,J＝6,t),7.26(2H,J＝8.0,d),7.69(2H,J＝8.0,d)。13C NMR(100MHz, CDCl3)δ:17.7,21.6,24.2,27.7,69.0,69.9,83.4,127.0,129.9,133.0,144.8。
实施例53
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的中间体6-溴己 -1-炔(27)的合成。
将LiBr(1.7g,19.6mmol)加入26(1.64g,6.52mmol)在无水DMF(20 mL)中的搅拌溶液中。放热反应以后，将混合物在室温搅拌24h。然后， 加入水(25mL)，并将水相用Et2O(3×25mL)萃取。将收集的有机级分经 Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物使用Hex:EtOAc(5:1)作为 洗脱剂通过快速色谱法纯化以得到无色油(0.86g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66-1.70(2H,m),1.90-1.98(3H,m),2.24(2H,m),3.59 (2H,J＝6.4,t)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:19.7,29.4,29.7,45.6,69.2, 83.8。
实施例54
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的中间体6-溴己烷 -1-胺盐酸盐(29)的合成。
在0℃将6-氨基己醇28(0.5g,4.27mmol)缓慢地加入搅拌的48％溴化 氢溶液(5.1mL)中，并将得到的混合物在80℃搅拌20h。将混合物通过加 入NaOH 2N(20mL)进行中和，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有 机级分先后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并然后经Na2SO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。然后将得到的粘稠油溶解在4M氯化氢于二
Figure BDA0001649639590000591
烷中的溶 液中以得到粘性固体，将其用Et2O洗涤，并然后过滤以得到微黄色固体 (0.55g,61％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.42-1.46(4H,m),1.59-1.70 (2H,m),1.74-1.82(2H,m),2.86(2H,J＝8,t),3.39(2H,J＝4,t)。13C NMR (100MHz,MeOD)δ:25.2,27.0,27.2,32.2,32.8,44.2。
实施例55
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的中间体6-叠氮基 己烷-1-胺(30)的合成。
向29(0.55g,2.54mmol)在水(25mL)中的溶液中，加入NaN3(0.49g, 7.69mmol)，并将得到的混合物在100℃加热12h。冷却后，加入37％氨 溶液直到达到碱性pH，并将水相用Et2O(3×20mL)萃取。将有机级分收 集，经Na2SO4干燥和过滤，并在真空下除去溶剂以得到黄色油(0.29g, 80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29-1.34(4H,m),1.35-1.40(2H,m),1.50-1.54(2H,m),2.15(2H,br s),2.62(2H,J＝4,t),3.18(2H,J＝8.0,t)。 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:26.4,26.6,28.8,33.1,41.8,51.4
实施例56
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的4-(4-(哌啶-4-基) 苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酸乙酯(32)的合成。
在0℃，向31(0.50g,1.57mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，小心 地历时30min加入亚硫酰氯(1.37mL,18.84mmol)。使反应物在室温温热 和搅拌过夜。将得到的混合物通过加入5％的NaOH溶液(25mL)直到碱性 pH进行猝灭。然后，在真空下蒸发溶剂，并将水性残余物用EtOAc(3×20 mL)萃取。将收集的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。 将残余物使用DCM/MeOH/NH4OH(7:3:0.3)作为洗脱剂通过色谱法纯 化。得到作为白色固体的标题化合物(0.61g,78％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ:1.35(3H,J＝4Hz,t),1.65-1.69(2H,m),1.81-1.84(2H,m), 2.73-2.79(3H,m),3.15-3.19(2H,m),4.35(2H,J＝8Hz,q),7.33-7.37(4H, m),7.69(2H,J＝8Hz,d),7.76-7.79(1H,m),7.83-7.90(4H,m),8.26(1H,s),8.58(1H,s)。m/z(ESI,MH+)504；ESI-HRMS(MH+)C31H29F3NO2的计算 值504.2150，实测值504.2150。
实施例57
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的4-(4-(1-(己-5-炔 -1-基)哌啶-4-基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酸乙酯(33)的合成。
将K2CO3(0.12g,0.9mmol)加入32(0.15g,0.3mmol)在无水二甲基甲 酰胺(DMF)(15mL)中的搅拌溶液中，并将得到的混合物搅拌20min。随 后加入化合物26(0.06g,0.6mmol)，并将反应混合物首先在室温搅拌2h， 并然后在50℃搅拌2.5h。在室温冷却以后，加入NaHCO3饱和溶液(15mL)， 并将水相用EtOAc(3×20mL)萃取。将收集的有机级分经Na2SO4干燥，过 滤并在真空下除去溶剂。将残余物使用DCM/MeOH/NH4OH(9.5:0.5:0.05) 作为洗脱剂通过色谱法纯化。得到作为无色油的期望化合物(0.16g,92％)。 m/z 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,J＝4Hz,t),1.51-1.55(2H,m), 1.65-1.69(2H,m),1.90-1.99(4H,m),2.06-2.17(5H,m),2.40-2.44(2H,m), 2.56-2.59(1H,m),3.10-3.13(2H,m),4.38(2H,J＝8Hz,q),7.33(2H,J＝8 Hz,d),7.38(2H,J＝8Hz,d),7.67-7.70(3H,m),7.71-7.76(2H,m), 7.91-7.95(2H,m),8.15(1H,s),8.60(1H,s)(ESI,MH+)584.13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ14.42,18.35,25.69,25.77,26.49,29.71,32.99,42.33,54.27, 58.31,61.26,68.58,84.31,125.89,126.65,126.99,127.11,127.44,127.94, 128.03,129.55,130.07,130.61,133.30,137.61,140.47,143.91,166.56.(ESI, MH+)584；ESI-HRMS(MH+)C37H37F3NO2的计算值584.2783，实测值 584.2776。
实施例58
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的4-(4-(1-(4-(1-(6- 氨基己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)哌啶-4-基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯 基)-2-萘甲酸乙酯(34)的合成。
向33(50mg,0.09mmol)在DCM:t-BuOH:H2O(1:1:1)(2mL)中的溶 液中，加入化合物30，随后加入硫酸铜(II)五水合物(15mol％)和抗坏血酸 钠(45mol％)。将反应混合物在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂，并将 残余物用37％氨溶液(5mL)冲洗，并用EtOAc(3×8mL)萃取。将收集的 有机级分经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物使用 DCM/MeOH/NH4OH(从9.5:0.5:0.05至7:3:0.3)的梯度作为洗脱剂通过 色谱法纯化。得到作为白色固体的标题产物(32mg,51％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.35-1.39(7H,m),1.58-1.65(6H,m),1.83-1.88(6H,m), 2.04-2.07(2H,m),2.39-2.42(3H,m),2.65-2.71(6H,m)3.09-3.17(2H,m), 4.23-4.26(2H,m),4.38(2H,J＝8Hz,q),7.21-7.23(1H,m),7.30-7.33(2H,m),7.38-7.40(2H,m),7.66-7.70(3H,m),7.73-7.76(2H,m),7.96-7.99(2H, m),8.15(1H,s),8.62(1H,s).(ESI,MH+)726；ESI-HRMS(MH+) C43H51F3N5O2的计算值726.3984，实测值726.3995。
实施例59
本实施例证实了在本发明的一个实施方案(图4A)中的4-(4-(1-(4-(1-(6- 氨基己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)哌啶-4-基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯 基)-2-萘甲酸(35)的合成。
向34(32mg,44μmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，加入0.5M LiOH 溶液(1mL)，并将得到的混合物在60℃加热和搅拌过夜。冷却后，蒸发溶 剂，并将残余物通过制备型HPLC(Rt＝31.08min)纯化。通过冷冻干燥得 到作为白色固体的产物(6.5mg,21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ: 1.26-1.33(4H,m),1.52-1.64(6H,m),1.81-1.86(6H,m),2.19-2.25(2H,m),2.46-2.50(2H,m),2.66-2.70(3H,m),2.79(2H,J＝8Hz,t),3.09-3.12(2H, m),4.30(2H,J＝8Hz,t),7.32(2H,J＝8Hz,d),7.38(2H,J＝8Hz,d), 7.66-7.70(3H,m),7.70-7.72(4H,m),7.89-7.94(4H,m),8.27(1H,s),8.49 (1H,s)。(ESI,MH+)698；ESI-HRMS(MH+)C41H47F3N5O2的计算值 698.3690，实测值698.3682。
实施例60
本实施例证实了6-氨基-9-(2-羧基-4-((6-(4-(4-(4-(4-(3-羧基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-萘-1-基)苯基)哌啶-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己基)氨甲酰 基)-苯基)-3-亚铵-5-磺基-3H-
Figure BDA0001649639590000621
吨-4-磺酸盐(4)的合成(图4B)。
通过两种方法尝试AlexaFluor488荧光团和式(I)的药效团的偶联：1) 将作为羧酸36的荧光团与34的乙酯缩合，随后进行酯皂化；或2)使在原 位活化为N-琥珀酰亚胺基酯37的荧光团与羧酸衍生物35反应。具体地， 在0℃向AlexaFluor 488,35(4.44mg,7.08μmol)和N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)(1.34μL,7.72μmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(400μL)中的 溶液中，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)-脲
Figure BDA0001649639590000622
四氟硼酸盐(TSTU)(2.42mg,7.72μmol)。将得到的混合物在室温温热并搅拌2-3h。然 后，加入34(4.5mg,6.44μmol)和DIPEA(1.30μL,7.08μmol)在无水DMF (300μL)中的溶液，并将反应物在室温搅拌过夜。除去溶剂以后，将残余物 通过制备型HPLC(方法A,Rt24.9min)纯化。在冷冻干燥以后得到作为橙 色固体的产物4(0.8mg,10％)。(ESI,(M-H+)-)1212；ESI-HRMS(M-H+)- C62H57F3N2O12S2的计算值1212.3462，实测值1212.3459。HPLC纯度 96.1％(Rt＝5.7min)。
第二个合成途径提供了化合物4，其具有与前一种合成方法相比提高 的反应收率(Kiselev等人.,ACS Chem.Biol.2014,9,2833-2842)。
实施例61
本实施例证实了通过使用表达P2Y14R的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和 作为示踪剂的荧光拮抗剂配体4的流式细胞术在竞争测定中测定的式(I)的 化合物。
对下述式(I)的化合物(其中Ar在下面表1中定义)
Figure BDA0001649639590000631
进行在P2Y14R同源性模型(具有3个边界)中的入坞(docking)和 分子动力学模拟(10ns)，将其使用分子动力学(标准方案)精制(refined)， 如下面详述的。
将P2Y14R模型上载至“膜中蛋白的取向(Orientations of Proteins inMembranes，OPM)”数据库，并基于2MeSADP-结合的P2Y12R取向(PDB: 4PXZ)提供每种结构的提示取向(Zhang等人.,Nature 2014,509, 119-122)。然后将每种受体模型定位在使用VMDMembrane Plugin工具 通过基于格栅的方法产生的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱 (POPC)脂质双层(70A×70A)中，并在与蛋白膜系统组合后除去在0.6A内 的重叠脂质(Lomize等人,Bioinformatics 2006,22,623-5；和Sommer等人,Comput.Struct.Biotechnol.J.2013,5,e201302014)。然后将每种蛋白-膜系 统使用Solvate 1.0VMD Plugin工具用TIP3P水溶剂化，并用0.154M Na+/Cl-抗衡离子中和。
该研究利用了在国立卫生研究院(National Institutes of Health, Bethesda,MD)(http://biowulf.nih.gov)的Biowulf Linux GPU机群的高效 计算能力。使用Nanoscale Molecular Dynamics(NAMD)软件和 CHARMM36Force Field(Jorgensen等人,The Journal of Chemical Physics 1983,79,926-935；和Phillips等人,J Comput Chem2005,26, 1781-1802)，进行具有周期边界条件的分子动力学模拟。使用ParamChem 服务(1.0.0)并实现有机分子的CHARMM General Force Field(3.0.1)，通过 类推将配体参数化(Best等人,Journal of Chemical Theory and Computation 2012,8,3257-3273；Vanommeslaeghe等人,J.Comput.Chem.2010,31, 671-90；Vanommeslaeghe等人,J.Chem.Inf.Model.2012,52,3144-3154； 和Vanommeslaeghe等人,J.Chem.Inf.Model.2012,52,3155-3168)。首先 进行10,000-步缀合物梯度最小化以使空间冲突(steric clashes)最小化。 在脂质和水分子的最初8ns平衡过程中，将蛋白和配体原子保持固定。然 后将原子约束除去，并允许整个系统平衡。以3ps-1的减幅常数使用Langevin恒温器将温度维持在300K。使用Berendsen恒压器将压力维持 在1大气压。使用1fs的积分时间步长(integration time step)，同时使 用SHAKE算法(Ryckaert等人.,J.Comput.Phys.1977,23,327-341)约束水 分子中的氢-氧键长度和氢-氢角度。使用VMD1.9进行轨迹分析和影片制 作。将PyMOL Molecular Graphics System,Version1.6.0Schrodinger, LLC用于制作图片。将每个结构在没有约束下模拟30ns。使用在30ns轨迹中配体原子的均方根偏差(RMSD)图来对比在模拟过程中在结合槽中 的相对配体稳定性，并从而用于精制来自配体入坞的最初分级评分。
表1.
Figure BDA0001649639590000641
Figure BDA0001649639590000651
Figure BDA0001649639590000661
a:在P2Y14R-CHO细胞中在3μM时荧光拮抗剂4(20nM)的结合的％抑制
NS:未合成
通过前述方法确定不同类似物的亲和力，其提供的S形浓度响应曲线 表明所述抑制的平滑浓度依赖性。例如，5-氯噻吩基类似物24k表现出 0.73μM的IC50值。效力的等级次序为：24k>24a≥24b。
实施例62
本实施例证实了在本发明的一个实施方案中包含式(I)的化合物的树 突缀合物的提议合成。
在图5和6中阐述了提议的前体合成。化合物101的合成以前公开在 WO 93/21144；Newkome等人.,J.Org.Chem.1991,56,7162；和Newkome 等人.,J.Org.Chem.1992,57,358中。对于化合物(例如，102d,103d)，字 母限定重复单元的数字，如在表2中所定义。
表2
Figure BDA0001649639590000671
包含硫辛酸残基作为反应性的含硫部分(X5)的树突109和111显示在 图7和8中。树突108和109的合成如以前在WO 2005/075453；Cho等人, Chem.Mater.2011,23,2665-2676；Cho等人,Langmuir 2014,30, 3883-3893；和Tsai等人,Nanoscale 2013,5,5390-5395中所述。
在策略1(图9A-9C)和策略2(图10A-10C)中详述了通向最终的树枝状 大分子缀合物的两个提议途径。图11和12图解了本发明的树突缀合物通 过反应性的硫原子(其为R5的部分)与颗粒诸如量子点(图11)或金颗粒(图 12)的缀合。
在本文中引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)特此 通过引用并入，达到与个别地且明确地指出每篇参考文献通过引用并入并 且在本文中完全阐述相同的程度。
术语“一个/种”和“所述”和“至少一个/种”和类似所指物在描述本发明 的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)的应用应当解释为覆盖单 数和复数，除非在本文中另外指出或与上下文明显矛盾。与一个或多个项 目结合使用的术语“至少一个/种”(例如，“A和B中的至少一个/种”)应当解 释为是指选自列出的项目的一个项目(A或B)或列出的项目中的两个或更 多个的任意组合(A和B)，除非在本文中另外指出或与上下文明显矛盾。 除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应当解释为开 放式的术语(即，意指“包括、但不限于”)。除非在本文中另外指出，否则 本文中数值范围的列举仅意图充当个别地提及落入该范围内的每个单独值 的速记方法，且每个单独值如同在本文中个别地阐述一样并入说明书中。 可以以任意合适的次序进行本文描述的所有方法，除非在本文中另外指出 或以其它方式与上下文明显矛盾。本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用，仅仅意图更好地阐释本发明，且不构成对本 发明范围的限制，除非另有声明。在说明书中的语言不应解释为，指示任 何没有声明的要素是实践本发明所必需的。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括本发明人已知的用于实施本 发明的最佳模式。本领域普通技术人员在阅读前述描述以后，那些优选实 施方案的变化可以变得显而易见。发明人预见到技术人员会根据需要采用 这样的变体，并且本发明的发明人会以不同于本文具体描述的方式实现。 因此，本发明包括适用法律允许的、所附权利要求阐明的主题的所有改进 方案和等同方案。此外，本发明包括上述要素以其所有可能变化的任意组合，除非本文另外指明或者以其它方式与上下文明显矛盾。

Claims (24)

1.选自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物，其中
(a)式(I)的化合物具有下式：
Figure FDA0002730124540000011
其中
环A是苯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙基或环己基；
R1是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
R2是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；
每个R3是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NR5R6、-C(O)R4、-CO2R4或-C(O)NR5R6；
R4、R5和R6是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；且
n是0或1-5的整数；
或其药学上可接受的盐；
(b)式(II)的化合物具有下式：
Figure FDA0002730124540000012
Figure FDA0002730124540000021
其中
环A'是苯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙基或环己基；
R1'是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
R2'是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；
每个R3'是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NR5'R6'、-C(O)R4'、-CO2R4'或-C(O)NR5'R6'；
R4'、R5'和R6'是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；且
n'是0或1-5的整数；
或其药学上可接受的盐；
(c)式(III)的化合物是下式的缀合物：
Figure FDA0002730124540000022
或其药学上可接受的盐，其中
环A是苯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙基或环己基；
R1是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
每个R3是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NR5R6、-C(O)R4、-CO2R4或-C(O)NR5R6；
R4、R5和R6是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
X1是-C(O)-；
X2是
Figure FDA0002730124540000031
R7是CH2、NH或O；
X3是羧基乙基聚酰氨基(CEPAM)树突，其任选地在至少一个位置官能化以包括部分
Figure FDA0002730124540000032
其中R8是CH2、NH或O，且R9是-NH2或-CO2H；
X4选自-C(O)-和-C(O)NH-；
X5是硫辛酸的残基；
n和q是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数；且
p是0或1-36的整数；
其中X5任选地连接至颗粒；和
(d)式(IV)的化合物是下式的树突缀合物：
Figure FDA0002730124540000033
或其药学上可接受的盐，其中
环A'是苯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、环丙基或环己基；
R1'是-CO2H、-CO2(C1-C8烷基)或羧酸酯的生物电子等排体；
每个R3'是相同的或不同的，且每个是C1-C8烷基、羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NR5'R6'、-C(O)R4'、-CO2R4'或-C(O)NR5'R6'；
R4'、R5'和R6'是相同的或不同的，且每个是H或C1-C8烷基；
X1'是-C(O)-；
X2'是
Figure FDA0002730124540000041
R7是CH2、NH或O；
X3'是羧基乙基聚酰氨基(CEPAM)树突，其任选地在至少一个位置官能化以包括部分
Figure FDA0002730124540000042
其中R8是CH2、NH或O，且R9是-NH2-或-CO2H-；
X4'选自-C(O)-和-C(O)NH-；
X5'是硫辛酸的残基；
n'和q是相同的或不同的，且每个是0或1-5的整数；且
p是0或1-36的整数；
其中X5'任选地连接至颗粒，且
其中所述羧酸酯的生物电子等排体选自：
Figure FDA0002730124540000043
Figure FDA0002730124540000051
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中在式(I)中，环A是苯基，或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)或其药学上可接受的盐，且R1是-CO2H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)或其药学上可接受的盐，且R1是选自以下的羧酸酯的生物电子等排体：
Figure FDA0002730124540000061
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)或其药学上可接受的盐，且R2是H或C2-C8炔基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)或其药学上可接受的盐，且R3是C1-C8烷基、羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、-CN、-NH2、-CO2R4。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)，且n是1或2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)，且n是0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I)或其药学上可接受的盐，且
R1是-CO2H；
R2是H；且
Figure FDA0002730124540000071
选自：
Figure FDA0002730124540000072
Figure FDA0002730124540000081
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
12.树突缀合物，其包含权利要求1的化合物，其中所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐通过哌啶基上的氮原子、而不是通过R2或R2'连接至树突。
13.根据权利要求12所述的树突缀合物，其中所述树突连接至超过一种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(III)的缀合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中在式(III)中，所述树突是羧基乙基聚酰氨基(CEPAM)树突，其在至少一个位置官能化以包括部分
Figure FDA0002730124540000082
其中R8是CH2、NH或O，且R9是-NH2-或-CO2H-。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中在式(III)中，所述树突属于G1、G2或G3代。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中所述式(III)的化合物通过X5的硫原子连接至颗粒。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述颗粒是量子点、非金属颗粒或金属颗粒。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述金属颗粒包含金、银、铂、钯、钌、铜、氧化铁、硒化镓、硒化铟、硒化铅、硫化镉、硫化铅或它们的组合。
20.根据权利要求14所述的化合物，其中在式(III)中，R1是-CO2H-，或或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)的树突缀合物或其药学上可接受的盐。
22.药物组合物，其包含(i)权利要求1-21中的任一项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1-21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备试剂中的用途，所述试剂用于拮抗细胞中的P2Y14受体活性。
24.根据权利要求1-21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗剂中的用途，所述治疗剂用于治疗炎症、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、脂质障碍、肥胖、与代谢综合征有关的病症或哮喘。
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