CN1082549A - 含有一个饱和含氮原子杂环的脱氧己糖单糖类 - Google Patents
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Abstract
本发明化合物是5-或6-脱氧己糖单糖，该在
5-或6-位键上含有一个通过氮原子相连的饱和含
氮杂环。该饱和含氮杂环取代基如上式所示。其中
X是CH2，NH或O；和n为3—6。这些己糖单糖也
可以在至少一个其它位置被醚取代。该化合物显示
了抗增生和抗炎活性。本发明也公开了制备方法，含
有该化合物的药物组合物及利用这些化合物治疗炎
症和/或自身免疫病的方法。
Description
本发明涉及5-或6-脱氧己糖单糖类，该糖在5-或6-位键上含有一个通过氮原子相连的饱和含氮原子杂环。本发明也涉及它们的制备方法。这些化合物显示抗增生和抗炎活性，并且用于治疗哺乳动物炎症和/或自身免疫疾病。本发明也涉及含有公开化合物的药物组合物和利用公开化合物治疗炎症和/或自身免疫疾病的方法。
已经知道某些单糖类和它们的衍生物在治疗炎症和自身免疫疾病方面具有治疗价值。单糖类，特别是己糖类是已知化合物。这些糖衍生物的合成可以通过现有技术中已知合成技术来完成。
为了制备单糖衍生物，通常用乙缩醛保护基例如异亚丙基或亚环己基阻断或保护一个或多个羟基，并且仅留下一个或两个游离羟基以进行进一步的反应。各种保护基和方法均在U·S专利号2，715，121和4，056，322中描述，在这里一并作为参考。例如，为了制备在呋喃环结构中被保护的α，D-葡萄糖衍生物，可以用异亚丙基保护基来保护1，2-和5，6-羟基，并且3-位留下敞开以进行进一步反应。3-位衍生反应完成后，如果需要，保护基可以有选择地被除去以允许在其它位置进一步衍生化。
六碳糖的各种衍生物，以及合成方法均在U·S专利号Re.30，354，Re.30，379，Re.32，268，4，056，322，4，735，934，4，738，953，4，996，195和5，010，058同时待审的U·S专利申请序号07/658，311和07/757，817中描述。这些文献中公开的内容在这里一并作为参考。单糖及它们的衍生物的治疗活性也在上述文献中公开。
具有有益治疗活性的两个已知的α，D-葡萄糖衍生物是amiprilose，1，2-0-异亚丙基3-0-3'-（N，N'-二甲氨基-正-丙基）-α，D-呋喃葡萄糖和它的盐酸盐，amiprilose HCl（THERAFECTIN R）。已知这些化合物具有抗炎活性并且已证明用于对付类风湿关节炎症兆和症状。更一般地说，这些化合物具有免疫调节活性，因此对于其它自身免疫疾病如牛皮癣，湿诊或狼疮具有治疗效果。
1，2-0-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖脱氧衍生物在U·S专利号5，010，058中描述。该专利描述了1，2-0-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖脱氧衍生物的制备方法，和这样的化合物在治疗哺乳动物炎症和/或自身免疫缺乏疾病中的用途。
尽管现有技术中某些单糖衍生物已经显示出有益的治疗活性，但经常需要高剂量的这些单糖才是有效的并产生所需结果。由于治疗那些炎症和自身免疫疾病经常是中期或长期的，因此需要一种长效的，无毒的化合物，它可以口服给药以使治疗方便和病人易于接受。
因此，本发明一个目的是提供一些新化合物，该化合物比已知化合物更有效力。
本发明其它目的和本发明的优点如下所述，其中有些可以从叙述中知道，或通过本发明的实践了解到。本发明的目的和优点可以通过付加的权利要求中指出的化合物，药物组合物和治疗方法认识到。
为了实现上述目的并根据这里具体广泛描述的本发明目的，本发明提供：
5-或6-脱氧己糖单糖类，该糖在5-或6-位键上具有一个通过氮原子相连的饱和含氮杂环。本发明化合物中饱和含氮杂环取代基如下式所示：
其中X是CH2，NH或O;和n为3-6，这些己糖单糖也可以在一个或多个其它位置被醚取代。这些化合物显示了有益治疗性质并且用于治疗炎症和自身免疫疾病。特别是，已经证明这些化合物对纤维细胞增生具有抑制效果并且在体外识别筛选试验领域中具有免疫调节活性。具有这个活性的这些化合物被用于治疗动物或人的各种皮肤病和/或关节炎疾病如牛皮癣，特应性皮炎，类风湿关节炎，骨关节炎，硬皮病，和全身性红斑狼疮。
本发明也提供含有主题己糖单糖化合物的药物组合物，和利用这些化合物治疗炎症和/或自身免疫疾病的方法。该药物组合物至少含有一种有效量的主题化合物或其生理上可接受的盐和一种药学上可接受载体。
更有利的是，就其活性而言，本发明化合物比其它已知单糖更有效力。
本发明化合物是5-或6-脱氧己糖单糖，该糖在5-或6-位键上含有一个通过氮原子相连的饱和含氮杂环。本发明化合物的饱和含氮杂环取代基和如下式所示：
其中X是CH2，NH或O;和n为3-6。优选的杂环选自吡咯烷基环，哌啶子基环和吗啉环。
在优选的具体情况下，本发明的5-或6-脱氧己糖单糖化合物也可以是在糖的一个或多个位置上被醚取代。即，单糖的一个或多个游离羟基被选自下列取代基所取代：C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”基，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基。当醚取代基是（CH2）mNR'R”时，m优选为3，R'和R”分别优选选自H，甲基，乙基或丙基，最优选的，R'和R”均为甲基。当醚取代基是烷基时，它优选为C7-C20烷基。优选烷基芳基是丙基苯基。
这里所述的5-或6-脱氧己糖单糖也可以具有能一起形成缩醛保护基的取代基。优选的缩醛保护基选自异亚丙基和亚环己基。
在本发明的一个具体情况中，己糖单糖是5-脱氧己糖单糖，其中含氮杂环是在5-位。在这个具体情况中的一组化合物由下式Ⅰ表示：
其中
R1是H或OR5，其中R5是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”基，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基。
R2是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”基，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基;
R3和R4分别为H或一起形成一个缩醛保护基;
X是CH2，NH或O;
n为3-6;
或其生理上可接受的盐。优选取代基如上所述。
式Ⅰ的己糖单糖包括其中己糖单糖是艾杜糖或塔罗糖的己糖单糖。
优选的艾杜糖化合物是：
1，2-0-异亚丙基-5-脱氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰa）;
1，2-0-异亚丙基-5-脱氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰb）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰc）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰd）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰe）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰf）;和
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-5，6-二脱氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖，（Ⅰg）。特别优选的艾杜糖化合物是Ⅰe和Ⅰf。
本发明的5-脱氧己糖单糖也包括式Ⅱ的古洛糖化合物：
其中
R6和R7分别是H或一起形成一个缩醛保护基;
R8是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”基，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基。
X是CH2，NH或O;
n为3-6;
或其药学上可接受的盐。优选的取代基如上所述。根据式Ⅱ优选的化合物是3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷（Ⅱa）。
在另一个具体情况中，本发明己糖单糖是6-脱氧己单糖，其中含氮杂环在6位。在这个具体情况中第一组化合物是根据式Ⅲ的化合物：
其中
R9是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”基，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基。
R10和R11分别是H或一起形成一个缩醛保护基;
X是CH2，NH或O;
n为3-6;
或其生理上可接受的盐。优选的取代基如上所述。
概括在式Ⅰ中的那些化合物是那些其中己糖单糖是葡萄糖和阿洛糖的化合物。
优选的葡萄糖化合物是：
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲa）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲb）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲc）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十五基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲd）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-二十烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲe）;
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲf）;
1，2-0-亚环己基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，（Ⅲg）;
1，2-0-亚环己基-3-0-十二烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖（Ⅲh）;
优选阿洛糖化合物是：
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖，（Ⅲi）;和
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吗啉基-α，D-呋喃阿洛糖，（Ⅲj）。
特别优选的式Ⅲ化合物是Ⅲc和Ⅲi。
本发明的6-脱氧己糖单糖也包括其中己糖单糖是甘露糖的化合物。这些甘露糖衍生物如式Ⅳ所示：
其中
R12和R13分别是H或一起形成一个缩醛保护基;
R14是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”基，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基。
X是CH2，NH或O;
n为3-6;
或其生理上可接受的盐。优选的取代基如上所述。根据式Ⅳ优选的化合物是：
3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷（Ⅳa）;和
十一烷基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷（Ⅳb）。
甘露糖化合物Ⅳb是特别优选的。
本发明化合物可以根据一般的合成方法制备。下面实施例证明一般合成方法，以及本发明化合物的特定制备方法。实施例是说明本发明，但不以任何方式限制本发明的权利要求。
一般方法如下所述。首先，用一种碱和合适的烷基卤化物将适当保护的含有一个游离羟基的呋喃己糖在该羟基位进行烷基化。有选择地除去保护基得到一种中间体，它优选任一位置上，被甲苯磺酰化。然后用一种饱和杂环胺处理，将所得甲苯磺酸酯取代，直接得到本发明的脱氧，N-杂环合物。此外，可以用一种合适的还原剂将甲苯磺酸酯还原产生一种中间体，将其第二次甲苯磺酰化并接着与饱和杂环胺反应得到第二系列二脱氧化合物如化合物Ⅰc-g。
根据这个一般方法，本发明还涉及一种制备环胺取代脱氧单糖的方法，该方法包括以下步骤：
1）在要被取代的单糖的羟基位置上甲苯磺酰化;和
2）将甲苯磺酰化的单糖与饱和环胺反应以取代甲苯磺酰基。
用一种酸水溶液处理上述任一个系列化合物以除去最终保护基并且产生第三系列完全未保护的化合物。这些完全未保护的单糖化合物可以在溶液中以三种基本上不同结构形式存在：开链形式，呋喃糖;和吡喃糖环结构。在三种不同形式之间存在着平衡。它们的状态取决于特定的化合物。分离一个或多个这些形式的化合物可用现有技术已知方法完成。
已经证明本发明化合物在生物试验中具有免疫调节性和抗增生效果。为了鉴定抗增生和免疫调节活性，对本发明所有化合物进行标准体外免疫学试验。这些试验包括混合淋巴细胞反应（MLR），小鼠脾细胞分裂原诱发种质遗传试验和BUD-8细胞系纤维细胞增生试验。MLR功能，即用本发明化合物免疫调节效果试验测定对T淋巴细胞活化和抗原出现抑制效果。通过测定本发明化合物对伴刀豆球蛋白A刺激鼠的脾细胞和BUD-8人纤维细胞增生的抑制效果证明其抗增生效果。由于炎症和涉及自身免疫疾病的发病机理涉及到细胞活化和增生以及异常免疫系统活化，因此这些试验在治疗炎症和/或自身免疫疾病中用于筛选新化合物。
已经证明本发明所有化合物具有抗增生和免疫调节活性。试验浓度介于3-300微摩尔之间。具有半数最大抑制浓度小于30微摩尔的高活性，已经证明本发明化合物在体外均具有强的抗增生效果。相似地，已经发现该系列化合物也是强免疫调节剂，但化合物Ⅲd例外，该化合物被证明有抗生效果但免疫调节活性较弱。这些结果说明本发明化合物是体外有效的，具有极高活性的药剂。
本发明的脱氧己糖衍生物被用于治疗动物和哺乳动物的炎症和/或自身免疫疾病如牛皮癣，特应性皮炎，类风湿关节炎，骨关节炎，硬皮病和全身性红斑狼疮。由于它们的有价值的药理学性质，本发明化合物或其生理上可接受的盐特别适合用作治疗如炎症性风湿类疾病的药物组合物中的活性化合物。
该化合物即可以微胶囊形式单独给药，也可与另一种混合给药或与药学上可接受的载体结合给药。因此，本发明也涉及药物组合物，它包含至少一种有效量的本发明化合物与或没有药学上或生理学上可接受的载体。如果合适，本发明化合物可以是一种生理学上接受的盐的形式，例如酸加成盐。
本发明也包括治疗患有炎症和/或自身免疫疾病的动物或人体的方法，该方法包括将至少一种有效量的本发明化合物或其酸加成盐加或不加药学上可接受的载体对动物或人给药。根据本发明该组合物可以是口服、局部的、直肠的、体内给药，或如果需要，可以胃肠外给药，口服是优选的。
合适的固体或液体盖仑制剂是，例如粒剂，粉剂，包衣片，微胶囊，拴剂，糖浆，酏剂，悬浮剂，乳剂，滴剂或注射液。本发明化合物也可用于含一种缓慢释放活性化合物的制剂中。通常在缓慢释放制剂中所用的添加剂是赋形剂，崩解剂，粘结剂，包衣剂，膨胀剂，滑动剂（glidant）或润滑剂，调味剂，甜味剂或增溶剂。更具体地说，常用添加剂是，例如碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露糖醇和其它糖，滑石，乳清蛋白，明胶，淀粉，纤维素及其衍生物，动植物油，聚乙二醇和溶剂。溶剂包括灭菌水和单羟基或多羟基醇如丙三醇。
药物组合物最好以单位剂量生产并给药，每个单位含有至少一种有效量的本发明化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐作为活性组分。就哺乳动物而言，治疗自身免疫疾病和/或抗炎疾病的有效剂量为每天每公斤体重大约1-100mg。
NMR谱在Varian XL-300MHZ上测定，用TMS作内标参考。FTIR谱在Nicolet MX-1仪器上测定，用KBr压片。旋光度在Perkin-Elmer Model241旋光计上测定。用Finnigan MAT 4510质谱仪用INCOS数据系统得到CIMS。一般用直接暴露探针并且用氨作试剂气体（0.35mmHg，120℃源温度）。
实施例1
制备1，2-0-异亚丙基-5-脱氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰa
步骤1：制备1，2∶3，5-二-0-异亚丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖;
将1，2∶3，5-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖（10g）和干粉末状氢氧化钠（4.6g）混合物在减压下在100℃加热1小时。然后拆除真空线并加入十二烷基溴（11.5g）。将混合物在120℃搅拌2小时。然后冷却反应瓶并加入乙醚（150ml），用硅藻土过滤并用多于150ml的乙醚洗涤。将合并的醚溶液进行旋转蒸发并将所得残余物用快速色谱法纯化，用5%乙醚的己烷洗脱产生纯的化合物（13.7g，84%）。
步骤2：制备1，2-0-异亚丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖;
在0-5℃，将高氯酸水溶液（30%，13.7ml）滴加到搅拌着的1，2∶3，5-二-0-异亚丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖（13.7g）的THF（14ml）溶液中。1小时后，加入饱和的碳酸钾溶液至PH达到9.0。然后用硅藻土过滤反应混合物，用THF（100ml）洗涤，并除去溶剂，将粗产品用快速色谱法纯化，用10%乙醚的己烷洗脱。产生纯产品5.3g（43%）。
步骤3：制备1，2-0-异亚丙基-6-0-十二烷基-5-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖;
在冰浴温度，将对-甲苯磺酰氯（2.6g）的吡啶（15ml）溶液滴加到搅拌着的1，2-0-异亚丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖（5.3g）的吡啶（15ml）溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时。然后除去吡啶，并将所得残余物溶解在乙酸乙酯（100ml）中，用饱和NaHCO3溶液（2×30ml），饱和盐溶液（2×30ml）洗涤，并分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。用快速色谱法将残余物纯化，用5%乙醚的己烷洗脱得到标题化合物（2g），产率28.5%。
步骤4：制备1，2-0-异亚丙基-6-0-十二烷基-5-脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
将在上述步骤3中得到的5-对-甲苯磺酰基化合物（2.0）与吡咯烷（6ml）的混合物在油浴中在85℃加热4.5小时。将其冷却至室温并加入乙醚（50ml）。用饱和NaHCO3溶液（2×20ml），饱和盐溶液（1×20ml）洗涤乙醚相，用MgSO4干燥并过滤。从滤液中除去溶剂并用色谱法纯化残余物（50%乙醚的己烷）。纯化合物的产率为（0.9g;54%）。
实施例2
制备1，2-0-异亚丙基-5-脱氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰb
用实施例1所述相同方法制备该化合物，只是用十五烷基溴代替十二烷基溴。以1，2∶3，5-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖为起始物的总产率为20.02%。
实施例3
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰc
步骤1：制备1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-α，D-呋喃葡萄糖：
用如U·S专利号5，010，058中实施例3所述相同方法制备该化合物，并且该专利在这里一并作为参考。
步骤2：
制备1，2-0-异亚丙基-6-脱氧-5-对-甲苯磺酰基-3-0-庚基-α，D-呋喃葡萄糖：
将对-甲苯磺酰氯（12g）的吡啶（100ml）加到搅拌着的1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-α，D-呋喃葡萄糖（23.7g）的吡啶（200ml）溶液中。并在室温搅拌10小时。并将其用实施例1步骤3中所述相同方法处理。纯化合物的产率为82%。
步骤3：制备1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
用实施例1步骤4所述相同方法，通过5-甲苯磺酰基化合物，如上述步骤2中得到的，与吡咯烷反应以产率81%获得该化合物。纯化合物的产率为68%。
实施例4
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰd
用实施例3，步骤1-3中所述相同方法以总产率37%获得该产品，只是用癸基溴代替庚基溴。
实施例5
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰe
用实施例4中所述相同方法以总产率41%获得标题化合物。然而，用十二烷基溴代替癸基溴。
实施例6
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰf
用实施例4中所述相同的实验方法以总产率35%获得标题化合物。然而，用十五烷基溴代替癸基溴。
实施例7
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-5，6-二脱氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰg
用实施例3，步骤1-3中所述相同方法以总产率34%获得该化合物。只是在步骤1中，用癸基溴代替庚基溴，在步骤3中用哌啶代替吡咯烷。
实施例8
3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷，化合物Ⅱa
步骤1：3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-α，D-呋喃甘露糖苷
从3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷合成该化合物，产率50%。反应条件和方法与实施例3所述相同。
步骤2：3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-5-对-甲苯磺酰基-6-脱氧-α，D-呋喃甘露糖苷
如实施例3，步骤2通过将3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-α，D-呋喃甘露糖苷用对-甲苯磺酰氯的吡啶处理制备标题化合物，产率60%。
步骤3：3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷（Ⅳa）
如实施例3，步骤3，将3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-5-对-甲苯磺酰基-6-脱氧-α，D-呋喃甘露糖苷与吡咯烷反应获得该化合物，产率42%。
实施例9
合成1，2-0-异亚丙基-3-0-烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖，（烷基＝C7H15）的一般方法已经在U·S专利号5，010，058实施例3中描述，在这里一并作为参考。其它3-0-烷基衍生物如C10H21，C12H25和C15H31衍生物可以通过用适当的烷基卤化物取代U·S专利号5，010，058实施例3中的1-溴庚烷来制备。
实施例10
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲa
将1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖（1.95g，根据实施例9制备）和吡咯烷（6ml）的混合物在75-80℃加热1小时。然后除去过量的吡咯烷并将残余物用实施例1步骤4的相同方法处理。纯化合物产率82%。
实施例11
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲb
将1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖（根据实施例9制备，用1-溴癸烷取代1-溴庚烷）用吡咯烷处理获得该化合物，产率68%。所用方法与实施例10中所述的相同。
实施例12
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲc
利用实施例10中所述相同方法，通过将1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖（根据实施例9制备，用1-溴十二烷取代1-溴庚烷）用吡咯烷处理来制备标题化合物，产率77%。
实施例13
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-十五烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲd
通过将1，2-0-异亚丙基-3-0-十五烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖（根据实施例9制备，用1-溴十五烷取代1-溴庚烷）用吡咯烷处理来合成该化合物，产率71%。反应条件和处理方法与实施例10中所述的相同。
实施例14
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-二十烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲe
通过将1，2-0-异亚丙基-3-0-二十烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖（根据实施例9制备，用1-溴二十烷取代1-溴庚烷）用吡咯烷处理来制备该化合物，产率47%。反应条件和处理方法与实施例10中所述的相同。
实施例15
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲf
通过将1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖（根据实施例9制备）用哌啶处理来制备该化合物，产率77%。反应条件和处理方法与实施例10中所述的相同。
实施例16
1，2-0-亚环己基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲg
根据U·S专利号5，010，058实施例5中所用方法制备1，2-0-亚环己基-3-0-癸基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖，用1，2∶5，6-二-0-亚环己基-α，D-呋喃葡萄糖取代1，2∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖。
通过将实施例9中制备的1，2-0-亚环己基-3-0-十二烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖用吡咯烷处理来合成标题化合物。产率70%。
实施例17
1，2-0-亚环己基-3-0-十二烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲh
根据U·S专利号5，010，058实施例5中所用方法，制备1，2-0-亚环己基-3-0-十二烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖，用1，2∶5，6-二-0-亚环己基-α，D-呋喃葡萄糖取代1，2∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃葡萄糖。及用1-溴十二烷取代1-溴庚烷。
通过将在实施例16中制备的1，2-0-亚环己基-3-0-十二烷基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖用吡咯烷处理合成标题化合物。产率75%。
实施例18
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖，化合物Ⅲi
如实施例10，从1，2∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃阿洛糖（J.D.Stevens，Methods in Carbohyd.Chem.，Ⅵ，123（1972））制备标题化合物，总产率21%。
实施例19
制备1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吗啉基-α，D-呋喃阿洛糖，化合物Ⅲj
如实施例18，从1，2∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃阿洛糖合成标题化合物，总产率20%。
实施例20
制备3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷，化合物Ⅳa
步骤1：制备2，3∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃甘露糖
将D-甘露糖（60g）、丙酮（1000ml）和浓硫酸（5g）的混合物在室温搅拌24小时。用固体K2CO3中和反应混合物，然后过滤并浓缩滤液。将所得粗反应混合物在硅胶上进行色谱分离，用1∶1二乙醚-己烷洗脱得到标题化合物，产率56%。
步骤2：3-苯基丙基2，3∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃甘露糖苷
将氢化钠（2.2g）加到2，3∶5，6-二-0-异亚丙基-α，D-呋喃甘露糖苷（20g）和苯基丙基溴（18.4g）的DMF（50ml）溶液中。将所得混合物加热至35℃3小时，同时将反应物先后用甲醇（20ml）和水（10ml）骤冷。真空浓缩粗混合物并将所得残余物溶解在乙醚（200ml）中，过滤并用水洗。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗物质，用15%二乙醚的巳烷洗脱，得到标题化合物，产率50%。
步骤3：3-苯基丙基2，3-D-异亚丙基-α，D-呋喃甘露糖苷
如实施例1步骤2合成标题化合物，产率60%。
步骤4：3-苯基丙基2，3-O-异亚丙基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷
如实施例9合成该化合物，产率35%。
步骤5：制备3-苯基丙基2，3-O-异亚丙基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷（Ⅱa）
如实施例10制备标题化合物，总产率20%。
实施例21
制备十一烷基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷，化合物Ⅳb
从十一烷基2，3-0-异亚丙基-6-对-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷制备该化合物，总产率34%。反应条件和处理方法与实施例10中所述的相同。
Claims (36)
1、一种5-或6-脱氧-呋喃已糖单糖，该糖在5-或6-位键上含有一个通过氮原子相连的饱和含氮杂环。
2、权利要求1的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖至少在一个其它位置上被醚取代。
3、权利要求1的呋喃己糖单糖，其中含氮杂环在5-位上。
4、权利要求3的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是式Ⅰ化合物或其生理学上可接受的盐：
其中
R1是H或OR5，其中R5是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基;
R2是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;和烷基芳基;
R3和R4分别为H或一起形成一个缩醛保护基;
X是CH2，NH或O;
n为3-6。
5、权利要求4的呋喃己糖单糖，其中杂环选自吡咯烷基环，哌啶子基环，和吗啉基环。
6、权利要求5的呋喃己糖单糖，其中R1是H和R2是C7-C20烷基或丙基苯基。
7、权利要求6的呋喃己糖单糖，其中R3和R4一起形成一个选自异亚丙基和亚环己基的缩醛保护基。
8、权利要求6的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是艾杜糖。
9、权利要求8的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖选自：
1，2-0-异亚丙基-5-脱氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
1，2-0-异亚丙基-5-脱氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;和
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-5，6-二脱氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖。
10、权利要求3的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是式Ⅱ化合物或其生理学上可接受的盐：
其中
R6和R7分别是H或一起形成一个缩醛保护基;
R8是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;或烷基芳基;
X是CH2，NH或O;
n为3-6;
11、权利要求10的呋喃己糖单糖，其中杂环选自吡咯烷基环，哌啶子基环和吗啉基环。
12、权利要求11的呋喃己糖单糖，其中R8是C7-C20烷基或丙基苯基。
13、权利要求12的呋喃己糖单糖，其中R6和R7一起形成一个选自异亚丙基和亚环己基的缩醛保护基。
14、权利要求13的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-5，6-二脱氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷。
15、权利要求1的呋喃己糖单糖，其中含氮杂环是在6-位上。
16、权利要求15的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是式Ⅲ化合物或其生理上可接受的盐：
其中
R9是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;或烷基芳基;
R10和R11分别是H或一起形成一个缩醛保护基;
X是CH2，NH或O;
n为3-6;
17、权利要求16的呋喃己糖单糖，其中杂环选自吡咯烷基环，哌啶子基环，和吗啉基环。
18、权利要求17的呋喃己糖单糖，其中R9是C7-C20烷基或丙基苯基。
19、权利要求18的呋喃己糖单糖，其中R10和R11一起形成一个选自异亚丙基和亚环己基的缩醛保护基。
20、权利要求18的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是葡萄糖。
21、权利要求20的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖选自：
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十二烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-十五烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-二十烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，
1，2-0-异亚丙基-3-0-庚基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2-0-亚环己基-3-0-癸基-6-脱氧-b-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;和
1，2-0-亚环己基-3-0-十二烷基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖。
22、权利要求18的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是阿洛糖。
23、权利要求22的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖选自：
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖;
1，2-0-异亚丙基-3-0-癸基-6-脱氧-6-吗啉基-α，D-呋喃阿洛糖。
24、权利要求15的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是甘露糖。
25、权利要求24的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是式Ⅳ化合物或其生理学上可接受的盐：
其中
R12和R13分别是H或一起形成一个缩醛保护基;
R14是C1-C20烷基;C3-C20链烯基;C3-C20炔基;（CH2）mNR'R”，其中m为1-5，R'和R”分别选自H或低级烷基;或烷基芳基;
X是CH2，NH或O;
n为3-6。
26、权利要求25的呋喃己糖单糖，其中杂环选自吡咯烷基环，哌啶子基环，和吗啉基环。
27、权利要求26的呋喃己糖单糖，其中R14是C7-C20烷基或丙基苯基。
28、权利要求27的呋喃己糖单糖，其中R12和R13一起形成一个选自异亚丙基和亚环己基的缩醛保护基。
29、权利要求27的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是3-苯基丙基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷。
30、权利要求27的呋喃己糖单糖，其中呋喃己糖单糖是十一烷基2，3-0-异亚丙基-6-脱氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷。
31、一种药物组合物，该组合物包括根据权利要求25的化合物和一种药学上可接受的载体。
32、一种药物组合物，该组合物包括根据权利要求16的化合物和一种药学上可接受的载体。
33、一种药物组合物，该组合物包括根据权利要求10的化合物和一种药学上可接受的载体。
34、一种药物组合物，该组合物包括根据权利要求4的化合物和一种药学上可接受的载体。
35、一种药物组合物，该组合物包括根据权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
36、一种制备环胺取代的脱氧单糖类的方法，该方法包括以下步骤：
1）将一种适当保护的要被取代的单糖的羟基位进行甲苯磺酰化;和
2）将甲苯磺酰化的单糖与饱和环胺反应以取代甲苯磺酰基。
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