CN1082546A - 7-新戊基黄嘌呤衍生物，它们的制备和包含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)所代表的一类7-新戊基黄嘌
呤衍生物，
其中R1＝H；直链或支链C1-6烷基或其取代烷基；苄
基或取代苄基；R3和R8可以相同或不同，分别是H；
直链或支链C1-6烷基或其取代烷基；苄基或取代苄
基；芳基或取代芳基；及其代谢前体化合物和它们的
药用盐，包括它们的制备和由它们组成的药物组合
物。
Description
本发明涉及式（Ⅰ）所示的7-新戊基衍生物类化合物
其中，R1＝H;可任选取代的直链或支链C1-6烷基;可任选取代的苄基;R3和R8，可以相同或不同，分别是H;可任选取代的直链或支链C1-6烷基;可任选取代的苄基，可任选取代的芳基;它们的代谢前体化合物及其式（Ⅰ）化合物的药用盐，它们都具有与茶碱类似的活性，并且适用于治疗支气管痉挛。
人们很久以前就已经认识到取代黄嘌呤的支气管扩张效应。最近，进行了几项调查研究，旨在挑选出比茶碱有更佳的活性和选择性的黄嘌呤衍生物。
文献已报道了各种取代的黄嘌呤衍生物，以及它们的药物活性，如，美国专利NO.4，544，566（1985.10.1）。
现在已发现在氮7位上有新戊基取代的黄嘌呤衍生物能产生支气管扩张效应，这一活性可以与上文提到的专利中所报到的类似物相比美。本发明的化合物不产生任何中枢兴奋作用，因此，可以有效地用于治疗气喘。
另外，本发明所述化合物-与黄嘌呤类似物相比-具有惊人的长效药物作用活性。
具体地说，本发明包括式（Ⅰ）所代表的黄嘌呤衍生物。
其中，R1＝H;可取代的支链或直链C1-6烷基;取代的苄基或苄基;R3和R8，可以相同或不同，分别是H;可取代的直链或支链C1-6烷基;苄基或取代苄基，芳基或取代芳基;及其代谢前体化合物和式（Ⅰ）化合物的药用盐。根据本发明，较好的直链或支链C1-6基团是;甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，和2-甲基丁基。
芳基最好是苯基。
较好的取代基团是;羟基，卤素，C1-C3烷氧基。很显然，从通式（Ⅰ）可知，如果分子中含有一个或多个手性中心，本发明也包含了由此衍生出来的对映异构体和/或非对映异构体。
根据本发明，更佳的产物是：
1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝甲基;R8＝H）;
1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苄基;R8＝H）;
1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝甲基，R3＝R8＝H）;
1-正丙基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝正丙基;R3＝苯基;R8＝H）;
1-甲基-3甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝R3＝R8＝甲基）;
1-甲基-3-异丁基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝异丁基;R8＝H）;
3-（2-甲基）丁基-7-新戊基-8-正丙基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝H;R3＝（2-甲基）丁基;R8＝正丙基）;
3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝H;R3＝甲基;R8＝H）;
3-正丙基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝H;R3＝正丙基;R8＝H）;
1-甲基-3-（2-甲基）丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝（2-甲基）丁基;R8＝甲基）;
1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苯基;R8＝H）;
1-正丙基-3-（2-甲基）丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤（通式（Ⅰ）化合物，其中R1＝正丙基;R3＝（2-甲基）丁基;R8＝甲基）;
1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中R1＝正丙基、R3＝甲基;R8＝H;）
1-新戊基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中R1＝新戊基;R3＝R8＝H）
1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中，R1＝R8＝甲基;R3＝H）
1-甲基-3-（3-羧基-丙酰氧）甲基-7-新戊基-黄嘌呤（式（Ⅰ）所示化合物，其中R1＝CH3;R8＝H;R8＝3-羧基-丙酰氧-甲基）
本发明的化合物可以通过式（Ⅱ）所示化合物的碱性盐
（其中R1，R3，R8与上文定义相同，R3＝H除外）与新戊基卤在适当的溶剂中反应而得到。
所述式（Ⅰ）化合物的代谢前体化合物是指这样一类化合物，它们在被服用后，可被转化为显示药理活性的式（Ⅰ）化合物，根据上述意义，举例来说，代谢前体化合物是式（Ⅰ）化合物（R3＝H）的相应的N-酰基-衍生物（如3-羧基-丙酰基-）或N-酰氧甲基-衍生物，（如N，N-二甲基甘氨酰氧甲基或3-羧基-丙酰氧-甲基）。
式（Ⅰ）所示化合物（R3＝H）可以由对应的N3-苄基衍生物在适当的溶剂（如苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，等等）中通过催化还原或用路易斯酸（如无水氯化铝）处理，而高收率地得到，或者通过对应的N3-苄基衍生物的催化脱苄得到。
如果本发明的化合物在R1或R3上有烷基或苄基存在，它们可以从相应的未取代衍生物开始，用氢氧化物或氢化物盐化，并在适当的溶剂中用烷基卤或苄基卤处理得到。
式（Ⅰ）所示化合物最后可以通过式（Ⅱ）化合物（此处R3不是H）与新戊基卤在相转移催化剂存在下反应得到。
本发明所涉及的化合物或它们的药用盐（如果式（Ⅰ）中R3＝H，最好是该化合物的钠盐或钾盐）可以作为适当的药物组合物，通过口服、直肠、非肠胃、吸服。或经皮给药等途径给药。该药物组合物，可以包含赋形剂，其存在形式可以是片剂，小瓶，糖浆，滴剂，气雾剂，栓剂，凝胶，软膏，缓释制剂，等等。
服药剂量明显地依赖于所用化合物本身，给药途径，和治疗对象，在各种情况下根据常见具体指标而选用。例如，对于人来说，口服本发明的化合物的剂量范围是100～1500毫克时，结果比较满意。
实例1.
1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤
将茶碱（18克，0.1mols）溶于N，N-二甲基甲酰胺（200ml）中，加入在石蜡油中的50%NaH（4.8克，0.1mols）。大约半小时过后，滴入新戊基溴（15.2g;0.1mols），并将所得混和物130℃加热8小时。
真空蒸除溶剂，把残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。
有机层浓缩至干，所得残渣用环己烷结晶，熔点为120°～121℃。
产物的化学结构通过元素分析和NMR数据得到证明。
1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤
将1-甲基-3-苄基-黄嘌呤（16.4g，0.04mols）溶于N，N-二甲基甲酰胺中（160ml），加入50%NaH（1.8g）使之成盐，并加入新戊基溴（6.04g;0.04mols）。所得混和物在130℃加热6小时，蒸除溶剂，残渣溶于水并用二氯甲烷萃取。
有机层浓缩至干，残渣用异丙醚溶解，并过滤，得到目的化合物，熔点109-111℃。
1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤
方法A（用Pd/C催化还原）
1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤（4g）溶于冰醋酸（100ml）中，加入10%Pd/C（2g），并在60℃和3个大气压下氢化。
5小时后氢化完全;过滤出溶剂并蒸发至干。残余物用乙醚溶解，过滤，并溶于稀的NaOH溶液。
过滤所得混和物，并用0.1N盐酸沉淀，得到目的化合物，熔点209-211℃
方法B（用AlCl3处理）
向在甲苯（50ml）中的1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤（8g）溶液中，在冷却和搅拌下加入无水AlCl3（8g）。所得溶液在60℃搅拌1小时，加入冷水，并搅拌2小时，真空下过滤得到目的化合物。溶点209-211℃
元素分析和NMR数据核实了化学结构。
生物活性
急性病毒
给18小时禁食的瑞士雄鼠（体重20g）口服本发明的化合物。连续6天记录给药后的症状，并根据Lichtfield和Wilcoxon的方法（J.Pham.Expt.Ther.，96，99，1949）计算出LD50。
抗支气管痉挛活性
对乙酰氯诱导的麻醉豚鼠的支气管痉挛的拮抗作用。
已被麻醉的豚鼠（体重300-350g）用d-管箭毒碱3mg/kg，静脉注射处理，并且用人工方法通过气泵使之每分钟换气60次。
该化合物通过口服途径给药，并且在给药后的0，1，3，和5小时后分别通过颈静脉注射乙酰氯（25μg/kg，静脉注射）。实验所得数据非常令人满意。
Claims (11)
1、式(Ⅰ)所代表的7-新戊基黄嘌呤衍生物，其代谢前体或式(Ⅰ)化合物的药用盐
其中，R1=H，直链或支链的C1-6烷基或取代的直链或支链C1-6烷基；苄基或取代苄基；R3和R8可以相同或不同，分别可以是H；直链或支链C1-6烷基或取代的直链或支链C1-6烷基；苄基或取代苄基；芳基或取代芳基，及其代谢前体化合物。
2、权利要求1的衍生物，其中C1-6烷基选自下组基团;甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，2-甲基丁基;芳基是苯基;并且取代基选自羟基，卤素，C1-C3烷氧基。
3、权利要求1的衍生物，选自下列化合物：
1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-正丙基-3苯基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-甲基-3-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤，
1-甲基-3-异丁基-7-新戊基-黄嘌呤，
3-（2-甲基）丁基-7-新戊基-8-正丙基-黄嘌呤，
3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，
3-正丙基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-甲基-3-（2-甲基）丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤，
1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-正丙基-3-（2-甲基）丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤
1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-新戊基-7-新戊基-黄嘌呤，
1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤，
1-甲基-3-（3-羧基-丙酰氧）甲基-7-新戊基-黄嘌呤。
4、1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤钠盐和钾盐。
5、药物组合物，包括权利要求3的产物作为活性组分与适当的赋形剂。
6、制备权利要求1的式（Ⅰ）化合物的方法：其中包括;式（Ⅱ）所示化合物的碱性盐，
（其中R1，R3，和R8与上文定义相同，但是R3＝H除外）
在适当的溶剂中与新戊基卤反应。
7、制备式（Ⅰ）化合物（R3＝H）的方法，包括对应的N3-苄基衍生物的催化脱苄。
8、制备式（Ⅰ）化合物（R3＝H）的方法，包括：在适当的溶剂中用无水路易斯酸处理对应的N3-苄基衍生物。
9、制备在R1或R3位含有烷基或苄基的式（Ⅰ）化合物的方法，包括：用氢氧化物或氢化物盐化对应的未取代衍生物，然后在适当的溶剂中使所得化合物与烷基卤或苄基卤反应。
10、制备式（Ⅰ）化合物的方法，包括：式（Ⅱ）所示黄嘌呤（此处R3不是H）与新戊基卤在相转移催化剂存在下反应。
11、治疗支气管疾病的方法，包括给患者服用有效剂量的权利要求1中所述化合物。
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