CN108245550B - 至少一种甘草植物制剂、解毒剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

至少一种甘草植物制剂任选地与至少一种助剂一起用于降低多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用的用途，所述甘草植物制剂选自下组：整株甘草植物或甘草植物根的粉、水性提取物、水/乙醇提取物、水性干提取物和水/乙醇干提取物。

Description

至少一种甘草植物制剂、解毒剂及其用途
本发明涉及至少一种甘草(Glycyrrhiza)植物提取物的用途以及用于减轻至少一种多肽真菌毒素(fungitoxin)的毒性作用的用于口服摄入的解毒剂和该解毒剂的用途。
自古以来，甘草或欧亚甘草(licorice)植物制剂被用作为治疗剂，并且还在传统中医中作为50种基础草药之一被提及。甘草是源自希腊文的术语，其已然描述了该植物的根的主要特性，即其味甜且此外涉及根，在此“glycos”表示甜而“rhiza”表示根。在所有甘草物种中，经济性的光果甘草(Glycyrrhiza glabra)可能是最相关的并且是除了主要在传统中医中使用的甘草(Glycyrrhiza uralensis)之外欧亚甘草的最重要代表。长久以来，欧亚甘草根所含有的物质尤其已知于其抗炎和溶解粘液的作用，其中欧亚甘草根的决定有效性的成分尤其是甘草酸，特别是18-β-甘草酸，构成主要组分。在此甘草酸的含量变化强烈依赖于如何处理欧亚甘草根和该植物的来源。因此可分别根据处理方式从同样的根中获得不同的甘草酸含量。作为欧亚甘草根的其它重要成分，确认有约9％含氮物质，直至3.5％的脂肪，极少含量的黄色物质，直至超过30％的淀粉，精油，L-天冬氨酸，直至10％苦味物质和约4％的树脂，苹果酸和草酸。
欧亚甘草根的重要组分，甘草酸尤其由Liu等人(Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2014,39(19),3841及其后)就其在巨噬细胞中对脂多糖(LPS)诱导的细胞素表达的作用进行了研究并发现其具有抗炎活性。
真菌毒素是由真菌形成的有毒的、次级代谢产物。取决于其类型和饲料中的浓度，可能引起尤其是真菌毒素中毒负面作用于农场动物的机能和健康。所述负面作用尤其包括机能损失、恶心、腹泻、繁殖力降低、免疫系统减弱、癌症产生和神经系统损伤。由此真菌毒素有健康风险和结果至少同样大的经济风险。
风险还会升高，因为真菌可同时形成不同的真菌毒素和次级代谢产物。因此使用现今、很精确的分析方法大多在原料并由此还在饲料样品中检测多种真菌毒素和次级代谢产物。Streit等人，Toxins，2013，5，504及其后在超过90％的经测试的原料和饲料样品中发现真菌毒素和次级代谢产物。每个样品被发现7至69种代谢产物。由于尚未进一步研究的协同作用的存在，即使极低浓度的同时存在的真菌毒素也可对农场动物具有负面作用。
不同属别的真菌产生对农业有害的真菌毒素，例如曲霉属(Aspergillus)、镰刀霉(Fusarium)和青霉属(Penicillium)(Frisvad et al,Adv.Exp.Med.Biol.,2006,571,3及其后)。在动物饮食领域知道和研究最多的真菌毒素包括黄曲霉毒素类，例如黄曲霉毒素B1，单端孢霉烯族毒素类，例如脱氧雪腐镰刀菌烯醇，玉米烯酮，赭曲霉素A和腐马素类，例如腐马素B1。
目前，已知超过500种不同的真菌毒素及其次级代谢产物，其中白僵菌素(CAS-No:26048-05-5)，恩镰孢菌素(CAS-No:11113-62-5)诸如恩镰孢菌素A(CAS-No:2503-13-1)、A1(CAS-No:4530-21-6)、B(CAS-No:917-13-5)、B1(CAS-No:19914-20-6)、B2、B3和apicidin(CAS-No:183506-66-3)是重要代表。在Streit等人(Toxins,2012,4,788及其后)的论文中，89％的样品发现有白僵菌素、96％的样品发现有不同的恩镰孢菌素和66％的样品发现有apicidin。恩镰孢菌素可分别以37％、68％以及76％在经测试的食物样品(n＝4.251)、饲料样品(n＝3.640)以及141种不同未加工的谷物样品(n＝2.647)中被检测到，而白僵菌素以20％、21％以及54％在经测试的食物样品(n＝732)、饲料样品(n＝861)以及198种不同未加工的谷物样品(n＝554)被检测到。所有样品在2000至2013年期间在欧洲杯收集(EFSAJournal,2014,12,3802)。
可按照他们的合成类型，将恩镰孢菌素(ENNs)、白僵菌素(BEA)和apicidin(API)分为同一组。他们通过肽生物合成产生并具有共同的多肽结构。恩镰孢菌素和白僵菌素是对称构造的并具有3个酯和酰胺键交替的肽键。Apicidin不是对称构造的，其具有4个呈酰胺键的肽键。在下文中，恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin作为真菌毒素的亚类被共同描述为“多肽真菌毒素”。通过多肽真菌毒素在对象如动物和人中引起的病症或疾病在此被描述为“多肽真菌毒素中毒”。相反，脱氧雪腐镰刀菌烯醇和黄曲霉毒素B1通过根本不同的方式，即通过异丁基-生物合成制备并具有聚异戊二烯结构。
通过恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin引起的多肽真菌毒素中毒：
在体外实验中，恩镰孢菌素已知对哺乳动物细胞系表现出细胞毒性作用。恩镰孢菌素高浓度可在大鼠的空肠、肝脏和脂肪组织中被检测到，从中可得到结论最大吸收发生在空肠和小肠中。McKee等人(J.Nat.Prod,1997,60,431及其后)显示高剂量的恩镰孢菌素在研究中对测试小鼠是致命的，其中甚至低剂量导致减重。
白僵菌素至少对禽类，于心脏重量的增加相关。即便低浓度白僵菌素在体外检测中引发毒性作用。
Park等人(Appl.Environ.Microbiol.,1999,86,126及其后)显示Apicidin(其为环状组蛋白去乙酰化酶抑制剂)在大鼠中导致毒性效果，通过减重，胃、肠和膀胱出血和随即死亡可识别。此外可证实在哺乳动物细胞系中的抗增殖和细胞毒性作用。
在农场动物，特别是猪和禽类，多肽真菌毒素中毒的通常症状包括无食欲和腹泻，其对机能参数如活体重量、饲料转化率或蛋重量起负面作用。
避免有害的毒素即包括真菌毒素和多肽真菌毒素二者的第一步是实施适宜的农业实践以及农业产品的良好储存条件。饲料样品分析却显示，这些措施是不足够的。为了保护动物免受真菌毒素对健康和机能的负面作用，使用饲料添加剂。对此使用不同的成分。
有效的饲料添加剂可能已经在饲料被黄曲霉毒素、玉米烯酮、单端孢霉烯、赭曲霉素A和烟曲霉毒素的真菌毒素污染的情况下被施用。然而，至今未知对多肽真菌毒素白僵菌素、恩镰孢菌素和/或apicidin具有有效性的饲料添加剂。
因此存在一项实际需求，尽可能降低多肽真菌毒素在食物和饲料中的含量，或者通过使用能够吸附或降解多肽真菌毒素或使之无害的物质/物质类别尽可能压制其中含有的多肽真菌毒素。
为了解决该任务，根据本发明使用选自下组的至少一种甘草植物制剂：整株甘草植物或甘草植物根的粉、水性提取物、水/乙醇提取物、水性干提取物和水/乙醇干提取物，任选地与至少一种助剂一起，来减轻至少一种多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用。以出乎意料的方式显示，当使用选自下组的甘草植物制剂：整株甘草植物或甘草植物根的粉、水性提取物、水/乙醇提取物、水性干提取物和水/乙醇干提取物，成功地将农业产品中多肽真菌毒素的毒性作用尽可能地压制，以致不再存在或特别是实质性降低了对这些消费对象，特别是人或动物的威胁。
当使用选自光果甘草和甘草(Glycyrrhiza uralensis)的甘草植物，可实现几乎完全，特别是实质性降低选自恩镰孢菌素、apicidin或白僵菌素组的至少一种多肽真菌毒素的毒性作用。
在使用甘草植物特别是光果甘草植物的水性干提取物的情况下，其包含介于4％(w/w)和10％(w/w)，特别是7％(w/w)的甘草酸，尽管已知甘草酸本身没有作用，且所使用的甘草酸的量因此仅为活性成分等当量，出乎意料地能实现特定的多肽真菌毒素，即白僵菌素、恩镰孢菌素和还有apicidin，的作用甚至进一步的降低。在此通过使用根据本发明的至少一种甘草植物制剂能够将选自下组的至少一种特定的多肽真菌毒素：恩镰孢菌素，特别是恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B和恩镰孢菌素B1；白僵菌素和apicidin的毒性作用特别是完全去除或降低至不顾虑对动物或还有人类器官的有害作用。
当如相应于本发明的进一步发展，将特别是选自光果甘草植物的根的水性干提取物(其具有介于4％(w/w)和10％(w/w)，特别是7％(w/w)的甘草酸)以每吨农业产品、特别是饲料或食物至少1g、优选介于1g和100g、特别优选介于7g和50g用于肉鸡，特别是优选介于5g和30g用于蛋鸡和特别优选介于5g和30g用于猪特别是仔猪养殖，或根据本发明的其它甘草植物制剂之一的等当量使用，能实现甘草植物制剂的准确剂量并由此进一步完全降低多肽真菌毒素，即恩镰孢菌素、apicidin和白僵菌素的毒性作用。
等当量在此涉及在甘草植物制剂中所含有的植物源材料或物质的浓度。一种良好表征且易于量化的物质是在甘草根中存在的甘草酸。在甘草植物制剂中甘草酸的含量用作为植物源活性物质或活性成分的总体的浓度的指标。
甘草植物制剂的等当量在此理解为其中甘草酸的总量相同的量。因此，例如具有4％(w/w)甘草酸的100g干提取物等当量于具有8％(w/w)甘草酸的50g干提取物。如果例如在每吨饲料中使用50g具有10％(w/w)甘草酸的水性干提取物，对此等当量于施用100g具有5％(w/w)甘草酸含量的另一种甘草植物制剂，特别是另一种水性干提取物。
本发明的甘草植物制剂或甘草解毒剂或解毒剂的有效性，特别是其对遭受多肽真菌毒素中毒的农场动物的机能参数的积极作用，伴随甘草植物制剂或甘草解毒剂或解毒剂的使用量升高而增加。对于在食物或饲料中多肽真菌毒素浓度为34ppb恩镰孢菌素A、40ppb恩镰孢菌素A1、510ppb恩镰孢菌素B、392ppb恩镰孢菌素B1、4ppb恩镰孢菌素B2、0.34ppb恩镰孢菌素B3、717ppb白僵菌素和122ppb apicidin，已然具有对机能参数(特别是体重增加和产蛋率)的显著积极作用，并由此可认识到甘草植物制剂或甘草解毒剂或解毒剂对多肽真菌毒素的中毒的良好有效性。其中甘草植物制剂或甘草解毒剂或解毒剂的最佳用量总是与多肽真菌毒素的浓度相关的。食物或饲料中存在越多的多肽真菌毒素，甘草植物制剂或甘草解毒剂或解毒剂的用量越高。
当这样使用甘草植物制剂时，将实现特别好的结果，即所述农业产品选自食物或饲料，所述食物或饲料由至少一种选自以下的产品组成或包含至少一种选自以下的产品：谷物、玉米、大米、黄豆和其它豆类、油菜、禾本科草类、草本植物，所述产品被至少一种多肽真菌毒素污染。
通过如相应于本发明的进一步发展地使用甘草植物制剂，从而所述进一步包含的助剂选自下组：惰性载体、维生素、矿物质、植物源性物质、酶和用于脱毒霉菌毒素(mycotoxins)的其它组分如降解霉菌毒素的酶，特别是黄曲霉毒素氧化酶、麦角胺水解酶、麦角胺酰胺酶、玉米烯酮酯酶、玉米烯酮内酯酶、玉米烯酮水解酶、赭曲霉素酰胺酶、烟曲霉毒素氨基转移酶、烟曲霉毒素羧基转移酶、氨基多醇氨基氧化酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇环氧化物水解酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇脱氢酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇氧化酶、单端孢霉烯脱氢酶、单端孢霉烯氧化酶；和转化霉菌毒素的微生物如DSM 11798；和结合霉菌毒素的物质，例如微生物细胞壁或无机材料如膨润土，能够使得除了多肽真菌毒素恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin之外的其它、部分也以较大量存在的多肽真菌毒素降解或无害。
除了使用甘草植物制剂以降低在食物或饲料中的多肽真菌毒素的毒性作用之外，存在对一种产品的需求，在其可能的摄取下抵抗这种多肽真菌毒素的不良作用。
为了解决该任务，本发明进一步以用于口服摄入以降低至少一张多肽真菌毒素的毒性作用的解毒剂为方向，所述解毒剂包含任选与至少一种助剂一起的至少一种甘草植物制剂。口服摄取作为解毒剂的任选与至少一种助剂一起的至少一种甘草植物制剂，能够通过其摄取同时中和或抑制或预防多肽真菌毒素的不良作用。
在此为了解毒剂的特别有效的作用，如相应于本发明的进一步发展，所述至少一种多肽真菌毒素选自下组：恩镰孢菌素，特别是恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B和恩镰孢菌素B1、恩镰孢菌素B2或恩镰孢菌素B3；白僵菌素和apicidin。这因此是特别有意义的，因为例如由恩镰孢菌素所示，恩镰孢菌素与蛋白相互作用并例如在大鼠肝脏微粒体中抑制胆固醇酰基转移酶。此外证明，直至76％所有未加工的选自谷物、玉米或大米的谷粒含有恩镰孢菌素，以致于其占据通过多肽真菌毒素产生的不良作用的实质性部分。白僵菌素就其毒性作用在小鼠和禽类中也进行了研究并证明，白僵菌素会在禽类的蛋中积累。通过摄取被污染的饲料，在禽类特别是在蛋鸡的情况下，导致蛋重减小、产蛋率降低，和在农场动物的情况下一般性地升高了饲料转化率。在高达54％的未经处理的谷粒中也被证明有白僵菌素。
解毒剂显示一种特别有利的作用，如果根据本发明的进一步发展，所述甘草植物制剂选自下组：整株甘草植物或甘草植物根的粉、水性提取物、水/乙醇提取物、水性干提取物和水/乙醇干提取物，任选地与至少一种助剂一起。在这种情况下，可以将它与视情况被污染的食物和饲料一起摄取，经此能够直接阻止对机体的任何有害作用。
当所述甘草植物选自光果甘草和甘草(Glycyrrhiza uralensis)时，所述解毒剂显示特别有利且特别是一致的良好活性。
通过如相应于本发明的进一步发展，使用含有4％(w/w)至10％(w/w)，特别是7％(w/w)甘草酸的水性干提取物，可以使得在食物或饲料产品中含有的多肽真菌毒素在它们的消费时完全无害，而无从文献中已知的甘草酸的不利作用，即避免症状如高血压或水潴留。
根据本发明的进一步发展，优选如此进行，使用具有甘草酸浓度为7％(w/w)的至少1g水性干提取物，优选介于1g至100g之间，特别优选介于7g和50g之间对于肉鸡，特别优选介于5g和40g之间对于蛋鸡，和特别优选介于5g和30g之间对于猪，特别是仔猪养殖，或等当量每吨农业产品，特别是饲料或食物。这样的使用能够使得多肽真菌毒素恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin几乎完全在食物或饲料中无害，从而可以确保避免不良效果的出现，例如在人和动物的情况下的中毒表征或者还可以预防这种不良效果。
通过如相应于本发明的进一步发展，如此进一步形成解毒剂，即其含有超过50％(w/w)、优选超过90％(w/w)，特别是100％(w/w)的至少一种甘草植物制剂，其能够充分利用甘草植物制剂成分的协同作用。在此出乎意料地发现，甘草植物制剂的最熟知的组份，即甘草酸本身对多肽真菌毒素没有活性。本发明的甘草植物制剂针对多肽真菌毒素的积极作用因此基于对所希望的作用产生贡献的其它目前尚未进一步知晓的欧亚甘草根成分或其作用尚未进一步知晓的欧亚甘草根成分，其贡献于所希望的作用，所述希望的作用特别是防止多肽真菌毒素的不良效果。
通过如此进一步发展所述解毒剂，即其包含至少一种选自下组的助剂：载体、维生素、矿物质、植物源性物质、酶和其它用于脱毒霉菌毒素的组份如降解霉菌毒素的酶，特别是黄曲霉毒素氧化酶、麦角胺水解酶、麦角胺酰胺酶、玉米烯酮酯酶、玉米烯酮内酯酶、玉米烯酮水解酶、赭曲霉素酰胺酶、烟曲霉毒素氨基转移酶、烟曲霉毒素羧基转移酶、氨基多醇氨基氧化酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇环氧化物水解酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇脱氢酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇氧化酶、单端孢霉烯脱氢酶、单端孢霉烯氧化酶；和转化霉菌毒素的微生物如DSM 11798；和结合霉菌毒素的物质，例如微生物细胞壁或无机材料如膨润土，能够将积极作用还扩展到其它潜在的有害物质如选自下组的霉菌毒素：烟曲霉毒素、黄曲霉毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、单端孢霉烯或赭曲霉素。
以优选的方式，可以在此如此进行，即用于制备预防或治疗多肽真菌毒素中毒的制剂考虑解毒剂。特别是可以考虑这样的制剂，其用于预防和治疗由多肽真菌毒素引起的多肽真菌毒素中毒，所述多肽真菌毒素选自下组：恩镰孢菌素，特别是恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B、恩镰孢菌素B1、恩镰孢菌素B2或恩镰孢菌素B3；白僵菌素和apicidin。在此能够特别是预防或消除多肽真菌毒素的有害作用，而不会同时出现甘草酸引起的不良效果，如高血压等。
本发明进一步以用于急性治疗遭受多肽真菌毒素中毒的对象和/或预防性治疗对象以预防多肽真菌毒素中毒的方法为目标，所述方法通过口服施用有效量的甘草解毒剂给所述对象。以这样的方法通过作为甘草解毒剂使用，能够治疗或预防至今研究不多但广泛分布的多肽真菌毒素中毒，特别是通过恩镰孢菌素如恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B、恩镰孢菌素B1、恩镰孢菌素B2或恩镰孢菌素B3；白僵菌素和apicidin引起的多肽真菌毒素中毒。
作为对象理解为人和动物，但特别是农场动物，优选猪以及禽类如肉鸡或蛋鸡、火鸡、牛或羊。
多肽真菌毒素中毒可主要通过污染，即被多肽真菌毒素污染的饲料或食物引起，其中通过大约500ppb的量就已经出现多肽真菌毒素的毒性作用。多肽真菌毒素中毒在此特别是在农场动物的情况下被定义为疾病，其通过多肽真菌毒素引发并导致至少一种机能参数相比阳性对照组至少4％，优选10％地变差。
在肉鸡的情况下，至少起于多肽真菌毒素总浓度大约5000ppb，特别是4986.34ppb，出现多肽真菌毒素中毒的明显外部表征，特别是机能参数的变坏。
在蛋鸡的情况下，至少起于多肽真菌毒素总浓度大约2000ppb，特别是1985ppb，出现多肽真菌毒素中毒的明显外部表征，特别是机能参数的变坏。
在猪特别是仔猪养殖的情况下，至少起于多肽真菌毒素总浓度大约7000ppb，特别是7183.6ppb，出现多肽真菌毒素中毒的明显外部表征，特别是机能参数的变坏。
作为用于治疗和/或预防多肽真菌毒素中毒的甘草解毒剂可使用任何上述解毒剂或甘草植物制剂，其中优选光果甘草根的水性干提取物。
甘草解毒剂的有效量依赖于在经污染的饲料或食物中多肽真菌毒素的量并且还可能取决于对象的类型。具有甘草酸浓度为7％(w/w)的光果甘草根的100％的水性干提取物的甘草解毒剂的有效量，在每公斤饲料或食物中约为：
-对于肉鸡至少1mg、1mg至100mg，优选7mg至50mg；
-对于蛋鸡至少1mg、1mg至100mg，优选5mg至40mg；
-对于猪特别是仔猪养殖至少1mg、1mg至100mg，优选5mg至40mg。
对于专业人员清楚的是，替代甘草酸浓度为7％(w/w)的光果甘草根的100％的水性干提取物，还可以使用任何其它在此描述的甘草解毒剂，只要其以等当量使用。
这种有效量是足以几乎完全消除多肽真菌毒素的毒性作用的，经此多肽真菌毒素对于对象的健康和对于其机能参数的负面作用几乎消除。
本发明随后借助实施例进一步阐明。
实施例1：甘草植物制剂的制备
在以下实验或实施例中，作为甘草植物制剂使用喷雾干燥的干提取物，其包含作为终产物的7％(w/w)甘草酸和0.003％(w/w)甘草次酸。其中甘草酸和甘草次酸的含量如专业人员已知的是分别根据起始材料和操作过程可变的。具有甘草酸和甘草次酸浓度偏差的这种甘草植物制剂同样是本发明所包括的，其中它们的应用量分别根据植物源性成分的含量必须进行适配，从而在每种情况下使用基于甘草酸含量的等当量。
如下制备这种提取物：在收获3至4龄的光果甘草根后，首先将其捣碎并用水磨碎成细浆，熬煮并浓缩数小时特别是3小时。在粗滤和沉淀后，该提取物借助减压下的水性汽提法进一步提取。在此产生天然的、浓缩的汁液，其随即在持续搅拌下进一步蒸煮并进一步浓缩，经此产生水性甘草提取物。
作为进一步的工艺步骤和干燥步骤，将所述水性甘草提取物进行喷雾干燥。这种快蒸法基于在调温的惰性干燥气体中小液滴的干燥。在此所述液体配制剂被粉碎成细小液滴并均匀地分布在喷雾塔的干燥空气中。这导致所述液体的总表面积变大，经此所述产品可在短时间内干燥。作为终产品获得具有相对均匀粒度的干燥、自由流动的粉末，即甘草干提取物。随即定性检验该产品并可重新溶解用于对象的口服摄取或用于进行其它实验(Karasaas laan和Dalgici,J.Food Sci.Technol.,2014,51(11),3014及其后；Bauer等人,Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,2012,ISBN 978-3-8047-2552-2)。
实施例2：甘草干提取物针对多肽真菌毒素的体外保护效果
为了在可控的条件下测试多肽真菌毒素在上皮组织上的关系，进行了体外研究。在此使用文献中描述的且基于细胞培养的良好表征的测试系统。对于饲料添加剂，优选源自各器官的上皮细胞，例如在此情况下源自猪小肠的IPEC-J2细胞。所使用的源自猪小肠的上皮细胞具有优点，即其涉及未转化的细胞，尚具有正常小肠细胞的所有重要特征和高度生理相似性，例如形成主要对于小肠屏障是必要的有功能的紧密连接蛋白，以及特征酶的表达和运输系统(例如P-糖蛋白、细胞色素P450 3A4、维生素B12运载体等)。
这种体外测试系统是用于预测体内结果的重要的公认方法，甚至使放弃生物可利用性研究成为可能。人细胞系，Caco-2细胞，其在许多方面与IPEC-J2细胞十分相似，已在八十年代末公开用于研究药物的运输。在随后的时间里，发现从细胞单层获得的渗透数据与口服吸收速率之间的良好关联性。因此该模型用于医药工业。此外美国认证机构FDA公布了指导，其中提供与所谓的“生物医药分类体系(BCS)”相关的依照有效的细胞培养体系测试小肠渗透性。基于这样的体外数据，在特定情况下放弃生物可利用性研究是可能的。
为了体外研究甘草干提取物，将其再一次提取，其中制备次级甘草提取物。所述次级甘草提取物如下制备：每种情况下称重1g甘草干提取物和9ml的70％乙醇，混合并在室温下以700rpm震荡一小时。此后，将溶液离心，并且使用0.2μm过滤器无菌过滤液体上清液，进一步用IPEC-J2培养基稀释。所述次级甘草提取物按以下浓度在体外测试：在实验配制剂中每ml培养基250μg、500μg和1,000μg甘草干提取物，以下也描述为250、500和1,000μg/ml次级甘草提取物。
乙醇提取物比纯水性提取物可溶解更多成分是事实并由此更接近于体内状况，其中通过在口-胃-肠道中酸性或碱性条件以及各种酶，同样相比纯水性提取物更多成分进入溶液，这是为什么对于体外实验次级提取物用70％的乙醇制备的关键原因。
在文献中甘草酸被考虑为欧亚甘草根的主要植物源性成分之一。借助LC-MS/MS(Agilent 1290Infinity and Sciex 5500QTrap)测定在所制备的次级甘草提取物中甘草酸和甘草次酸的浓度。对此将这些提取物分别用Kinetex Biphenyl(100x 3mm)柱分离。多反应监测模式(MRM)于471/105和471/119Da显示甘草次酸，于823/453和823/647Da显示甘草酸。由于甘草酸和甘草次酸的良好溶解性可由此预见，水性干提取物中包含的所有量都溶解于次级提取物中。所制备的甘草干提取物包含7％(w/w)的甘草酸和0.03％(w/w)的甘草次酸。
剂型在体内的有效性总是取决于物质的生物可利用率并因此还取决于生物动力学过程-其在体外实验中通常不涉及。出于该原因，在体外实验中经常使用较高浓度，以便在体内能够观察到相同效果(Gülden and Seibert,ALTEX 22,Special Issue 2,2005)。在本体外实验中使用的浓度是每ml培养基250μg、500μg和1,000μg甘草干提取物，相应于每吨饲料或食物约250g至1kg甘草干提取物的体内浓度。这是用于体内实验的5g/t至30g/t的33至50倍多(参见实施例3-5)。
由Geens和Niewold(Cytotechnology,2011,63,415及其后)描述的TEER技术以适配的形式使用。在这种情况下，在体外模型中将猪小肠上皮细胞(IPEC-J2,DSMZ No.:ACC701,Passage 1-15)以“插入物”在可渗透的聚酯薄膜(1.12cm2表面积，0.4μm孔径，12mm膜直径)上培养并在39℃下和5％CO2在培养箱中分化8天。对于每个插入物加载0.5ml培养基中的1x10^5个细胞到相应膜上。在此分化期间，每2天抽吸所使用的培养基并换以新鲜培养基。用12孔细胞培养皿固定该插入物并且从下(基底外侧的隔间)供应1.5ml培养基以及从上(顶部隔间)供应0.5ml培养基给所述细胞。这些隔间反映小肠侧(顶部“A”)和血液侧(基底外侧“B”)。培养基是用1％IST、2.5mM Glutamax、16mM Hepes、6ng/ml EGF、5％胎牛血清和100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素扩展的DMEM/Ham’s F12(1:1)培养基。
分化的细胞形成细胞屏障，其以紧密连接蛋白彼此强结合。此外，这些细胞如同在猪小肠中极性地取向并可以作为代表性模型使用。因为所述小肠屏障在消化道中构成针对病原体和毒素的第一道防线，对健康而言重要的是其未受损。所述细胞屏障的完好性借助于伏特欧姆计测量：在两个隔间之间的电阻被描述为TEER(透上皮电阻)值并以kOhm x cm2表示。在每次测量前，必须将伏特欧姆计调到“power”和“R”。然后，较长的电极接触基底外侧隔间而较短的电极接触顶部隔间。在此不可以接触细胞层。
将具有浓度为100mg/ml的次级甘草提取物用培养基稀释到所希望的浓度(250μg/ml、500μg/ml或1,000μg/ml)。在顶部隔间使用的培养基被吸除并用250ml毒素和250μl欧亚甘草提取物(这两样均2次在培养基中浓缩)填充，于39℃和5％CO2下再温育72小时。在24h、48h和72h后进行TEER测试。所有测试至少重复3次(replicates)进行，从中采用平均值用于进一步的计算。
表1：TEER细胞培养实验的时间流程
Figure BDA0001529475750000151
未处理的细胞在第8至11天的情况下，TEER值是恒定的(细胞对照)，同样的是在添加次级甘草提取物(以250μg/ml、500μg/ml或1,000μg/ml的浓度)之后第8天(甘草对照)。
通过以不同的浓度(0.2-10μM)添加多肽真菌毒素白僵菌素、恩镰孢菌素和apicidin(阴性对照)在第8天，TEER值却下降了，因为所述毒素损坏了小肠屏障。
相比相应的阴性对照，多肽真菌毒素(以0.438μM的apicidin，5μM的恩镰孢菌素A、B、B1、白僵菌素以及10μM的恩镰孢菌素A1的浓度)分别与次级甘草提取物(250μg/ml、500μg/ml或1,000μg/ml的浓度)一起同时添加显示明显较小的或甚至根本不显示TEER值的减小。次级甘草提取物的加入由此可对抗多肽真菌毒素的负面效果(见表2)。次级甘草提取物针对多肽真菌毒素的保护性效果依据以下公式计算：
保护性效果(％)＝(TEER平均值(毒素+提取物)/TEER平均值(毒素)x 100)–100
例如对于用1,000μg/ml次级甘草提取物温育24小时后的恩镰孢菌素A[5μM]：
TEER平均值恩镰孢菌素A：3.928kOhm x cm2
TEER平均值恩镰孢菌素A+次级甘草提取物：6.451kOhm x cm2
保护性效果：(6.451kOhm x cm2/3.928kOhm x cm2)x 100)–100＝64.2％
最后的TEER测量后，在第11天进行细胞毒性测试(中性红测试)，以排除经测试的毒素浓度和欧亚甘草提取物浓度的细胞毒性效果。实验仅在细胞存活率超过99％的非细胞毒性浓度范围内进行。
表2：在三个不同的测量时间(24、48和72小时，相应于第9、10和11天)，250μg/ml、500μg/ml和1,000μg/ml次级甘草提取物针对恩镰孢菌素A、A1、B、B1、白僵菌素和apicidin的保护性效果。
Figure BDA0001529475750000161
通过次级甘草提取物的最强保护性效果是在恩镰孢菌素A([1000μg/ml]于24h和48h，[500μg/ml]于72h)和A1([1000μg/ml]于48h和72h)的情况下。在所有毒素情况下，可以观察到次级甘草提取物浓度依赖性的改善。针对恩镰孢菌素B和B1，也观察到良好的效果，其中在此主要是最高甘草提取物浓度(1000μg/ml)对TEER值起到积极作用。针对白僵菌素和apicidin在500μg/ml和1.000μg/ml次级甘草提取物的情况下观察到积极效果。
甘草酸的效果
为了研究甘草酸针对恩镰孢菌素A、A1、B、B1、白僵菌素和apicidin的可能作用，在如上所述的TEER测试中用甘草酸替代所述次级甘草提取物以70μg/ml的浓度(相应于1000μg/ml次级甘草提取物)测试。然而相对于阴性对照没有显示出积极效果。这出乎意料地明确说明，甘草植物制剂的积极作用并非来源于甘草植物的已知植物源性活性物质(即甘草酸)。
结合实验
为了更好地理解甘草植物制剂的积极或保护性效果的机理，用水性甘草干提取物和多肽真菌毒素进行结合实验。
对此将1000ml缓冲溶液(1.36g三水乙酸钠和0.79g乙酸钙，pH＝8.0)与100g饲料混合物(由50％(w/w)小麦、10％(w/w)小麦糠、20％(w/w)大豆、10％(w/w)大麦、10％(w/w)矿物质组成的仔猪饲料)事先温育(24h于4℃)以最小化疏水性毒素在玻璃上的吸附效果。之后将固体成分离心除去并将澄清溶液各50ml导入玻璃容器。向这样的50ml，各加入具有7％(w/w)甘草酸的水性甘草干提取物以使在结合实验初始物中提取物的浓度分别为3mg/l和3g/l。之后加入毒素恩镰孢菌素A、A1、B、B1、白僵菌素和apicidin，以使得在结合实验配制剂中的浓度各为100ppb。随即将所述结合实验初始物在37℃持续搅拌下温育24小时。在一开始以及在24小时后将抽取样品并借助LC-MS/MS如上所述地分析恩镰孢菌素A、A1、B、B1、白僵菌素和apicidin。无一经测试的提取物浓度(3g/l或3mg/l)中测量到毒素浓度的降低。因此得出结论，甘草植物制剂的积极的、保护性效果是通过甘草植物制剂成分吸附或吸收毒素或通过甘草植物制剂的被溶解的物质带来的。
实施例3：肉鸡的饲喂实验
为了评价在禽类的情况下甘草植物制剂对多肽真菌毒素的效果，用甘草解毒剂作为饲料添加剂进行肉鸡的饲喂实验。作为甘草解毒剂使用具有甘草酸浓度为7％(w/w)的源自光果甘草植物根的100％的水性甘草干提取物。所述水性甘草干提取物如在实施例1中所描述地制备。
对此将800只具有起始体重为40g的罗斯肉鸡分成四个实验组，每组10个隔间各20只肉鸡。随意食用饲料。
阳性对照组获得常规鸡饲料(第1阶段，0-14天：玉米58％，大豆HP 31.25％，预混物BR 5％，通用饲料6.25％，megafat 1.25％，大豆油2.50％，氨基酸0.50％，磷酸二氢钙0.25％。第2阶段，15–35天：玉米6％，大豆HP 29.35％，预混物BR 5％，通用饲料6.0％，megafat 2.50％，大豆油2.00％，氨基酸0.15％)。
阴性对照组获得被多肽真菌毒素污染的与阳性对照组相同配方的鸡饲料。在最终鸡饲料中预置的多肽真菌毒素的总污染为4986.34ppb，其中白僵菌素为1197ppb、恩镰孢菌素为2763.34ppb(ENN A 34ppb、ENN A1 175ppb、ENN B 1700ppb、ENN B1 803ppb、ENN B251ppb、ENN B3 0.34)和apicidin为1026ppb。黄曲霉毒素和脱氧雪腐镰刀菌烯醇的天然污染各<1ppb并由此可忽略。
两个测试组获得如阴性对照组相同的用多肽真菌毒素污染的饲料并以每吨饲料7g(测试组1)和50g(测试组2)的混入率附加甘草解毒剂。实验时间是35天，其中在第0和35天称量动物。
机能参数活体重以及饲料转化率显示于表4和5中。阴性对照组的动物在此遭受多肽真菌毒素中毒，其导致液体粪便和相比于阳性对照组明显降低的活体重(变差11.4％)和变差的饲料转化率(变差4.9％)的结果。在这两个测试组中施用甘草解毒剂引起多肽真菌毒素的毒性作用的降低并由此少得多或不再有多肽真菌毒素中毒表现。与阴性对照组相比，在这两个混入率下，肉鸡的活体重和饲料转化率明显改善。
本发明的甘草解毒剂或甘草植物制剂可由此用于降低至少一种多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用，还用于提高使用多肽真菌毒素污染的饲料的农场动物特别是肉鸡的机能参数活体重和饲料转化率，以及用于治疗和预防多肽真菌毒素中毒。
表4：甘草解毒剂或甘草植物制剂对活体重的作用
天 阳性对照组[g] 阴性对照组[g] 测试组1[g] 测试组2[g]
35 1963 1739 1870 1897
表5：在35天的观察时间内，甘草解毒剂或甘草植物制剂对饲料转化率的作用
天 阳性对照组[g/g] 阴性对照组[g/g] 测试组1[g/g] 测试组2[g/g]
1-35 1.74 1.83 1.76 1.74
实施例4：蛋鸡的饲喂实验
为了评价在禽类的情况下甘草植物制剂对多肽真菌毒素的效果，用甘草解毒剂作为饲料添加剂进行蛋鸡的饲喂实验。作为甘草解毒剂使用具有甘草酸浓度为7％(w/w)的源自光果甘草植物根的100％的水性甘草干提取物。所述水性甘草干提取物如在实施例1中所描述地制备。
对此将160只Lohmann Brown蛋鸡分成四个实验组，每组10个隔间各4只母鸡。随意食用饲料。实验起始于22周龄。
阳性对照组获得常规蛋鸡饲料(小麦32.1％、玉米30.00％、大豆HP25.00％、碳酸钙8.60％、蛋鸡预混物2.00％、菜籽油1.90％、Biotronic SE forte 0.40％)(Biotronic是Erber Aktiengesellschaft的商标)。
阴性对照组获得被多肽真菌毒素污染的与阳性对照组相同配方的蛋鸡饲料。在最终蛋鸡饲料中预置的多肽真菌毒素的总污染为多肽真菌毒素1985ppb，其中白僵菌素为835ppb，恩镰孢菌素为1028ppb(ENN A 35ppb，ENN A1 76ppb，ENN B 510ppb，ENN B1392ppb，ENN B215ppb)和apicidin为122ppb。黄曲霉毒素和脱氧雪腐镰刀菌烯醇的天然污染各<1ppb并由此可忽略。
两个测试组获得如阴性对照组相同的用多肽真菌毒素污染的饲料并以每吨饲料5g(测试组1)和40g(测试组2)的混入率附加甘草解毒剂。实验时间是14天。
在试验期间测定机能参数下蛋率(每天下一个蛋的鸡的百分比)、平均蛋重和饲料转化率并示于表6。阴性对照组的动物在此遭受多肽真菌毒素中毒，其导致液体粪便和特别是明显降低的机能参数(下蛋率：变差6.1％；蛋重：变差3.6％；饲料转化率：变差7.1％)的结果。在这两个测试组中施用甘草解毒剂引起多肽真菌毒素的毒性作用的降低并由此少得多或不再有多肽真菌毒素中毒表现。在这两个混入率下，所述机能参数与阴性对照组相比具有明显改善。
本发明的甘草解毒剂或甘草植物制剂可由此用于降低至少一种多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用，还用于提高使用多肽真菌毒素污染的饲料的农场动物特别是蛋鸡的机能参数下蛋率、平均蛋重和饲料转化率，以及用于治疗和预防多肽真菌毒素中毒。
表6：机能参数
阳性对照组 阴性对照组 测试组1 测试组2
下蛋率[％] 99 93 96 98
平均蛋重[g] 56 54 55 56
饲料转化率[g/g] 1.83 1.97 1.89 1.84
实施例5：仔猪养殖的饲喂实验
为了评价在猪的情况下甘草植物制剂对多肽真菌毒素的效果，用甘草解毒剂作为饲料添加剂进行仔猪养殖的饲喂实验。作为甘草解毒剂使用具有甘草酸浓度为7％(w/w)的源自光果甘草植物根的100％的水性甘草干提取物。所述水性甘草干提取物如在实施例1中所描述地制备。
对此将120只养殖仔猪分成四个实验组，每组10个隔间各3只仔猪。随意食用饲料。实验起始于4周龄具有7.7kg体重的仔猪。
阳性对照组获得常规仔猪养殖饲料(第1阶段，1-14天：玉米32.00％，大麦34.90％，蛋白预混物23％，葵花油1.00％，右旋糖4.00％，乳糖3.00％，仔猪预混物2.1％。第2阶段，15–56天：玉米41.00％，大麦35.00％,大豆HP 20.00％，葵花油0.50％，仔猪预混物3.5％)。
阴性对照组获得被多肽真菌毒素污染的与阳性对照组相同配方的仔猪养殖饲料。在最终的仔猪养殖饲料中预置的多肽真菌毒素的总污染为7183.6ppb，其中白僵菌素为717ppb，恩镰孢菌素为4733.6ppb(ENN A 86ppb,ENN A1 40ppb,ENN B 1492ppb,ENN B13111ppb,ENN B2 4ppb,ENN B3 0.6ppb)和apicidin为1732ppb。黄曲霉毒素和脱氧雪腐镰刀菌烯醇的天然污染各<1ppb并由此可忽略。
两个测试组获得如阴性对照组相同的用多肽真菌毒素污染的饲料并以每吨饲料5g(测试组1)和30g(测试组2)的混入率附加甘草解毒剂。实验时间是56天。
机能参数活体重以及饲料转化率在实验期末测定并显示于表7中。阴性对照组的动物在此遭受多肽真菌毒素中毒，其导致无食欲、腹泻和特别是明显变差的机能参数(活体重：变差17.1％；饲料转化率：变差6.4％)的结果。在这两个测试组中施用甘草解毒剂引起多肽真菌毒素的毒性作用的降低并由此少得多或不再有多肽真菌毒素中毒表现。与阴性对照组相比，在这两个混入率下，所述机能参数明显改善。
本发明的甘草解毒剂或甘草植物制剂可由此用于降低至少一种多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用，还用于提高使用多肽真菌毒素污染的饲料的农场动物特别是猪的机能参数活体重和饲料转化率，以及用于治疗和预防多肽真菌毒素中毒。
表7：机能参数
Figure BDA0001529475750000221

Claims (36)

1.至少一种甘草植物制剂用于降低或完全消除至少一种多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用的用途；所述用途不涉及治疗或预防疾病，所述多肽真菌毒素选自：恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin；其中：
所述甘草植物制剂为包含7％重量/重量的甘草酸和0.003％重量/重量的甘草次酸的水性干提取物；或者
所述甘草植物制剂包含7％重量/重量的甘草酸，并且是通过下述方法制备的水性干提取物：收获光果甘草根后，将其捣碎并用水磨碎成细浆，熬煮并浓缩数小时；在粗滤和沉淀后，该提取物借助减压下的水性汽提法进一步提取；在此产生天然的、浓缩的汁液，其随即在持续搅拌下进一步蒸煮并进一步浓缩，经此产生水性甘草提取物；将所述水性甘草提取物进行喷雾干燥。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述甘草植物选自下组：光果甘草(Glycyrrhiza glabra)和甘草(Glycyrrhiza uralensis)。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，每吨农业产品使用1g至100g的水性干提取物或等当量的权利要求1中所述的甘草植物制剂。
4.根据权利要求3的用途，其特征在于，每吨农业产品使用7g至50g的水性干提取物或等当量的权利要求1中所述的甘草植物制剂。
5.根据权利要求3的用途，其特征在于，每吨农业产品使用5g至40g的水性干提取物或等当量的权利要求1中所述的甘草植物制剂。
6.根据权利要求3的用途，其特征在于，每吨农业产品使用5g至30g的水性干提取物或等当量的权利要求1中所述的甘草植物制剂。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其特征在于，所述恩镰孢菌素选自：恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B、恩镰孢菌素B1、恩镰孢菌素B2和恩镰孢菌素B3。
8.根据权利要求1-6任一项的用途，其特征在于，所述农业产品选自食物或饲料，所述食物或饲料由至少一种选自以下的产品组成或包含至少一种选自以下的产品：谷物、豆类、禾本科草类。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于，所述农业产品选自食物或饲料，所述食物或饲料由至少一种选自以下的产品组成或包含至少一种选自以下的产品：玉米、大米、大豆和油菜。
10.根据权利要求1-6任一项的用途，其特征在于，所述甘草植物制剂与至少一种助剂一起用于降低或完全消除至少一种多肽真菌毒素在农业产品中的毒性作用。
11.根据权利要求10的用途，其特征在于，所述助剂选自下组：惰性载体、维生素、矿物质、用于降解霉菌毒素的酶、转化霉菌毒素的微生物、和结合霉菌毒素的微生物细胞壁。
12.根据权利要求10的用途，其特征在于，所述助剂为结合霉菌毒素的无机材料。
13.根据权利要求11的用途，其中所述降解霉菌毒素的酶选自：黄曲霉毒素氧化酶、麦角胺水解酶、麦角胺酰胺酶、玉米烯酮酯酶、玉米烯酮内酯酶、玉米烯酮水解酶、赭曲霉素酰胺酶、烟曲霉毒素氨基转移酶、烟曲霉毒素羧基转移酶、氨基多醇氨基氧化酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇环氧化物水解酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇脱氢酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇氧化酶、单端孢霉烯脱氢酶、单端孢霉烯氧化酶；所述转化霉菌毒素的微生物为DSM 11798。
14.根据权利要求12的用途，其特征在于，所述助剂为结合霉菌毒素的膨润土。
15.用于降低或完全消除至少一种多肽真菌毒素的毒性作用的口服摄入的解毒剂组合物，其中所述至少一种多肽真菌毒素选自：恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin；所述解毒剂组合物包含选自下组的至少一种甘草植物制剂；其中：
所述甘草植物制剂为包含7％重量/重量的甘草酸和0.003％重量/重量的甘草次酸的水性干提取物；或者
所述甘草植物制剂包含7％重量/重量的甘草酸，并且是通过下述方法制备的水性干提取物：收获光果甘草根后，将其捣碎并用水磨碎成细浆，熬煮并浓缩数小时；在粗滤和沉淀后，该提取物借助减压下的水性汽提法进一步提取；在此产生天然的、浓缩的汁液，其随即在持续搅拌下进一步蒸煮并进一步浓缩，经此产生水性甘草提取物；将所述水性甘草提取物进行喷雾干燥。
16.根据权利要求15的解毒剂组合物，其特征在于，其中所述恩镰孢菌素选自：恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B、恩镰孢菌素B1、恩镰孢菌素B2和恩镰孢菌素B3。
17.根据权利要求15的解毒剂组合物，其特征在于，所述甘草植物选自下组：光果甘草和甘草(Glycyrrhiza uralensis)。
18.根据权利要求15-17任一项的解毒剂组合物，其特征在于，每公斤食物或饲料使用1mg至100mg的水性干提取物，或者等当量的至少一种权利要求15中所述的甘草植物制剂。
19.根据权利要求18的解毒剂组合物，其特征在于，每公斤食物或饲料使用7mg至50mg的水性干提取物，或者等当量的至少一种权利要求15中所述的甘草植物制剂。
20.根据权利要求18的解毒剂组合物，其特征在于，每公斤食物或饲料使用5mg至40mg的水性干提取物，或者等当量的至少一种权利要求15中所述的甘草植物制剂。
21.根据权利要求18的解毒剂组合物，其特征在于，每公斤食物或饲料使用5mg至30mg的水性干提取物，或者等当量的至少一种权利要求15中所述的甘草植物制剂。
22.根据权利要求15-17任一项的解毒剂组合物，其特征在于，所述解毒剂组合物中包含大于50％重量/重量的至少一种所述甘草植物制剂。
23.根据权利要求22的解毒剂组合物，其特征在于，所述解毒剂组合物中包含大于90％重量/重量的至少一种所述甘草植物制剂。
24.根据权利要求22的解毒剂组合物，其特征在于，所述解毒剂组合物中包含100％重量/重量的至少一种所述甘草植物制剂。
25.根据权利要求15-17任一项的解毒剂组合物，其特征在于，其中所述组合物中还包括至少一种助剂。
26.根据权利要求25的解毒剂组合物，其特征在于，所述解毒剂组合物中包含至少一种选自下组的助剂：惰性载体、维生素、矿物质、用于降解霉菌毒素的酶、转化霉菌毒素的微生物；和结合霉菌毒素的微生物细胞壁。
27.根据权利要求25的用途，其特征在于，所述助剂为结合霉菌毒素的无机材料。
28.根据权利要求26的解毒剂组合物，其特征在于，所述降解霉菌毒素的酶选自黄曲霉毒素氧化酶、麦角胺水解酶、麦角胺酰胺酶、玉米烯酮酯酶、玉米烯酮内酯酶、玉米烯酮水解酶、赭曲霉素酰胺酶、烟曲霉毒素氨基转移酶、烟曲霉毒素羧基转移酶、氨基多醇氨基氧化酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇环氧化物水解酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇脱氢酶、脱氧雪腐镰刀菌烯醇氧化酶、单端孢霉烯脱氢酶、单端孢霉烯氧化酶；所述转化霉菌毒素的微生物为DSM11798。
29.根据权利要求27的用途，其特征在于，所述助剂为结合霉菌毒素的膨润土。
30.根据权利要求15-17任一项的解毒剂组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗多肽真菌毒素中毒的制剂。
31.至少一种甘草植物制剂在制备用于急性治疗遭受多肽真菌毒素中毒的对象和/或用于预防性治疗对象以预防多肽真菌毒素中毒的产品中的用途，所述产品通过口服施用有效量的甘草植物制剂给所述对象；其中所述多肽真菌毒素中毒由选自下组的多肽真菌毒素引起：恩镰孢菌素、白僵菌素和apicidin；其中：
所述甘草植物制剂为包含7％重量/重量的甘草酸和0.003％重量/重量的甘草次酸的水性干提取物；或者
所述甘草植物制剂包含7％重量/重量的甘草酸，并且是通过下述方法制备的水性干提取物：收获光果甘草根后，将其捣碎并用水磨碎成细浆，熬煮并浓缩数小时；在粗滤和沉淀后，该提取物借助减压下的水性汽提法进一步提取；在此产生天然的、浓缩的汁液，其随即在持续搅拌下进一步蒸煮并进一步浓缩，经此产生水性甘草提取物；将所述水性甘草提取物进行喷雾干燥。
32.根据权利要求31的用途，其特征在于，所述恩镰孢菌素选自：恩镰孢菌素A、恩镰孢菌素A1、恩镰孢菌素B、恩镰孢菌素B1、恩镰孢菌素B2和恩镰孢菌素B3。
33.根据权利要求31或32的用途，其特征在于，每公斤食物或饲料使用1mg至100mg权利要求31中所述的甘草植物制剂。
34.根据权利要求33的用途，其特征在于，每公斤食物或饲料使用7mg至50mg权利要求31中所述的甘草植物制剂。
35.根据权利要求33的用途，其特征在于，每公斤食物或饲料使用5mg至40mg权利要求31中所述的甘草植物制剂。
36.根据权利要求33的用途，其特征在于，每公斤食物或饲料使用5mg至30mg权利要求31中所述的甘草植物制剂。
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