CN108245490B - 一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体及其片剂制备方法 - Google Patents

一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体及其片剂制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种发酵虫草菌粉(Cs‑4)的固体分散体及其制备，所述固体分散体，配方如下：发酵虫草菌粉(Cs‑4)3‑12重量份，水溶性基质3‑60重量份，抗氧剂0‑3重量份，其中所述水溶性基质选自：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、醇、水解胶、糖、有机酸及表面活性剂，其中，所述抗氧剂选自：亚硫酸盐、维生素、氨基酸，所述的固体分散体的制备方法，步骤如下：取水溶性基质与发酵虫草菌粉(Cs‑4)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经固化干燥，研磨得到细粉，即为本发明的固体分散体，本发明进一步提供一种含有发酵虫草菌粉(Cs‑4)的固体分散体的制剂。

Description

一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体及其片剂制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及到一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体，同时本发明还涉及所述一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体片剂的制备方法。
技术背景
冬虫夏草(拉丁学名：cordyceps sinensis)是我国特有的一种珍稀中药材。实际上它既非虫亦非草，而是由一些特殊真菌(虫草菌)侵入生活在青藏高原高寒草甸地区土壤中的蝙蝠蛾属Hepialus幼虫体内，经一个冬天的生长即成为富含菌丝体的微生物子囊体药材(至每年5～7月长出子座即成为中药材"冬虫夏草")。由于蝙蝠蛾属Hepialus昆虫是冬虫夏草的主要寄主，在国外尚未发现分布，系我国特产，主要分布于我国四川、云南、青海、西藏等省区海拔3000m以上的高寒山区。所以迄今为止，仅有我国西藏，青海，四川西部和云南北部等区域才有可供药用的冬虫夏草。(据文献资料报道.全世界已发现有497种"虫草"，但只有中国虫草才具有真正的药理作用，其它虫草则基本没有(或很少有)中国虫草那样的药理作用)
发酵虫草菌粉(Cs-4)源于虫草，胜似虫草，现有文献报道发酵虫草菌粉(Cs-4) 与天然虫草的化学成分最为接近。发酵虫草菌粉(Cs-4)是江西国药有限公司(原江西国药厂)应用常温生物发酵技术，从天然虫草中提取蝙蝠蛾拟青霉菌种，经纯化培养，以黄豆粉、麦麸等为原料，经三级人工发酵，得到发酵虫草菌粉(Cs-4)，粉碎，精制而成。本发明把这种发酵出来的虫草菌粉定义为发酵虫草菌粉(Cs-4)，又名虫草菌粉。
发酵虫草菌粉(Cs-4)内含虫草素、虫草多糖、虫草酸、腺苷、19种氨基酸和微量元素等有效成分，其主要化学成分和功效与天然虫草相似,其代表产品金水宝胶囊和金水宝片在临床上已广泛应用于治疗肾脏系统疾病、代谢疾病、呼吸系统疾病、心脑血管系统疾病、内分泌系统疾病和肿瘤辅助治疗，产品疗效确切，质量稳定，安全性好。多年来，金水宝胶囊凭着安全可靠的疗效已经成为了天然冬虫夏草的代用品，为中医领域治疗肺肾系统疾病的首选药物。
发酵虫草菌粉(Cs-4)作为有中国特色的药品，代表着我国药物研究和应用的新成果，但随着科技的飞速发展和人民的物质文化需求的不断提升，传统工艺的硬胶囊剂和片剂就显得美中不足，起效慢，以及轻微不良效果。
固体分散体(Solid Dispersion，SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。指难溶性药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系所采用的制剂技术。自从1961年Sekiguchi和Obi 首次采用熔融法将难溶性药物与水溶性材料制成固体分散体，提高了难溶性药物的溶出速度以来，固体分散技术的研究应用领域不断拓展。近年来，又有国内外学者用水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体，从而使固体分散体的研究应用进入了新的发展阶段，为缓释制剂的制备开辟了一条新途径。
本发明经过研究开发了一种新的发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体及其制剂，取得了意想不到的技术效果。
本发明通过对处方的工艺不断优化，使发酵虫草菌粉(Cs-4)各活性成分以微晶态、亚稳定态及无定形等状态高度分散于载体材料中，改善药物的亲水性能，增加药物可湿润性及溶解度，同时高度分散的药物被载体材料分子包围，使药物分子不易聚集，保证药物的高度分散性；同时采用抗氧化技术提高发酵虫草菌粉(Cs-4) 的稳定性，有利于增强产品药效，其制剂的稳定性大幅提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的片剂及其制备方法。
在本发明中，把发酵虫草菌粉(Cs-4)固体分散体称为“F”。把发酵虫草菌粉(Cs-4)的片剂称为“G”。
为此，本发明提供一种发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体，其特征在于，由以下原料药制备而成:
发酵虫草菌粉(Cs-4)3-12重量份，
水溶性基质3-60重量份，
抗氧剂0-3重量份，
其中所述水溶性基质选自：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、醇、水解胶、糖、有机酸及表面活性剂，
其中，所述抗氧剂选自：亚硫酸盐、维生素、氨基酸。
优选的，其中所述水溶性基质选自：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，其中，所述抗氧剂选自：亚硫酸盐、维生素。
更优选的，其中所述水溶性基质选自：PEG4000，聚乙烯吡咯烷酮K30，所述抗氧剂选自：亚硫酸盐。
本发明进一步提供所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤如下：取水溶性基质与发酵虫草菌粉(Cs-4)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经固化干燥，研磨得到细粉，即为本发明的固体分散体。
优选的本发明所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取聚乙二醇，按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):聚乙二醇比例为1:1-1:20混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成80-150目的细粉，即得。
另一优选的本发明所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取聚乙烯吡咯烷酮K30按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):聚乙烯吡咯烷酮K30＝1:1-1:20混合，研磨1-4小时，干燥，研磨成80-150目的细粉，即得。
更优选的，本发明所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取PEG4000，按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PEG4000比例为1:8混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成100目的细粉，即得。
另一更优选的，本发明所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取PVPK30，按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PVPK30比例为1:10混合，研磨2小时，干燥，研磨成120目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份1.5，即得。
本发明进一步提供一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制剂，选自片剂。
本发明进一步提供一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制剂的制备方法，优选的为片剂，所述片剂的制备方法步骤如下：将发酵虫草菌粉(Cs-4) 固体分散体与填充剂混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40 目的颗粒，与重量份为0.5-3的润滑剂混合均匀，压片，即得片剂，其中所述填充剂选自：微晶纤维素，预胶化淀粉，淀粉，糊精，所述润滑剂选自：二氧化硅。
本发明的药物制剂含有以下成分：
本发明的固体分散体3-12重量份(按发酵虫草菌粉(Cs-4)计。)
填充剂10-35重量份
润滑剂0.5-3重量份
其中，所述填充剂选自：淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖等中的一种或一种以上的混合物。
其中，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶等。
本发明为了改善发酵虫草菌粉(Cs-4)的亲水性能，增加药物可湿润性及溶解度，特制备成固体分散体，其中所述配方经过了优选过程，其优选过程如下：
取聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)、尿素、醇类、水解胶类物质、糖类、有机酸类及表面活性剂类中的代表性物质，按所述重量份(发酵虫草菌粉 (Cs-4)3-12，水溶性基质3-60)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却或研磨，经充分固化干燥，研磨。根据检测结果(参照中国药典2015版一部金水宝胶囊的检测方法)，进行实验筛选。见表1
表1水溶性基质制备固体分散体实验表
Figure BDA0001527567940000041
Figure BDA0001527567940000051
取聚乙二醇类中的代表性物质，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):水溶性基比例为1:1-1:20(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)3-12，水溶性基质3-60)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成80-150目的细粉，即得“F”。
聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)中的代表性物质按所述重量份发酵虫草菌粉 (Cs-4):水溶性基:1:1-1:20(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)3-12，水溶性基质 3-60)混合，研磨1-4小时，干燥，研磨成80-150目的细粉，即得“F”。
优选最佳配比比例。选取第11分钟作为监控点，如表2
表2水溶性基质比例的进一步筛选表
Figure BDA0001527567940000052
图1，2分别为采用PEG4000，聚乙烯吡咯烷酮K30作为水溶性基质的溶出度曲线
根据实验结果可以看出，最佳重量份为：其中重量份：发酵虫草菌粉(Cs-4): 水溶性基比例为1:5-1:20。
根据上述实验结果，进行进一步的实验验证。分别选取发酵虫草菌粉、金水宝片、PEG4000(1：5)、PEG4000(1：15)、PVPK30(1：5)、PVPK30(1：15)进行溶出度实验，分别选取1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、9分钟、11分钟、13分钟、15 分钟、18分钟、21分钟、25分钟、30分钟等取样时间，分别测定其溶出度。见表3。
表3溶出度情况对比表
Figure BDA0001527567940000061
图3,4分别为采用固体分散技术制备的发酵虫草菌粉固体分散体(PEG4000、PVPK30)在各时间点的溶出度和规定时间的总溶出量和发酵虫草菌粉原粉及金水宝片的对比溶出曲线。
由图3,4,可以看出：采用固体分散技术制备的发酵虫草菌粉固体分散体(PEG4000、PVPK30)在各时间点的溶出度和规定时间的总溶出量均优于发酵虫草菌粉原粉及金水宝片，且采用PEG4000和PVPK30不同梯度的样品其溶出速率基本一致。
溶出度检测方法
参照2015版中国药典制定
溶出度 取本品1g，照溶出度与释放度测定法(通则0931第三法)，以水200ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作,经30分钟时，取溶液10ml, 滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定；另取腺苷对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加50％甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用水定量稀释制成每lm l中约含0.625fxg的溶液，同法测定，计算溶出量。限度为标示量的75％,应符合规定。
为了进一步提高发酵虫草菌粉(Cs-4)的稳定性，提高制剂的稳定性。
其优选过程如下：
取聚乙二醇类中的代表性物质，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):水溶性基比例1:5-1:20(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)3-12，水溶性基质3-60)混合加热熔融，至冰浴中冷却迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成80-150目的细粉，即得“F”。
聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)中的代表性物质，按所述重量份发酵虫草菌粉 (Cs-4):水溶性基比例1:5-1:20(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)3-12，水溶性基质3-60)混合，研磨1-4小时，研磨成80-150目的细粉，即得“F”。
按重量份加入抗氧剂0-3，优选最佳抗氧剂配比比例。因本品种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)，此物质含有大量的游离的金属离子，因此不能和维生素类及氨基酸类抗氧剂进行配伍试制。如表4
表4抗氧剂用量筛选表
Figure BDA0001527567940000071
破坏性试验设计
我们对强化实验的强度设定一个限度条件：氧化降解：双氧水浓度1-3％，温度：30摄氏度，实验时间：24小时。
如果药物的强化实验在达到了限定的条件后仍未有5％的降解，说明这个药物非常稳定，进一步的强化实验是不必要的(参考美国FDA规定) 因此，根据实验结果：优选的抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份0.5-3比较合理。
制备一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的片剂。
其优选过程如下：
将“F”与重量份填充剂10-35，混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40目的颗粒，与重量份润滑剂0.5-3，混合均匀，压片。即得“G”。进行工艺筛选。
填充剂：淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖等中的一种或一种以上的混合物。润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶等，如表5，表6。硬度判定标准：硬度4公斤以下为“差”，4-6公斤为“一般”，6-8公斤为“良好”。8公斤以上为“优秀”。外观判定标准：有裂片、孔洞为“不合格”，表面光滑、无掉粉为“合格”。鉴别判定标准参照上文所述。“F”的重量份按发酵虫草菌粉(Cs-4) 计。
表5片剂辅料优选情况表1
Figure BDA0001527567940000081
Figure BDA0001527567940000091
表6片剂辅料优选情况表2
项目 方案10 方案11 方案12 方案13 方案14 方案15 方案16
“F” 10 12 12 15 15 20 20
淀粉 25 / 5 10 10 / 10
糊精 / 20 10 10 / 10 10
预胶化淀粉 / / 15 / 5 15 5
微晶纤维素 5 10 / 10 10 5 10
硬脂酸镁 0.5 / 1 / 3 / 2
微粉硅胶 / 0.5 / 1 / 3 /
硬度 良好 良好 良好 良好 良好 优秀 优秀
外观 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
鉴别 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
判定 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
从上述实验结果可以看出：将“F”与重量份填充剂(乳糖除外)中的一种或一种以上的混合物10-35，混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40目的颗粒，与重量份润滑剂0.5-3，混合均匀，压片。片子的各项指标符合要求，工艺可行。
选取上述方案中的8个进行加速稳定性考察，考察条件为：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第0个月，第1个月，第2 个月，第3个月，第6个月分别取样一次，进行检测。如表7
表7上述8个方案的加速稳定性数据
Figure BDA0001527567940000101
从上述所有数据分析得出：样品的稳定性良好，所得产品抗氧化能力强、稳定性强，疗效稳定；整体工艺易于操作，适于推广应用。
附图说明
图1，2分别为采用PEG4000，聚乙烯吡咯烷酮K30作为水溶性基质的溶出度曲线
图3,4分别为采用固体分散技术制备的发酵虫草菌粉固体分散体(PEG4000、PVPK30)在各时间点的溶出度和规定时间的总溶出量和发酵虫草菌粉原粉及金水宝片的对比溶出曲线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制备
取PEG4000，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PEG4000比例为1:8(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)5，PEG4000 40)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成100目的细粉，即得“F”。
实施例2：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制备
取PVPK30，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PVPK30比例为1:10(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)3，PVPK30 30)混合，研磨2小时，干燥，研磨成120 目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份1.5，即得“F”。
实施例3：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制备
取PEG4000，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PEG4000比例为1:15(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)3，PEG4000 45)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成120目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份2.5，即得“F”。
实施例4：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制备
取PVPK30，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PVPK30比例为1:6(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)8，PVPK30 48)混合，研磨3小时，干燥，研磨成150 目的细粉，即得“F”。
实施例5：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的片剂的制备
取PVPK30，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PVPK30比例为1:10(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)5，PVPK30 50)混合，研磨2小时，干燥，研磨成120 目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份1.5，即得“F”。与微晶纤维素重量份 15，混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40目的颗粒，与硬脂酸镁重量份1.5，混合均匀，压片。即得“G”。
实施例6：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的片剂的制备
取PVPK30，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PVPK30比例为1:10(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)4，PVPK30 40)混合，研磨2小时，干燥，研磨成100 目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份1.5，即得“F”。与微晶纤维素重量份 15，淀粉重量份10，混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40 目的颗粒，与二氧化硅重量份2.5，混合均匀，压片。即得“G”。
实施例7：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的片剂的制备
取PEG4000，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PEG4000比例为1:15(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)4，PEG4000 60)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成150目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份1.5，即得“F”。与预胶化淀粉重量份20，淀粉重量份15，混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40目的颗粒，与二氧化硅重量份2.0，混合均匀，压片。即得“G”。
实施例8：一种含有发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的片剂的制备
取PEG4000，按所述重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PEG4000比例为1:5(其中发酵虫草菌粉(Cs-4)12，PEG4000 60)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成120目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份2.0，即得“F”。与微晶纤维素重量份15，糊精重量份10，预胶化淀粉重量份10，混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40目的颗粒，与硬脂酸镁重量份1.5，混合均匀，压片。即得“G”。

Claims (9)

1.一种发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体，其特征在于，由以下原料药制备而成:
发酵虫草菌粉(Cs-4)3-12重量份，
水溶性基质3-60重量份，
抗氧剂0-3重量份，
其中所述水溶性基质选自：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，
其中，所述抗氧剂选自：亚硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，其中所述水溶性基质选自：PEG4000，聚乙烯吡咯烷酮K30，所述抗氧剂选自：亚硫酸盐。
3.权利要求1所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤如下：取水溶性基质与发酵虫草菌粉(Cs-4)混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经固化干燥，研磨得到细粉，即为本发明的固体分散体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取聚乙二醇，按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):聚乙二醇比例为1:1-1:20混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成80-150目的细粉，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取聚乙烯吡咯烷酮K30按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):聚乙烯吡咯烷酮K30＝1:1-1:20混合，研磨1-4小时，干燥，研磨成80-150目的细粉，即得。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取PEG4000，按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PEG4000比例为1:8混合加热熔融，至冰浴中迅速冷却，经充分固化干燥，研磨成100目的细粉，即得。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：取PVPK30，按重量份发酵虫草菌粉(Cs-4):PVPK30比例为1:10混合，研磨2小时，干燥，研磨成120目的细粉，加抗氧剂亚硫酸氢钠的重量份1.5，即得。
8.一种含有权利要求1所述的发酵虫草菌粉(Cs-4)的固体分散体的制剂。
9.权利要求8所述的固体分散体的制剂的制备方法，所述制剂为片剂，其中
固体分散体3-12重量份
填充剂10-35重量份
润滑剂0.5-3重量份
其特征在于，所述制备方法步骤如下：将发酵虫草菌粉(Cs-4)固体分散体与填充剂混合均匀，所得物料经干压机干压并粉碎后，筛分18-40目的颗粒，与重量份为0.5-3的润滑剂混合均匀，压片，即得片剂，其中所述填充剂选自：微晶纤维素，预胶化淀粉，淀粉，糊精，所述润滑剂选自：二氧化硅。
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