CN108201633A - 一种关节修复用支架 - Google Patents

Abstract

一种关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层和多孔金属材料层构成，所述多孔金属材料层为梯度多孔金属材料层，该种结构的支架有效地实现了人工关节仿生，实现了良好的力的传递，具有优良的力学性能，以及良好的渗流特性，有助于软骨、骨细胞的寄居、分化、增值，是优良的一体化关节软骨‑软骨下骨修复支架。

Description

一种关节修复用支架

技术领域

本发明涉及假体，具体涉及一种关节修复用支架。

背景技术

由于交通事故、自然灾害、疾病等原因，导致人体组织和器官受到不同程度的损伤。缺损组织和器官修复的需求日益突出，其中关节软骨损伤最为常见。关节软骨损伤同时也极易引起软骨下骨的联合病变，而且由于软骨没有神经、血管及淋巴系统，自我修复能力非常有限，一般直径>2mm的软骨缺损几乎不能完全修复。现在临床治疗方法存在明显的缺陷：保守治疗与关节清洁手术只能暂时缓解疼痛，不能根治；自体骨移植方法会造成其他部位的缺损，并且来源有限，难以修复大面积缺损；异体骨软骨移植方法易存在免疫排斥反应。因此，对关节软骨进行再生修复成为难题。人们渴望得到一种能取代自体同源的关节骨软骨的修复方法，并且可以有效减少患者的痛苦，真正解决关节软骨自我修复能力差、骨源不足的问题。组织工程技术的兴起为这一问题的解决提供了全新的途径，人们开展了多种研究，例如：

CN100421736C一种基于仿生结构的叠层梯度复合支架材料及其制备方法介绍的该叠层梯度复合支架材料为三层或多层多孔结构，由透明质酸、PLGA、 PLA、II胶原和纳米羟基磷灰石(nano - HA )、β-三磷酸三钙(β-TCP)制成。上层为仿软骨层，由II胶原/透明质酸或PLGA或/和PLA制成；中间为仿软骨钙化层，该层为一层或多层子层，由nano-HA或/和β-TCP与II胶原/透明质酸或PLGA或/和PLA制成；底层由 nano-HA或/和β-TCP，与II胶原或PLGA或/和PLA制成。在其叠层中，由上至下，无机材料含量递增，其占各层质量百分比为0%-60%。支架材料孔径50μm -450μm，孔隙率70%- 93%。

刘宁开展了用多孔钽支架复合骨膜移植修复兔软骨缺损的实验研究，并与其他修复方法进行了对比（多孔钽支架复合骨膜移植与其他两种修复方法修复兔软骨缺损疗效比较的实验研究，刘宁，第二军医大学，2012），结果表明，多孔钽支架复合骨膜移植后，多孔钽表面可见新生软骨，软骨表面欠平整，多孔钽内骨长入良好，结果优于纯骨膜移植修复。

Development of a cartilage composite utilizing porous tantalum fibrinand rabbit chondrocytes for treatment of cartilage defect（Jamil et al.Journal of Orthopaedic Surgery and Research (2015) 10:27）介绍了用血纤维蛋白做支架载体，培养兔软骨细胞，复合多孔钽，将复合植入体植入鼠背部进行试验，结果表明，促进了软骨细胞增殖与软骨组织形成。

Porous tantalum biocomposites for osteochondral defect repair（E.H.Mrosek et al. Bone Joint Res. 2016；5:403-411)介绍了用多孔钽与自体骨膜复合进行了绵羊软骨-软骨下骨缺损的修复试验。结果表明，该结构未能有效促进软骨形成。

尽管人们开展了不少研究，但作为软骨/软骨下骨的关节修复支架的结构仍不合理，没有软骨/软骨下骨各层的功能或功能与天然软骨/软骨下骨差别较大，力的传递不够理想，支架易于损坏，有的本身强度也不足，修复、再生效果不佳。

发明内容：

本发明的目的是提供一种结构合理，再生效果好的关节修复用支架。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种关节修复用支架，所述支架自上而下依次由多孔高分子材料层和多孔金属材料层构成，所述多孔金属材料层为梯度多孔金属材料层，该种结构的材料有效地实现了关节仿生，复合后能有效地用于仿生软骨和和软骨下骨，避免了单一非金属支架强度不足的问题，其中的多孔结构可使营养液、细胞传递，保证关节进行修复。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔金属材料层包括上下两层；其中，与所述多孔高分子材料层相邻的上层的孔径为50μm-100μm，下层的孔径为100μm -1000μm，各层多孔金属材料内部及层之间的孔是相互贯通的，使得多孔金属材料结构更接近软骨下骨结构，力的传递、吸收效果好，强度高，有利于骨再生。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述梯度多孔金属材料层的梯度多孔金属材料为以最小梯度级的多孔金属材料为原材料制出孔径更大的孔所形成的多孔金属材料，构成梯度多孔金属材料的各梯度级多孔金属材料的孔是相互贯通的。这种结构的多孔金属材料不仅接近软骨下骨结构，还显著减小各级梯度间相接界面影响。更进一步说，所述梯度多孔金属材料层以贯通的3μm -10μm孔的多孔金属材料为原材料，制出两层更大孔径的材料，形成拥有三层的梯度多孔金属材料层，其中，与所述多孔高分子材料层相邻的上层多孔金属材料层的孔径为3μm-10μm ，中间多孔金属材料层的孔径为50μm-100μm，下层多孔金属材料层的孔径为100μm-1000μm，各层多孔金属材料内部及层之间的孔是相互贯通的，该种结构的关节修复用支架不仅力的传递、吸收效果更佳，而且具有较好的渗流特性，使受力时关节腔的液体压力适度释放缓冲又不下降过多，又使骨髓中的营养液、细胞等通过，促进软骨修复。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔高分子材料层为凝胶状材料，它更接近软骨组织与性能，它与多孔金属材料层复合后的结构将更有利于关节修复。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔高分子材料层分为三层，与所述多孔金属层相连接的底层孔径为10μm-20μm，中间层孔径为3μm-10μm，顶层孔的孔径最大尺寸不大于5μm，该种结构的多孔高分子材料层与多孔金属材料层复合后，可以有效地仿生软骨和软骨下骨结构特别有助于实现软骨再生，如从细胞生长角度，有助于软骨细胞寄居、分化、增值；从力学角度，可以用于承受剪切载荷和用于承受法向压力载荷；或者将所述多孔高分子材料层分为两层，与所述多孔金属材料层相连接的底层的孔径由与所述多孔金属材料层相邻的表面上10μm-20μm逐渐减小过渡到与顶层相邻的表面上3μm -10μm，顶层孔的孔径最大尺寸不大于5μm，也具有上述多孔高分子材料层分为三层基本相当的效果。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述分为三层的高分子材料层中的中间层与底层中至少有一层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔金属材料层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2，采用该结构的关节修复用支架可以使得其中的高分子材料层具有更强的抗压能力；或者分为两层的高分子材料层中的底层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔盐层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2，也能使得其中的高分子材料层具有更强的抗压能力。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述分为三层或两层的多孔高分子材料层的顶层由多层高分子材料层复合构成，且每层厚度为100nm-1μm，该种结构具有更加良好的抗磨、抗剪切能力，且再生效果更好。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔高分子材料层的顶层由静电纺丝制备而成，其强度高，抗磨、抗剪切能力好，再生效果好。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔金属材料层为多孔钽层，或多孔钛及其合金层，或多孔铌层，或多孔钴基合金层，或多孔不锈钢层，或多孔镍钛合金层，或多孔复合金属材料层。

本发明的有益效果：

本发明提供的关节修复用支架，以仿生为手段，通过合理地设计多孔高分子材料层、多孔金属材料层的各材料层的结构，对关节软骨-软骨下骨结构进行仿生；软骨方面，通过设计两层或三层的高分子材料层，实现软骨仿生，通过多孔金属的梯度设计，实现关节软骨下骨的仿生，多孔高分子材料层还具有顶层、中间层、底层结构，使得该修复用材料植入后能承受大的剪切载荷，较强的抗磨能力，具有很强的抗压能力，梯度结构的多孔金属部分能承受大的压力，并具有良好的缓冲功能，因此，该关节修复用支架实现了良好的力的传递，具有优良的力学性能；同时，该关节修复用支架具有良好的渗流特性，其孔径设计既有利于细胞、营养液迁移，又有助于维持关节内的液体具有适当的压力；该关节修复用支架的孔径、材料设计又有助于软骨、骨细胞的寄居、分化、增值，因而它是真正的一体化关节软骨-软骨下骨修复、再生支架。

附图说明

下面将结合附图与实施例对本发明作进一步阐述。

图1为本发明关节修复用支架结构示意图。

图2为实施例1具有梯度的多孔铌层结构示意图。

图3为实施例3具有三层的梯度的多孔钛结构示意图。

图4为实施例3高分子材料层结构示意图。

图5为实施例3高分子材料层顶层由静电纺丝制备的结构示意图。

图6为本发明所述高分子材料层中孔结构中的非圆孔长轴、短轴示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作说明，实施方式以本发明技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不仅限于下述的实施方式。

如图1所示为关节修复用支架结构示意图，1为多孔高分子材料层，2为梯度多孔金属材料层。

如图2所示为实施例1的具有两层的梯度的多孔铌层，3为与多孔高分子材料层相连接的多孔铌上层（第一层），4为多孔铌下层（第二层）。

如图3所示为实施例3的具有三层的梯度的多孔钛，5为与多孔高分子材料层相邻的多孔钛上层，6为多孔钛中间层，7为多孔钛底层。

如图4为实施例3高分子材料层结构示意图，8为高分子材料层顶层，9为高分子材料层中间层，10为高分子材料层底层。

如图5为实施例3高分子材料层顶层由静电纺丝制备的结构示意图。11为丝，12为相邻纺丝层的丝，13为9与10的夹角。

如图6所示为本发明所述高分子材料层中孔结构中的非圆孔长轴、短轴示意图，14为非圆孔，长轴15为非圆孔14内最长的两点连线，长轴15两边各自非圆孔上离长轴最远点绘出的平行线16、17的连接线段为短轴18，该线段与长轴垂直。

以下详细给出本发明的实施例：

实施例1

本实施例的关节修复用支架，自上而下依次为多孔高分子材料层1、多孔金属材料层2。多孔高分子材料层1采用Ⅰ型胶原，其孔径为3μm -10μm，孔隙率为70%，厚度为3mm，多孔金属材料层2为多孔铌，其中多孔铌具有两层，参见图2，其中与多孔高分子材料层1相连接的多孔铌上层3（第一层）的孔径为50μm -80μm，孔隙率为37%，厚度为2mm，多孔铌下层4（第二层）的孔径为100μm -500μm，孔隙率为82%，厚度为4mm，各层多孔铌材料内部及层之间的孔是相互贯通的。该关节修复用支架的制备方法如下：

（1）用泡沫浸浆法制备多孔铌上层3（第一层）。

（2）用泡沫浸浆法制备多孔铌下层4（第二层）。

（3）用电阻焊将多孔铌上层3与多孔铌上层4连接为一整体多孔铌。

（4）将Ⅰ型胶原加入乙酸溶液，乙酸溶液的量以Ⅰ型胶原能完全溶解为限。

（5）将Ⅰ型胶原与乙酸溶液的混合液冷冻干燥制成凝胶状多孔高分子材料层。

（6）将多孔高分子材料层用粘合剂转谷氨酰胺酶粘接到多孔铌上层3上，即制得本实施例的关节修复用支架。

实施例2

本实施例的关节修复用支架与实施例1相似，不同之处为多孔金属材料层为多孔镍钛合金，第一层的孔径为70μm -100μm，第二层的孔径为500μm -1000μm，多孔高分子材料层采用II型胶原和壳聚糖，其体积比为3:2。制备方法与实施例1相似。

实施例3

本实施例的关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层和多孔金属材料层构成。多孔高分子材料层采用II型胶原和壳聚糖（其体积比为3:2）作为原材料，厚度为3.5mm。多孔金属材料层为多孔钛，该多孔钛为三层梯度多孔材料，参见图3，与多孔高分子材料层相邻的多孔钛上层5的孔径为3μm -10μm，厚度为1mm，多孔钛中间层6的孔径为50μm-70μm，其孔的腔壁材料即为上述孔径为3μm -10μm的多孔钛材料，厚度为2mm，多孔钛底层7的孔径为100μm-600μm，其腔壁材料即为上述孔径为3μm -10μm的多孔钛材料，厚度为4mm，各层多孔金属材料内部及层之间的孔是相互贯通的。制备方法如下：

（1）取粒径为50nm的纯钛粉，粒径为2μm-8μm的碳酸氢氨粉，按照体积比纯钛粉：碳酸氢氨粉为7：3混合，反复搅拌使其均匀混合，将混合粉放入硬质合金模具，施加10MPa压力压平，制备出第一层多孔钛的生坯。

（2）取粒径为50nm的纯钛粉，粒径为2μm-8μm的碳酸氢氨粉，粒径为70μm-90μm的尿素，按照体积比纯钛粉：碳酸氢氨粉：尿素为7：3：25混合，反复搅拌使其均匀，放入含有第一层多孔钛生坯的模具，施加10MPa压力压平，形成第一层多孔钛与第二层多孔钛合成一体的生坯。

（3）取粒径为50nm的纯钛粉，粒径为2μm-8μm的碳酸氢氨粉，粒径为180μm-700μm的尿素，按照体积比纯钛粉：碳酸氢氨粉为：尿素为7：3：25混合，反复搅拌使其均匀，放入含有第一层多孔钛与第二层多孔钛合成一体的生坯的模具，施加400MPa压力压实，保压25s，形成第一层多孔钛、第二层多孔钛与第三层多孔钛合成一体的生坯。

（4）将生坯放入真空炉中，进行真空烧结及热处理，即得到具有三层的梯度结构的多孔钛。

（5）用类似实施例1的方法用II型胶原和壳聚糖作为原材料制备出多孔高分子层，用粘合剂转谷氨酰胺酶粘接到第一层多孔钛上，即制得本实施例的关节修复用支架。

实施例4

本实施例的关节修复用支架与实施例3相似，不同之处为多孔金属材料层6的孔径为70μm -100μm，多孔金属材料层7的孔径为600μm-1000μm，多孔高分子材料层采用II型胶原和清蛋白（其体积比为4:1）。制备方法与实施例3相似。

实施例5

本实施例的关节修复用支架的多孔金属层结构与实施例3相同，材料采用多孔不锈钢316L，多孔高分子材料层分为三层，参见图4，靠近多孔金属层的底层10采用Ⅰ型胶原和透明质酸，其孔径为10μm-20μm，孔隙率为63%，厚度为1mm，中间层9采用Ⅰ型胶原和透明质酸，孔径为3μm-10μm，孔隙率为50%，厚度为1mm，顶层8采用Ⅰ型胶原，孔的最大尺寸为5μm，孔隙率为40%，厚度为0.5mm。

该关节修复用支架的制备方法如下：

（1）用实施例3的方法制备出多孔金属层。

（2）将Ⅰ型胶原和透明质酸（其体积比为3:2）制成浆料铺在多孔金属层第一层表面，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层底层。

（3）将Ⅰ型胶原和透明质酸（其体积比为3:2）制成浆料铺在多孔高分子材料层底层表面，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层中间层。

（4）用Ⅰ型胶原在多孔高分子材料层中间层表面通过静电纺丝制得凝胶状的多孔高分子材料层顶层，纺丝时，丝的直径控制在100nm，纺丝时，使丝平行，间距为5μm，逐层纺丝，每层丝12的方向与相邻层丝13的方向成的角度14为60°角，参见图5。纺丝完成后即制得本实施例的关节修复用支架。

实施例6

本实施例的关节修复用支架与实施例5相似，制备方法相似，不同之处为多孔高分子材料层为两层，与多孔金属材料层相连接的底层的孔径由与多孔金属材料层相邻的表面上10μm-20μm逐渐减小过渡到与顶层相邻的表面上3μm -10μm，高分子材料层底层制备方法为：设计多孔高分子材料层底层三维模型，将多孔不锈钢316L层放置在低温快速成形设备的成形室内，保持-180℃，用多孔不锈钢316L层第一层表面作基底，通过设备的喷嘴将Ⅰ型胶原和透明质酸配置的溶液挤出，按照上述底层三维模型逐层堆积成形，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层底层。

实施例7

本实施例的关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层和多孔金属材料层构成。多孔金属材料层为多孔CoCrMo合金，其中多孔CoCrMo合金具有三层，类似实施例3，与多孔高分子材料层相邻的多孔CoCrMo合金层的孔径为3μm-10μm，厚度为1mm，中间多孔CoCrMo合金层的孔径为50μm-80μm，其孔的腔壁材料即为上述孔径为3μm-10μm的多孔CoCrMo合金，厚度为2mm，多孔CoCrMo合金层底层的孔径为100μm-500μm，其腔壁材料即为上述孔径为3μm-10μm的多孔CoCrMo合金，厚度为4mm，各层多孔CoCrMo合金内部及层之间的孔是相互贯通的。多孔高分子材料层分为三层，靠近多孔金属材料层的底层采用Ⅳ型胶原和琼脂糖制成的凝胶状多孔材料，其孔最大尺寸为20μm，孔隙率为60%，厚度为1.5mm，中间层为采用Ⅳ型胶原和琼脂糖制成的凝胶状多孔材料，其孔最大尺寸为10μm，孔隙率为50%，厚度为1.5mm，顶层采用聚乳酸制成的多孔凝胶，孔的最大尺寸为4μm，孔隙率为45%，厚度为0.5mm。

该关节修复用支架的制备方法如下：

（1）用实施例3的方法制备出多孔CoCrMo合金层。

（2）用低温快速成形技术制备多孔高分子材料层底层：设计多孔高分子材料层底层三维模型，设计多孔高分子材料层底层的孔为椭球孔，孔均匀分布，相互贯通，孔的长轴与短轴之比为1.2，长轴长度为20μm，所有孔长轴方向与所述多孔CoCrMo合金层表面垂直，将多孔CoCrMo合金层放置在低温快速成形设备的成形室内，保持-170℃，用多孔CoCrMo合金层第一层表面作基底，通过设备的喷嘴将Ⅳ型胶原和琼脂糖（其体积比为4:1）配置的溶液挤出，按照上述底层三维模型逐层堆积成形，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层底层。

（3）用上述（2）类似的方法在多孔高分子材料层底层上制备多孔高分子材料层中间层，设计孔为椭球孔，孔均匀分布，相互贯通，孔的长轴与短轴之比为1.4，长轴长度为10μm。

（4）用聚乳酸在多孔高分子材料层中间层表面通过静电纺丝制得凝胶状的多孔高分子材料层顶层，类似实施例3，纺丝时丝的直径取600nm。纺丝完成后即制得本实施例的关节修复用支架。

实施例8

本实施例与实施例7相似，不同之处为多孔金属材料层由钽制备，多孔高分子材料层分为二层，底层为壳聚糖与明胶制成的凝胶状梯度多孔材料，与多孔金属材料层相连接的面的孔的最大尺寸为20μm，其孔的长轴与短轴之比为1.5，逐渐减小过渡到与多孔高分子材料层顶层相连接的面的孔的最大尺寸为10μm，其孔的长轴与短轴之比为1.5，该层制备方法与实施例6相似；多孔高分子材料层顶层用聚乙二醇与明胶（其体积比为1:1）通过静电纺丝制得凝胶状的多孔高分子材料层顶层，类似实施例3，纺丝时丝的直径取1μm。纺丝完成后即制得本实施例的关节修复用支架。

将家犬骨髓基质干细胞培养到第三代后分散于培养液中，接种于上述实施例8的关节修复用支架，培养7天后将其植入家犬胫骨关节的软骨-软骨下骨缺陷处14周，通过组织学观察表明，骨组织长入多孔钽孔隙的95%，软骨缺损基本得到修复。

Claims (12)

1.一种关节修复用支架，其特征在于：所述支架自上而下依次由多孔高分子材料层和多孔金属材料层构成，所述多孔金属材料层为梯度多孔金属材料层。

2.如权利要求1所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔金属材料层包括上下两层；其中，与所述多孔高分子材料层相邻的上层的孔径为50μm-100μm，下层的孔径为100μm-1000μm，各层多孔金属材料内部及层之间的孔是相互贯通的。

3.如权利要求1所述的关节修复用支架，其特征在于：所述梯度多孔金属材料层的梯度多孔金属材料为以最小梯度级的多孔金属材料为原材料制出孔径更大的孔所形成的多孔金属材料，构成梯度多孔金属材料的各梯度级多孔金属材料的孔是相互贯通的。

4.如权利要求3所述的关节修复用支架，其特征在于：所述梯度多孔金属材料层以贯通的3μm -10μm孔的多孔金属材料为原材料，制出两层更大孔径的材料，形成拥有三层的梯度多孔金属材料层，其中，与所述多孔高分子材料层相邻的上层多孔金属材料层的孔径为3μm-10μm ，中间多孔金属材料层的孔径为50μm-100μm，下层多孔金属材料层的孔径为100μm -1000μm，各层多孔金属材料内部及层之间的孔是相互贯通的。

5.如权利要求1至4任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔高分子材料层为凝胶状材料。

6.如权利要求1至5任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔高分子材料层分为三层，与所述多孔金属层相连接的底层孔径为10μm-20μm，中间层孔径为3μm-10μm，顶层孔的最大尺寸不大于5μm。

7.如权利要求1至5任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔高分子材料层分为底层与顶层两层，与所述多孔金属层相邻的底层的孔径由与所述多孔金属层相邻的表面上为10μm-20μm逐渐减小过渡到与顶层相邻的表面上为3μm -10μm，顶层孔的最大尺寸不大于5μm。

8.如权利要求6所述的关节修复用支架，其特征在于：所述高分子材料层中的中间层与底层中至少有一层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔金属材料层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2。

9.如权利要求7所述的关节修复用支架，其特征在于：所述高分子材料层中的底层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔金属材料层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2。

10.如权利要求6至9任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔高分子材料层的顶层由多层高分子材料层构成，且每层厚度为100nm-1μm。

11.如权利要求6至10任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔高分子材料层的顶层由静电纺丝制备而成。

12.如权利要求1至11任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔金属材料层为多孔钽层或多孔钛及其合金层或多孔铌层或多孔钴基合金层或多孔不锈钢层或多孔镍钛合金层或多孔复合金属材料层。