CN108201634B - 一种关节修复用支架 - Google Patents

Abstract

一种关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层、多孔盐层和多孔金属材料层构成，该种支架以仿生为手段，通过合理地设计多孔高分子层、多孔盐层、多孔金属层结构，实现关节软骨、软骨下骨的仿生，实现了良好的力的传递，具有优良的力学性能，以及良好的渗流特性，有助于软骨、骨细胞的寄居、分化、增值，是优良的一体化关节软骨‑软骨下骨修复支架。

Description

一种关节修复用支架

技术领域

本发明涉及假体，具体涉及一种关节修复用支架。

背景技术

人体关节具有复杂的结构，包括软骨、软骨下骨等，软骨包括浅表层、中间层、深层、钙化层，各层结构迥异，且不同区域具有不同的力学性能，人体运动时关节承受较大的复杂载荷，当运动时，关节承受的载荷甚至达到人的体重的7-9倍以上，这对关节软骨、软骨下骨提出了很高的要求。由创伤和社会老龄化造成的骨与软骨的发病率不断升高，创伤、骨性关节炎等均可引起软骨以及软骨下骨的损伤或缺损。软骨、软骨下骨损伤成为骨科较为常见的疾患。研究表明，成年关节软骨修复能力非常有限，一系列的实验证实对较深和较大面积的关节软骨现有技术很难进行修复，并且软骨损伤会导致进一步的软骨磨损和关节面的损坏。由于关节软骨没有血管、神经和淋巴系统，直径超过2-4mm的软骨缺损几乎不能完全自我修复；且临床上单纯关节软骨损伤比较少见，更多的是伴随软骨下骨的病变，包括创伤引起的软骨下骨的缺损，骨软骨炎病变引起的软骨下骨的坏死，软骨退变引起的软骨下骨的硬化等。

目前修复关节软骨缺损主要采用的是异体软骨移植和自体软骨移植。异体软骨移植曾广泛应用，但由于负重及磨损，最终使细胞暴露于循环抗体中而引起免疫排斥反应，导致细胞死亡及功能丧失。自体软骨移植来源有限，且容易造成供区缺损或表面皮肤瘫痕，而且由于人体内可用于移植的软骨容易发生退行性病变而被吸收，应用受到限制。人工合成的无机材料也有用于代替关节骨及软骨，目前治疗骨关节病所采用的人工全关节置换材料多为金属、陶瓷、超高分子量聚乙烯等硬质材料，随着使用年限的增长，容易产生材料失效、老化等问题，造成磨损、松动而导致术后并发症，使用年限短，且费用昂贵。如何有效地再生或重建软骨、软骨下骨缺损一直是外科治疗领域的一大难题。

近年来，随着组织工程技术的发展，组织工程化软骨被认为是最有应用前景的关节软骨修复方法。组织工程软骨修复是以软骨组织修复支架为载体，结合软骨种子细胞、生长因子，通过体内或体外培养构建软骨组织。国内外已经用组织工程技术对关节软骨、软骨下骨修复支架开展了很多研究。

CN103127553A一种纳米微米结构共存壳聚糖双层支架的制备方法介绍的骨/软骨修复支架的底层为三维微米壳聚糖支架，用于提供高孔隙率和力学强度，适合成骨细胞的生长，可修复软骨下骨，利用高压静电纺丝技术在微米壳聚糖表面纺丝纳米壳聚糖纤维，为软骨细胞提供合适的生长环境。

CN100421736C一种基于仿生结构的叠层梯度复合支架材料及其制备方法介绍的该叠层梯度复合支架材料由透明质酸、PLGA、 PLA、II胶原和纳米羟基磷灰石(nano-HA)、β-三磷酸三钙(β-TCP)制成。上层为仿软骨层，由II胶原/透明质酸或PLGA或/和PLA制成；中间为仿软骨钙化层，该层为一层或多层子层，由nano-HA或/和β-TCP与II胶原/透明质酸或PLGA或/和PLA制成；底层由 nano-HA或/和β-TCP，与II胶原或PLGA或/和PLA制成。在其叠层中，由上至下，无机材料含量递增，其占各层质量百分比为0%-60%。支架材料孔径50μm -450μm，孔隙率70%- 93%。

Development of a cartilage composite utilizing porous tantalum fibrinand rabbit chondrocytes for treatment of cartilage defect（Jamil et al.Journal of Orthopaedic Surgery and Research (2015) 10:27）介绍了用血纤维蛋白做支架载体，培养兔软骨细胞，复合多孔钽，将复合植入体植入鼠背部进行试验，结果表明，促进了软骨细胞增殖与软骨组织形成。

US2006195188(A1)Biosynthetic composite for osteochondral defectrepair介绍了一种关节软骨-软骨下骨修复结构：软骨修复用产生软骨的植入物，如自体同源骨膜，软骨下骨采用生物相容性多孔支架，如多孔钽。

Porous tantalum biocomposites for osteochondral defect repair（E.H.Mrosek et al. Bone Joint Res. 2016；5:403-411)介绍了用多孔钽与自体骨膜复合进行了绵羊软骨-软骨下骨缺损的修复试验。结果表明，该结构未能有效促进软骨形成。

尽管人们开展了不少研究，但作为软骨、软骨下骨的关节修复支架的结构仍不合理，未能有效地仿生人体关节，没有软骨各层的功能或功能与天然软骨差别较大，力的传递不够理想，支架易于损坏，有的本身强度也不足，修复、再生效果不佳。

发明内容：

本发明的目的是提供一种结构合理，再生效果好的关节修复用支架。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种关节修复用支架，它自上而下依次由多孔高分子材料层、多孔盐层和多孔金属材料层构成，该种结构的材料有效地实现了关节仿生，各层复合后能有效地用于仿生软骨和软骨下骨，避免了单一非金属支架强度不足的问题，其中的多孔结构可使营养液、细胞传递，保证关节进行修复。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔金属材料层为多孔钽层，或多孔钛及其合金层，或多孔铌层，或多孔钴基合金层，或多孔不锈钢层，或多孔镍钛合金层，或多孔复合金属材料层。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔盐层为多孔无机盐层或/和多孔有机盐层。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔无机盐层为羟基磷灰石层，或磷酸三钙层，成分更接近钙化层组织，它与其他多孔材料层复合后的结构将更有利于关节修复。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔高分子材料层为凝胶状高分子材料，它更接近软骨组织与性能，它与其他多孔材料层复合后的结构将更有利于关节修复。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔金属材料层包括上下两层；其中，与所述多孔盐层相邻的上层的孔径为50μm -100μm，下层的孔径为100μm -1000μm，这种结构的材料用于关节修复时，其力的传递、吸收效果好，强度高，且其更便于骨组织长入，而且有利于骨细胞从多孔金属材料上层输出；或者使所述多孔金属材料上层的孔径从与所述多孔盐层相邻的表面的孔径从50μm -100μm逐渐增大过渡到与所述多孔盐层背离的多孔金属材料下层的远端表面的孔径达100μm -1000μm，也具有上述两层多孔金属材料层的相当的效果。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔盐层的孔径为3μm -10μm，该种结构的多孔盐层与其他多孔材料层复合的设置可以使关节修复用支架具有较好的渗流特性，一方面可使骨髓中的细胞、营养液等通过，同时一定程度上隔绝软骨与软骨下骨，使受力时关节腔的液体压力适度释放缓冲又不下降过多。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔高分子材料层分为三层，与所述多孔盐层相连接的底层孔径为10μm-20μm，中间层孔径为3μm-10μm，顶层孔的孔径最大尺寸不大于5μm，该种结构的多孔高分子材料层与其他多孔材料层复合后，可以有效地仿生软骨和软骨下骨结构特别有助于实现软骨再生，如从细胞生长角度，有助于软骨细胞寄居、分化、增值；从力学角度，可以用于承受剪切载荷和用于承受法向压力载荷；或者将所述多孔高分子材料层分为底层和顶层两层，与所述多孔盐层相邻的底层的孔径由与所述多孔盐层相邻的表面上10μm-20μm逐渐减小过渡到与顶层相邻的表面上3μm -10μm，顶层孔的最大尺寸不大于5μm，也具有上述多孔高分子材料层分为三层基本相当的效果。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述分为三层的高分子材料层中的中间层与底层中至少有一层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔盐层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2，采用该结构的关节修复用支架可以使得其中的高分子材料层具有更强的抗压能力；或者分为两层的高分子材料层中的底层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔盐层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2，也能使得其中的高分子材料层具有更强的抗压能力。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述分为三层或两层的多孔高分子材料层的顶层由多层高分子材料层复合构成，且每层厚度为100nm-1μm，该种结构具有更加良好的抗磨、抗剪切能力，且再生效果更好。

进一步说，所述的关节修复用支架，所述多孔高分子材料层的顶层由静电纺丝制备而成，其强度高，抗磨、抗剪切能力好，再生效果好。

本发明的有益效果：

本发明提供的关节修复用支架，以仿生为手段，通过合理地设计多孔高分子材料层、多孔盐层、多孔金属材料层的各材料层的结构，进行仿生关节软骨-软骨下骨结构；软骨方面，通过设计两层或三层的高分子材料层、多孔盐层，实现软骨仿生，通过多孔金属的两层或渐进梯度设计，实现关节软骨下骨的仿生，多孔高分子材料层还具有顶层、中间层、底层结构，使得该修复用材料植入后能承受大的剪切载荷，较强的抗磨能力，具有很强的抗压能力，多孔金属部分能承受大的压力，和具有缓冲功能，因此，该种关节修复用支架实现了良好的力的传递，具有优良的力学性能。同时，该关节修复用支架具有良好的渗流特性，其孔径设计既有利于细胞、营养液迁移，又有助于维持关节内的液体具有适当的压力；该关节修复用支架的孔径、材料设计又有助于软骨、骨细胞的寄居、分化、增值，因而它是真正的一体化关节软骨-软骨下骨修复、再生材料。

附图说明

下面将结合附图与实施例对本发明作进一步阐述。

图1为本发明关节修复用支架结构示意图。

图2为实施例1多孔钛结构示意图。

图3为实施例3高分子材料层结构示意图。

图4为实施例3高分子材料层顶层静电纺丝层结构示意图。

图5为本发明所述高分子材料层中孔结构中的非圆孔长轴、短轴示意图。

图6为实施例6关节修复用支架结构示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作说明，实施方式以本发明技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不仅限于下述的实施方式。

如图1所示为关节修复用支架结构示意图，1为多孔高分子材料层，2为多孔盐层，3为多孔金属材料层。

如图2所示为实施例1的具有两层的多孔钛，4为与多孔盐相连接的上层（第一层），5为下层（第二层）。

如图3为实施例3高分子材料层结构示意图，6为高分子材料层顶层，7为高分子材料层中间层，8为高分子材料层底层。

如图4为实施例3高分子材料层顶层静电纺丝层结构示意图。9为丝，10为相邻纺丝层的丝，11为9与10的夹角。

如图5所示为本发明所述高分子材料层中孔结构中的非圆孔长轴、短轴示意图，12为非圆孔，长轴13为非圆孔12内最长的两点连线，长轴12两边各自非圆孔上离长轴最远点绘出的平行线14、15的连接线段为短轴16，该线段与长轴垂直。

如图6所示为实施例6关节修复用支架结构示意图，17为静电纺丝制得的多孔凝胶层，18为低温快速成形制得的梯度多孔凝胶层，19为多孔羟基磷灰石层，20为第一层多孔钽层，21为第二层多孔钽层。

以下详细给出本发明的实施例：

实施例1

本实施例的关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层1、多孔盐层2和多孔金属材料层3构成。多孔高分子材料层1采用聚乳酸为基体与聚磷酸钙短纤维混合物，其孔径为3-10μm，孔隙率为72%，厚度为2.5mm，多孔盐层2为多孔无机盐层，采用多孔羟基磷灰石，其孔径为3μm-5μm，孔隙率为40%，厚度为0.8mm；多孔金属材料层3为多孔钛，其中多孔钛具有两层，参见图2，其中与多孔盐相连接的上层4（第一层）的孔径为50μm -70μm，孔隙率为35%，厚度为2mm，下层5（第二层）的孔径为100μm-400μm，孔隙率为85%，厚度为4mm。该关节修复用支架的制备方法如下：

（1）用泡沫浸浆法制备第一层多孔钛。

（2）用泡沫浸浆法制备第二层多孔钛。

（3）用电阻焊将第一层多孔钛与第二层多孔钛连接为一整体多孔钛。

（4）用等离子喷涂方法在整体多孔钛的第一层多孔钛表面上制备多孔羟基磷灰石层。

（5）以聚乳酸为基体，聚磷酸钙短纤维为增强物，氯化钠为致孔剂，采用溶媒浇铸法制得多孔高分子材料层。

（6）将多孔高分子材料层用粘合剂转谷氨酰胺酶粘接到多孔盐层上，即制得本实施例的关节修复用支架。

实施例2

本实施例的关节修复用支架与实施例1相似，不同之处为多孔金属材料层为多孔镍钛合金，第一层的孔径为80μm -100μm，第二层的孔径为800μm -1000μm，多孔羟基磷灰石的孔径为5μm-10μm，多孔高分子材料层采用II型胶原和壳聚糖，孔径为3-20μm。制备方法与实施例1相似，不同之处为多孔高分子材料层制备时，将II型胶原和壳聚糖制成浆料铺在多孔盐层表面，然后冷冻干燥制成多孔凝胶。

实施例3

本实施例的关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层、多孔盐层和多孔金属材料层构成。多孔金属材料层为多孔铌，其中多孔铌为梯度多孔材料，其中靠近多孔盐层的面的孔径为50μm-80μm，与多孔盐层背离的多孔铌的远端表面的孔径为100μm -500μm，孔隙率为78%，厚度为7mm。多孔高分子材料层分为三层，靠近多孔盐层的底层8采用Ⅰ型胶原和透明质酸，其孔径为10μm-20μm，孔隙率为60%，厚度为1.5mm，中间层7采用Ⅰ型胶原和透明质酸，孔径为3μm-10μm，孔隙率为52%，厚度为1mm，顶层6采用Ⅰ型胶原，孔的最大尺寸为5μm，孔隙率为45%，厚度为0.5mm。多孔盐层为多孔无机盐层，采用多孔磷酸三钙，其孔径为3μm-6μm，孔隙率为42%，厚度为0.8mm。

该关节修复用支架的制备方法如下：

（1）用选择性激光烧结技术制备出多孔铌。

（2）用等离子喷涂方法在多孔铌孔径为50μm-80μm的面上制备多孔磷酸三钙层。

（3）将Ⅰ型胶原和透明质酸制成浆料铺在多孔盐层表面，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层底层。

（4）将Ⅰ型胶原和透明质酸制成浆料铺在多孔高分子材料层底层表面，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层中间层。

（5）用Ⅰ型胶原在多孔高分子材料层中间层表面通过静电纺丝制得凝胶状的多孔高分子材料层顶层，纺丝时，丝的直径控制在100nm，纺丝时，使丝平行，间距为5μm，逐层纺丝，每层丝9的方向与相邻层丝10的方向成的角度11为70°角，参见图4。纺丝完成后即制得本实施例的关节修复用支架。

实施例4

本实施例的关节修复用支架与实施例3相似，不同之处为多孔金属材料层为多孔不锈钢316L，多孔不锈钢为梯度多孔材料，其中连接多孔盐层的面的孔径为70μm-100μm，与多孔盐层背离的多孔铌的远端表面的孔径为500μm -1000μm，孔隙率为83%。制备方法与实施例3相似。

实施例5

本实施例的关节修复用支架，自上而下依次由多孔高分子材料层、多孔盐层和多孔金属材料层构成，总厚度为12mm。多孔金属材料层为多孔钽，其中多孔钽具有两层，类似实施例1，其中与多孔盐相连接的层（第一层）的孔径为60μm-90μm，孔隙率为40%，厚度为2mm，另一层（第二层）的孔径为600μm -800μm，孔隙率为70%，厚度为4mm。多孔高分子材料层分为三层，靠近多孔盐层的底层采用Ⅳ型胶原和琼脂糖制成的多孔凝胶，其孔最大尺寸为20μm，孔隙率为55%，厚度为1.4mm，中间层为采用Ⅳ型胶原和琼脂糖制成的多孔凝胶，其孔最大尺寸为10μm，孔隙率为50%，厚度为1mm，顶层采用血纤维蛋白制成的多孔凝胶，孔的最大尺寸为4μm，孔隙率为48%，厚度为0.5mm。多孔盐层为多孔有机盐层，采用多孔硫酸软骨素，其孔径为6μm-10μm，孔隙率为42%，厚度为1mm。

该关节修复用支架的制备方法如下：

（1）用泡沫浸浆法制备第一层多孔钽。

（2）用泡沫浸浆法制备第二层多孔钽。

（3）用电阻焊将第一层多孔钽与第二层多孔钽连接为一整体多孔钽。

（4）将硫酸软骨素制成浆料置于容器中，将整体多孔钽放入容器，使第一层多孔钽表面与浆料表面接触后固定，然后冷冻干燥，在整体多孔钽表面上制成多孔盐层。

（5）用低温快速成形技术制备多孔高分子材料层底层：设计多孔高分子材料层底层三维模型，设计多孔高分子材料层底层的孔为椭球孔，孔均匀分布，相互贯通，孔的长轴与短轴之比为1.2，长轴长度为20μm，所有孔长轴方向与所述多孔盐层表面垂直，将具有多孔盐层的整体多孔钽放置在低温快速成形设备的成形室内，保持-150℃，用多孔盐层表面作基底，通过设备的喷嘴将Ⅳ型胶原和琼脂糖配置的溶液挤出，按照上述底层三维模型逐层堆积成形，然后冷冻干燥制成凝胶状的多孔高分子材料层底层。

（6）用上述（5）类似的方法在多孔高分子材料层底层上制备多孔高分子材料层中间层，设计孔为椭球孔，孔均匀分布，相互贯通，孔的长轴与短轴之比为1.3，长轴长度为10μm。

（7）用聚碳酸酯聚氨酯在多孔高分子材料层中间层表面通过静电纺丝制得凝胶状的多孔高分子材料层顶层，类似实施例3，纺丝时丝的直径取500nm。纺丝完成后即制得本实施例的关节修复用支架。

将家犬骨髓基质干细胞培养到第三代后分散于培养液中，接种于上述实施例5的关节修复用支架，培养7天后将其植入家犬胫骨关节的软骨-软骨下骨缺陷处14周，通过组织学观察表明，骨组织长入多孔钽孔隙的96%，软骨缺损基本得到修复。

实施例6

本实施例与实施例5相似，不同之处为多孔盐层用羟基磷灰石作为材料，用等离子喷涂制备，第二层多孔钽的孔径为400μm-600μm，孔隙率为82%，多孔高分子材料层分为二层，底层为壳聚糖与明胶制成的梯度多孔凝胶，与多孔盐层相连接的面的孔的最大尺寸为20μm，其孔的长轴与短轴之比为1.5，逐渐减小过渡到与多孔高分子材料层顶层相连接的面的孔的最大尺寸为10μm，其孔的长轴与短轴之比为1.5，该层厚度为2.5mm，该层制备方法与实施例5相似；多孔高分子材料层顶层用丝素蛋白通过静电纺丝制得凝胶状的多孔高分子材料层顶层，厚度为0.5mm，纺丝时丝的直径为1μm，用计算机控制喷嘴使最大孔不大于5μm。所制得的关节修复用支架见图6。

Claims (8)

1.一种关节修复用支架，其特征在于：所述支架自上而下依次由多孔高分子材料层、多孔盐层和多孔金属材料层构成；所述高分子材料层中的中间层与底层中至少有一层的孔均为非圆孔，所有非圆孔长轴方向与所述多孔盐层表面垂直，非圆孔长轴与短轴之比不小于1.2。

2.如权利要求1所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔金属材料层为多孔钽层或多孔钛层或多孔铌层或多孔钴基合金层或多孔不锈钢层或多孔镍钛合金层或多孔复合金属材料层。

3.如权利要求1或2所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔盐层为多孔无机盐层或/和多孔有机盐层。

4.如权利要求3所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔无机盐层为羟基磷灰石层或磷酸三钙层。

5.如权利要求1或2所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔高分子材料层为凝胶状高分子材料。

6.权利要求1或2所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔金属材料层包括上下两层；其中，与所述多孔盐层相邻的上层的孔径为50μm -100μm，下层的孔径为100μm -1000μm。

7.如权利要求1或2所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔金属材料层的孔径从与所述多孔盐层相连接的表面的孔径为50μm -100μm逐渐增大过渡到与所述多孔盐层背离的多孔金属材料层的远端表面的孔径为100μm -1000μm。

8.如权利要求1或2任一权利要求所述的关节修复用支架，其特征在于：所述多孔盐层的孔径为3μm -10μm。

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