CN108192973B - 长链非编码rna linc00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用 - Google Patents

长链非编码rna linc00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了长链非编码RNA LINC00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用。可以检测长链非编码RNA LINC00559在肺腺癌患者中的表达水平，为肺腺癌患者预后预测提供了强有力的分子生物学基础，具有深远的临床意义和推广性。

Description

长链非编码RNA LINC00559作为生物标志物在制备肺腺癌预 后检测制剂中的应用
技术领域
本发明属于肿瘤分子生物学领域，具体涉及长链非编码RNA LINC00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测试剂中的应用。
背景技术
肺癌的死亡率极高，在世界范围内是恶性肿瘤引起相关死亡的主要原因之一，占男性肿瘤死亡数的28％，女性的26％。二十一世纪初世界卫生组织公布了不同类型的肺癌患病率情况，其中占首位的是肺腺癌，发生率为31.5％，其次为肺鳞癌，发生率为29.4％，小细胞肺癌发生率为17.8％，大细胞肺癌发生率9.2％。肺腺癌发病比较隐匿，转移早，病人常常以转移病灶为首发症状，是造成其生存率低预后差的主要原因。因此，提高肺腺癌的诊断和预后判定是降低其死亡率的主要手段。目前，对肺腺癌患者的预后判定没有参考标准，也没有特异性的指标，远远不能适应对肺腺癌患者进行预后判定的需求。因此，对肺腺癌患者预后进行判定，以便选择最佳治疗方案，显著提高患者生存率，成为胸外科领域亟待解决的重要课题。
长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸残基，由RNA聚合酶Ⅱ转录，不能编码蛋白质的RNA分子。最初的研究认为它是转录组的"噪音"，但近十年来的生命科学研究发现，它们参与了多项生物调控过程。研究表明长链非编码RNA能够广泛地参与基因组调节，与包括肿瘤在内的许多疾病有密切联系。近年来，长链非编码RNA作为一类重要的调控分子及其在临床诊断、化疗敏感性和预后评价等方面的应用价值，已经逐渐得到研究者的重视。有研究表明HOTAIR在原发乳腺肿瘤和转移瘤中的表达都会增加，原发肿瘤中HOTAIR的表达水平可以用来有效预测癌转移和死亡。长链非编码RNA PCA3在前列腺癌中高度过表达，这种长链非编码RNA是在尿液中发现的，相当便于临床检测。长链非编码RNA LALR1通过激活Wnt/β-catenin信号，加速了细胞周期进程，促进了肝细胞增殖。采用药物靶干预长链非编码RNA LALR1诱导肝脏再生，有可能有益于肝衰竭和肝移植治疗。由此可见，长链非编码RNA作为诊断、预后和治疗的分子标志物具有巨大潜力。
目前，对肺腺癌患者的预后判定没有参考标准，也没有特异性的指标，远远不能适应对肺腺癌患者进行预后判定的需求。因此，对肺腺癌患者预后进行判定，以便选择最佳治疗方案，显著提高患者生存率，成为胸外科领域亟待解决的重要课题。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供长链非编码RNA LINC00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用。
长链非编码RNA LINC00559定位于染色体13q31.3，GeneBank登录号：NR-047489.1(长链非编码RNA LINC00559序列见SEQ NO:1)。在前期研究工作中，发明人在肺腺癌组织中提取RNA，逆转录后进行实时荧光定量PCR分析长链非编码RNA LINC00559的表达，发现：长链非编码RNA LINC00559在肺腺癌组织中表达上调，与正常人肺组织中的表达差异显著(P<0.0001)(图1)。且长链非编码RNA LINC00559表达水平不同的肺腺癌患者中预后存在明显差异，经Kaplan-Meier生存分析发现长链非编码RNA LINC00559高表达的肺腺癌患者生存率明显低于低表达的患者(P＝0.0493)(图2)，比率风险模型预后分析发现长链非编码RNALINC00559的风险率<1(HR＝0.4003)，表明长链非编码RNA LINC00559高表达的患者预后较低表达的患者预后差，长链非编码RNA LINC00559的高表达是肺腺癌患者预后风险预测的独立危险因素。因此，长链非编码RNA LINC00559能作为肺腺癌预后的判断标准，作为生物标志物用于制备肺腺癌患者的预后制剂，更进一步能够提供一种性价比高，易于推广应用的肺腺癌预后预测试剂盒。
所述肺腺癌预后检测试剂盒中包括长链非编码RNA LINC00559实时荧光定量PCR特异性引物：正向引物：5′-CAATGGACTACCATTTATGACTAC-3′(SEQ ID NO.2)；反向引物：5′-CGGATCTACTTCTCCAGCAGATTTG-3′(SEQ ID NO.3)。
优选地，所述试剂盒中还包括GAPDH内参实时荧光定量PCR特异性引物：正向引物：5′-CATCCATGACAACTTTGGTATCGTG-3′(SEQ ID NO.4)；反向引物：5′-GCAGGGATGATGTTCTGGAGAG-3′(SEQ ID NO.5)。
将长链非编码RNA LINC00559用于肺腺癌患者预后的检测方法如下：(1)收集待测个体术后切除的肺腺癌组织，抽提总RNA；(2)以总RNA为模板将长链非编码RNALINC00559逆转录为cDNA；(3)用长链非编码RNA LINC00559特异性引物进行实时荧光定量PCR扩增，获得相对表达量2ΔΔCT，当2ΔΔCT>2.76时提示长链非编码RNALINC00559为高表达。
综上，利用本发明的检测制剂可以检测长链非编码RNA LINC00559在肺腺癌患者中的表达水平，为肺腺癌患者预后预测提供了强有力的分子生物学基础，具有深远的临床意义和推广性。
附图说明
图1为实时荧光定量PCR分析长链非编码RNA LINC00559在肺腺癌组织与正常肺组织中的表达差异；
图2为长链非编码RNA LINC00559与35例肺腺癌患者预后的关系。
具体实施方式
实施例1制备长链非编码RNA LINC00559用于肺腺癌预后检测试剂盒(50次反应)
1.RNA稳定溶液50ml
2.异丙醇100ml
3.三氯甲烷100ml
4.Trizol 50ml
5.无酶水10ml
6. 1μM随机逆转录引物50ul
7. 5×逆转录缓冲液200ml
8.10mM三磷酸碱基脱氧核苷酸100ul
9. 40U/μl RNA酶抑制剂500ul
10. 200U/μl MMLV逆转录酶50ul
11.Premix Ex Taq 50ul
12. 10μM长链非编码RNA LINC00559实时荧光定量PCR特异性引物：
正向引物5′-CAATGGACTACCATTTATGACTAC-3′(SEQ ID NO.2)，
反向引物5′-CGGATCTACTTCTCCAGCAGATTTG-3′(SEQ ID NO.3)，
13. 10μM内参GAPDH实时荧光定量PCR特异性引物：
正向引物为5′-CATCCATGACAACTTTGGTATCGTG-3′(SEQ ID NO.4)，
反向引物为5′-GCAGGGATGATGTTCTGGAGAG-3′(SEQ ID NO.5)。
实施例2肺腺癌组织中长链非编码RNA LINC00559检测
1、肺腺癌组织的保存：收集待测肺腺癌组织存放于盛有RNA稳定溶液的冻存管中，放至-80℃冰箱备用。
2、组织中RNA的抽提：取适量标本于经180℃烘烤6-8h后的研钵中加入液氮研磨标本，研磨至粉末状后于研钵中加入1ml Trizol研钵标本，研磨成液体状后用移至离心管管，加氯仿200μl/ml于离心管中，用手震荡15-30s，冰上放置5min，4℃12000g离心15min；小心取上层水相入新离心管中，加入预冷的异丙醇0.5ml混匀，-20℃冰箱静置20min，4℃12000g离心10min；弃上清，加入75％无核酶水稀释的乙醇1-2ml混匀，4℃7500g离心5min，尽量弃上清，室温干燥5-10min，加入无核酶水10-20μl溶解RNA。分光光度计测RNA的浓度及质量，OD260/280比值在1.8-2.0之间，-80℃保存。
3、长链非编码RNA LINC00559转录：使用Thermo公司的逆转录试剂盒。20μL逆转录反应的体系如表1：
表1
成分 剂量/管
随机逆转录引物(1uM) 1ul
RNA样本 2ug
无核酶水 To 12ul
逆转录第一步条件：65℃5分钟，如表2：
表2
成分 剂量/管
5×逆转录缓冲 4μl
三磷酸碱基脱氧核苷酸(10mM) 2μl
RNA酶抑制剂(40U/μl) 1μl
MMLV逆转录酶(200U/μl) 1μl
第一步PCR的产物 12μg
逆转录第二步程序：25℃5分钟，42℃60分钟，70℃5分钟。
4、长链非编码RNA LINC00559特异性引物进行实时定量PCR：长链非编码RNALINC00559特异性引物序列由上海生工生物工程有限公司合成。
转录产物稀释5倍，混匀。20μL反应体系如表3：
表3
Figure BDA0001586755170000041
Figure BDA0001586755170000051
实时荧光定量PCR反应程序：95℃3分钟，40个循环，95℃10秒，60℃30秒。
长链非编码RNA LINC00559特异性引物序列为：
正向引物5′-CAATGGACTACCATTTATGACTAC-3′(SEQ ID NO.2)，
反向引物5′-CGGATCTACTTCTCCAGCAGATTTG-3′(SEQ ID NO.3)，
5、-2ΔΔCT指标的测定：本实验数据采用相对定量的分析方法，GAPDH作为内参基因，数据利用软件GraphPad Prism进行分析。分析发现，与长链非编码RNA LINC00559正常肺组织中的表达相比，35例肺腺癌患者中长链非编码RNA LINC00559表达明显上调，且有显著性差异(P<0.0001)。
6、预后判断
通过对实验所采用的35例肺腺癌患者或家属随访，我们详细询问了这些患者首次发病的时间，治疗情况，复发状况及死亡时间等，随访时间为1-60个月。在所选取的肺腺癌患者中，选取荧光定量PCR分析的表达值为参考标准，所得结果降序排列后高于中位数的为长链非编码RNA LINC00559高表达，共18例，其他为长链非编码RNA LINC00559低表达，共17例。经Kaplan-Meier生存分析，长链非编码RNA LINC00559高表达患者的生存期较长链非编码RNA LINC00559低表达的患者短，预后差。差异有统计学意义(P＝0.0493)。比率风险模型预后分析发现长链非编码RNA LINC00559的风险率<1(HR＝0.4003)，表明长链非编码RNALINC00559高表达的患者预后较低表达的患者预后差，长链非编码RNA LINC00559的高表达是肺腺癌患者预后风险预测的独立危险因素。
以上研究还表明，长链非编码RNA LINC00559可作为肺腺癌患者预后的特异性分子标志物。
SEQUENCE LISTING
<110> 中南大学湘雅医院毛超
<120> 长链非编码RNA
LINC00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3867
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 1
gaaattctaa ccccaactac cacacagagt gaccttattt ggaaatagag tctttatgaa 60
gacaattaag atgtggtcat tacagtgggc tctaatacga tttgactggt gtccttgtaa 120
gaaggggaaa tttgaacata gacacataca tagataggga aggaaatgcg aagacacaca 180
gaaagatgac catcttacaa gccaacaaga gaggtcttaa gcagatcctc tcacaatctc 240
agaaggcacc aacactgcca acatttcact ctctgacttc cagcctccag aagtgtgaga 300
cataattttc tgtttaaggc gcctgattaa taataatttg ttgcagcagc cacggcaaac 360
ggaaacattt gggtttctaa agacggaagc agctgggcgc ggagactcag gactgtaatc 420
ccagcacttt gggaggccga ggcaggcgaa tcatgaggtc aggagatcca ggaccatcct 480
ggataacaca gtgaaacccc atctctacta aaaatacaaa atattagctg ggcatggtgg 540
cgggcgcctg cctgtagtct cagttactct ggaggctgac gcaggagaat cacttaaacc 600
agggaggcgg aggttgcagt gagctgagat cacaccactg cactccagct agcatgacag 660
agcgagactc cgtctcaaaa agaaataata ataaaataaa gaaggatgct ctgaaaaggg 720
aaaggagaaa agggaggcat ttgtggagta ggtgctcatc actttctcaa ggatatttac 780
aaatgtaatc atatttaccg cacagaatcc tcgtaaaagt gacttaactt cctgacagag 840
catgagcacc atcatctctg acaaacactc cctttctagc ctcacgcatt tcaaggaaat 900
cacttctaac tacaagcagc cagaaaagag cagacagtaa aacacagaga tcaggataga 960
attgctgttt gacatctctc ccaacttcct tatgctctcc ggagcagaac acttcacagc 1020
agttatcaat cccaggggga ggatccaaac acttcttcct attgcatctt ggaactggag 1080
tcactaagaa aaatgcaaca tggtcaagca ctgggtagaa caacacactt tacttacaga 1140
gagaagaaac agaacaagat aagcttaata gagtgctgtg atcccttatg gctagcacgt 1200
cacccaggca ggtcacccag gcaggtggct gagaatgggc aattggccta cacgcacccc 1260
tgtcgggctg aagcagaaga acccaacccc tcctccatgg agtctgaaat agtaaaaact 1320
gggtatgttc ctgaggacca ttgacttacg agcttaaacg gaacaaagga gtgcaccctg 1380
agcttataag aaaagatact tgcatataag acaataggcc ctgcagaggc tatctgggct 1440
tttgatgttt tgcaataaaa aatttctagg atcaaggccc atttttatgc agtcaactgg 1500
gggtggaaag accccacaaa ctacctttcc caacagcctg tcttccttgt tgagaaaatt 1560
ctctcaaggt atttaccagc agtaagttgt ttgatcctct agaatgtcta atgtcatctt 1620
gatgttggat tattgtgtta ccaagctaac acaagtgatg ccaagaatag cctgagaaat 1680
gcagcagtaa gatggggatt tatgactgac ccaccccctt gctggcgggt gagaggatgc 1740
catctctgtt ggaaggtgag gctcgaatca ttcttggcac aaagtcccag gtcagtcatc 1800
tgccagttgg tgttagccag tgtcaaagga caagactaca atacatttag ttaatgatat 1860
aactggcttt ctttcatgat tcatgaattg gggtagcatt ctattctgta gaataagagc 1920
ttccctgagc tgagcagaaa aggatggctt cataggcaga aaaagactga agaaagaaat 1980
aatgaatgga aagtgaattg cttgttccag ggttactttc cttacagaat taaaacgagg 2040
ggacttcctt attatgctaa attgaattga ctggaatctt gcttgttttt cttcttgaaa 2100
ttttgcccat ttcaaagttc agtttgatta agtggcactt atcaggagtg actccattct 2160
ggtttggtct ggtctactga ggcctagtgc aggaaggcag ttcaagacaa tgacctccca 2220
taaaatttgg ttaacatcat gctttattat cagtcacatg aaaactgcct gaattgtcac 2280
agaatggagt ggcaaagttg gagactacat gtggatctaa gagcttagac gcttaattat 2340
aatagctgat ctagctactc ctgcctctga aagaccaact tgtcaacctt taatatgaat 2400
atcccttaaa ggaacctaaa ggacacttgg tggtaaattg actatattga gcttctccct 2460
tccacgaagg tcgtggatac ccattctggt tataagtctg ctttgccacc cttgagtctg 2520
agccaaaatc cttcactggt gcttatggta tgcctgatac acagcgtagc ttctgatcag 2580
gaaaccctct tgacagtgaa ggatgtgagg ggcaaagccc aaacccatgg gcttcaatca 2640
ttgtatcaca cacagaccca tccataagca gctggtatca caaggtgttg gaagagcttc 2700
taaatgcacc ctcctcaagt ctcaggtgta agacaataat caaaaaggat gtggtatttc 2760
ataggaagaa aaaagttgtt catcattaga aagaacagaa ggtcttgaaa ccaaggagga 2820
gaaaaacgag taactccact tactacactt cctattgatt taatgaagga tttgcttccc 2880
atctctgcaa atctgggttc atcagcttga aggtcctgtt cctcaaagct ggtgtatttt 2940
ggtgactaga agcagcaagt gtcccaatgg actaccattt atgactacca gggaagttca 3000
gactccttgt gcccaaagtt taccaggaag aaaggcctgc agatacaata gaaaagcctt 3060
cacacaaatc tgctggagaa gtagatccgg gtgaaacagc aggaaaactg tcgtaaaaat 3120
gcatatctca gatctcctac tagtagggtc ataagcaacc catgactcca gctgctgagg 3180
tctaaatctg tcactactta tgctcggaga ctatttcctg tggaggaagt attcttaacc 3240
aattactgca tttggctgtg atatgaaagt tggctcagtc ctgctggatg gaggctgagg 3300
caaatgtcac agatgatgga gacatgacca gggtgatggg aatggcgttg aagagaagtt 3360
gcctggcttg atatgtagtt gaaaagtaga acttacagga cttgctaata gtctacagaa 3420
ccagccatca tgccaaagtg actttcagca ttgaactaca cctcacaata cctgcattct 3480
cttttttact acaacttgct gcagatttct tttttttttt tttttctggt agcagaaatc 3540
cccatttgat gccaattcct catcatcata agggaatgta atcaaggatt ctttcctaat 3600
aatgtgaata gatgtgcagt gactgacaga ggtggtacag cgggtttatt cttcttatgg 3660
cagtgatctt ctgactgtaa cccaagggtg aaagctcatg cactcttagc aacaagtaaa 3720
ttgtacgaac atgccccaga tatttcttca tttatttgta aattatatac agtttagtct 3780
attctgaaaa tatacagttt tttaaaaatt gtaaaacaaa tatgtttttc tttactgtgt 3840
aaaattaaat atcactgaga gtaaaaa 3867
<210> 2
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<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 2
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<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 3
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<211> 25
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 4
catccatgac aactttggta tcgtg 25
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 5
gcagggatga tgttctggag ag 22

Claims (2)

1.长链非编码RNA LINC00559在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用。
2.长链非编码RNA LINC00559在制备肺腺癌预后检测试剂盒中的应用。
CN201810174116.5A 2018-03-02 2018-03-02 长链非编码rna linc00559作为生物标志物在制备肺腺癌预后检测制剂中的应用 Active CN108192973B (zh)

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