CN108186610A - 一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊及其制备方法。本发明包衣缓释微粒胶囊由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，包衣缓释微粒由含有来氟米特主药的核心粒子经包衣制成。本发明包衣缓释微粒胶囊可以减小来氟米特对胃肠道的刺激作用，提高生物利用度，从而提高治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
来氟米特，英文名称：Leflunomide。来氟米特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。功用作用：体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物而产生。用于治疗成人活动性类风湿关节炎。
目前该品种有片剂上市，临床上还需要对胃肠道的刺激作用更小，生物利用度更好的制剂产品。
发明内容
本发明提供一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊。本发明包衣缓释微粒胶囊可以减小来氟米特对胃肠道的刺激作用，从而提高患者的用药依从性，还可降低来氟米特血药浓度波动，提高生物利用度，从而提高治疗效果，减少不良反应。
本发明技术方案如下：
一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，其中，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣制成，所述核心粒子配方为：
| 来氟米特 | 10重量份 |
| 微晶纤维素 | 15-25重量份 |
| 一水乳糖 | 40-60重量份 |
| 6％(质量分数)羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量； |
包衣液配方为：
优选地，上述来氟米特包衣缓释微粒胶囊，所述核心粒子配方为：
| 来氟米特 | 10重量份 |
| 微晶纤维素 | 20重量份 |
| 一水乳糖 | 50重量份 |
| 6％(质量分数)羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量。 |
优选地，上述来氟米特包衣缓释微粒胶囊，所述包衣液配方为：
| 尤特奇RS 30D | 200重量份 |
| 尤特奇RL 30D | 20重量份 |
| 柠檬酸三乙酯 | 10重量份 |
| 滑石粉 | 20重量份 |
| 二甲基硅油 | 0.6重量份 |
| 水 | 300重量份。 |
进一步优选地，以制成上述来氟米特包衣缓释微粒胶囊1000粒计，其核心粒子配方为：
| 来氟米特 | 10g |
| 微晶纤维素 | 20g |
| 一水乳糖 | 50g |
| 6％(质量分数)羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量； |
所述包衣液配方为：
本发明还提供上述来氟米特包衣缓释微粒胶囊的制备方法，包括核心粒子的制备，包衣，灌装胶囊等步骤。
其中，所述核心粒子的制备包括以下步骤：
1)称取羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入至适量水中，使成6％(质量分数)水溶液，做为粘合剂备用；粘合剂用量约为核心粒子重量的10％；
2)称取配方量的来氟米特、一水乳糖、微晶纤维素，分别过80目筛后，充分混匀；
3)将混合均匀的原辅料装入多功能制粒包衣机流化床中，开启风量使原辅料处于流化状态，喷步骤1)制得的粘合剂，造粒，干燥。
其中，所述包衣包括以下步骤：
1)将两种尤特奇(Eudragit，甲基丙烯酸酯共聚物)水分散体混合，加水，搅匀；将柠檬酸三乙酯、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤。制成包衣液；(包衣过程中持续搅拌)；
2)称取一定量的上述核心粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机的流化床中；
3)调节风量使原辅料处于流化状态，喷步骤1)制得的包衣液，包衣增重为105％；干燥，制得包衣缓释微粒。
其中，所述灌装胶囊包括：取包衣缓释微粒，加入包衣缓释微粒重量0.5％的微粉硅胶混匀，烘干(烘箱)，将上述包衣缓释微粒灌入胶囊。
本发明所述尤特奇，英文名Eudragit，即甲基丙烯酸酯共聚物。
本发明来氟米特包衣缓释微粒胶囊由粉末包衣法制备的，包衣缓释微粒颗粒粒度为60～200μm。
本发明来氟米特包衣缓释微粒可灌装为各种规格的胶囊，优选规格为每粒胶囊含来氟米特主药10mg，优选的服用方法为：口服。
本发明来氟米特包衣缓释微粒胶囊与来氟米特普通片、肠溶片、普通缓释片剂和普通缓释颗粒相比有如下优点：
1)因为本发明包衣缓释微粒颗粒粒径较小，在胃肠道内不受食物输送节律的影响，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门；
2)本发明包衣缓释微粒服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，局部浓度小，减少或消除了对胃肠道的刺激性；
3)本发明包衣缓释微粒释药行为是组成一个剂量的各个小颗粒释药行为的总和，个别颗粒在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于普通缓释片剂和肠溶片。
4)对于同样工艺质量的产品，增强了获得重现性较好的临床效果可能性，避免了普通缓释制剂和肠溶片的个体差异。
5)降低了血药浓度波动，提高了治疗效果，降低了副作用的发生。
6)提高了生物利用度，提高了治疗效果，降低了副作用的发生。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1制备来氟米特包衣缓释微粒胶囊1000粒
一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣制成，核心粒子配方：
| 来氟米特 | 10g |
| 微晶纤维素 | 20g |
| 一水乳糖 | 50g |
| 6％(质量分数)羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量； |
包衣液配方为：
制备方法：
1、核心粒子制备：
1)称取羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入至适量水中，使成6％(质量分数)水溶液，做为粘合剂备用；粘合剂用量约为核心粒子重量的10％；
2)称取配方量的来氟米特、一水乳糖、微晶纤维素，分别过80目筛后，充分混匀；
3)将混合均匀的原辅料装入多功能制粒包衣机流化床中，开启风量使原辅料处于流化状态，喷步骤1)制得的粘合剂，造粒，干燥。
2、包衣：
1)将两种尤特奇(Eudragit，甲基丙烯酸酯共聚物)水分散体混合，加水，搅匀；将柠檬酸三乙酯、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤，制得包衣液。包衣过程中持续搅拌。
2)称取一定量的上述核心粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机的流化床中；
3)调节风量使原辅料处于流化状态，喷步骤1)制得的包衣液，包衣增重为105％；干燥，制得包衣缓释微粒。
3、灌装胶囊：
取包衣缓释微粒，加入包衣缓释微粒重量0.5％的微粉硅胶混匀，烘箱烘干，将上述包衣缓释微粒灌入胶囊。
实施例2制备来氟米特包衣缓释微粒胶囊1000粒
一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣制成，核心粒子配方：
所述包衣液配方为：
| 尤特奇RS 30D | 150g |
| 尤特奇RL 30D | 10g |
| 柠檬酸三乙酯 | 5g |
| 滑石粉 | 10g |
| 二甲基硅油 | 0.5g |
| 水 | 250g。 |
制备方法同实施例1。
实施例3制备来氟米特包衣缓释微粒胶囊1000粒
一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣制成，核心粒子配方：
| 来氟米特 | 10g |
| 微晶纤维素 | 25g |
| 一水乳糖 | 60g |
| 6％(质量分数)羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量； |
所述包衣液配方为：
| 尤特奇RS 30D | 250g |
| 尤特奇RL 30D | 30g |
| 柠檬酸三乙酯 | 15g |
| 滑石粉 | 30g |
| 二甲基硅油 | 1.5g |
| 水 | 350g。 |
制备方法同实施例1。
实验例1本发明来氟米特包衣缓释微粒胶囊的药代动力学研究实验
色谱条件：Ultraphere 250mm×4.6mm 5μODS C18柱。流动相：甲醇：50mmol/L的磷酸二氢钠溶液(30:70)，用磷酸调pH值为2.5-3.0；流速1.0ml/min，紫外检测波长260nm，进样量20μl。柱温：室温。
血浆样品的处理：取血浆样品0.25ml置于5ml具塞干燥离心管中，加蒸馏水0.5ml，旋涡振荡15s；加70％高氯酸0.2ml，旋涡振荡30s精密加入乙醚2.0ml，旋涡振荡1min，离心5min(3000r/min)。精密吸取乙醚层1.0ml于编号的尖底离心管中，于45℃下空气流吹干。加流动相200μl溶解残渣，进样20μl进行HPLC分析。
给药方案：成年雄性日本大耳兔8只，体质量1.8-2.5kg，实验前禁食12h，自由饮水，给药后4h进食，实验期间统一饮食。用随机分段分为两组并编号，每组4只。1组给予5mg/kg来氟米特原药灌胃，另1组给予相当于5mg/kg来氟米特的本发明实施例1制备的来氟米特包衣缓释微粒灌胃，给药后，于0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、10.0h采取耳缘静脉血1.0ml于干燥具塞抗凝管中，离心5min(3000r/min)，取血浆0.5ml按前述方法处理样品进行HPLC分析，测得的血药浓度数据用3P97药动学程序处理。
本发明来氟米特包衣缓释微粒与来氟米特原药比较，Cmax、Tmax均有显著的统计学差异(p＜0.01)；其中本发明来氟米特包衣缓释微粒胶囊相对于来氟米特原药的生物利用度为120％，表明本发明来氟米特包衣缓释微粒胶囊可以较大提高生物利用度。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种来氟米特包衣缓释微粒胶囊，由包衣缓释微粒和胶囊壳组成，其中，包衣缓释微粒由核心粒子经包衣制成，其特征在于，所述核心粒子配方为：
所述包衣液配方为：
2.根据权利要求1所述的来氟米特包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，所述核心粒子配方为：
和/或，所述包衣液配方为：
3.根据权利要求1所述的来氟米特包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，以制成胶囊1000粒计，其核心粒子配方为：
所述包衣液配方为：
4.根据权利要求1-3任一项所述的来氟米特包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，每粒胶囊含来氟米特主药10mg。
5.根据权利要求1-4任一项所述的来氟米特包衣缓释微粒胶囊，其特征在于，包衣缓释微粒颗粒粒度为60～200μm。
6.权利要求1-5任一项所述来氟米特包衣缓释微粒胶囊的制备方法，其特征在于，包括核心粒子的制备，包衣，灌装胶囊。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述核心粒子的制备包括以下步骤：
1)称取羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入至适量水中，使成6％水溶液，做为粘合剂备用；
2)称取配方量的来氟米特、一水乳糖、微晶纤维素，分别过80目筛后，充分混匀；
3)将混合均匀的原辅料装入多功能制粒包衣机流化床中，开启风量使原辅料处于流化状态，喷步骤1)制得的粘合剂，造粒，干燥。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述包衣包括以下步骤：
1)将两种尤特奇水分散体混合，加水，搅匀；将柠檬酸三乙酯、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切匀化机或胶体磨匀化，将此混悬液缓慢倒入水分散体中，搅匀，经80目筛过滤；制成包衣液；
2)称取一定量的所述核心粒子，将粒子装入多功能制粒包衣机的流化床中；
3)调节风量使原辅料处于流化状态，喷步骤1)制得的包衣液，包衣增重为105％；干燥，制得包衣缓释微粒。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述灌装胶囊包括：取包衣缓释微粒，加入包衣缓释微粒重量0.5％的微粉硅胶混匀，烘干，将所述包衣缓释微粒灌入胶囊。
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