CN108178730B - 邻苯二酚衍生物及其仿生聚合物的合成与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类邻苯二酚衍生物及仿生聚合物的合成方法与应用，属于高分子生物材料和功能材料领域。本发明以廉价易得的邻苯二酚、甲醛、二级胺为原料，通过Mannich反应得到4‑位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物和3‑位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物。仿生聚合物为含有邻苯二酚聚氨酯仿生聚合物或含有邻苯二酚聚丙烯酸酯仿生聚合物，聚合物单体经过加聚或自由基聚合制得含邻苯二酚结构的仿生聚合物。本发明得到的邻苯二酚衍生物，可用于含邻苯二酚结构单元仿生聚合物的合成；由邻苯二酚衍生物合成得到的仿生聚合物，具有优异的形成涂层的能力、抗蛋白吸附能力、以及形成水凝胶的能力，在医用粘接剂、医用水凝胶、涂层材料等方面具有应用价值。

Description

邻苯二酚衍生物及其仿生聚合物的合成与应用
技术领域
本发明涉及高分子生物材料和功能材料领域，具体涉及一类邻苯二酚衍生物及仿生聚合物的合成方法与应用。
背景技术
邻苯二酚单元广泛存在于自然界生物分子中，具有重要的多样性的生物活性和功能，其中含有邻苯二酚单元的贻贝丝足蛋白(mfps)具有在任何表面粘附和湿粘接的功能近年来受到广泛的关注[Science.2007,318,426-430.Nat Mater.2008,7,8-9.]。受贻贝丝足蛋白功能的启发，经过特定设计的含邻苯二酚聚合物具有重要的潜在应用[Chem.Rev.2014,114,5057-5115.Chem.Soc.Rev.2011,40,4244-4258.]。例如，含有邻苯二酚结构的两亲性聚合物(mPEG-DOPA)可在各种表面形成具有抗蛋白吸附能力的涂层(Langmuir,2005,21,640-646.)；含邻苯二酚结构的功能化衍生物可以用于纳米粒子合成和功能化修饰(Chem.Commun.2005,34,4270-4272.)；含有邻苯二酚结构和氨基等基团的聚合物具有湿粘接性质，用于表面修饰和制备水凝胶[US 20110052788A，Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,11650-11655.Biomacromolecules.2002,3,1038-1047.]等。
目前获得含邻苯二酚结构单元的仿生聚合物的方法已有较多报道。这些方法中主要可以分为以下三类：(1)通过多巴胺(3,4-二羟基苯乙胺)或二氢咖啡酸(3,4-二羟基苯丙酸)进行衍生化，得到相应的可聚合单体如丙烯酰胺或者ATPR引发剂，用于合成仿生聚合物[CN1048044187A，Nature.2007,448,338-341.]；(2)采用多巴胺或多巴酸对聚合物的羧基、氨基进行接枝，获得仿生聚合物[CN 105327357A，WO 2005056708A]；(3)也可以采用合成后功能化的方法，即首先合成邻苯二酚酚羟基受保护的聚合物，经过脱保护得到仿生聚合物[CN103965810A，CN 103289074A，Macromolecules.2016,49,4792-4801.]。在这些合成方法中，采用多巴胺和多巴酸进行衍生或接枝，原料来源有限，价格昂贵，反应手段单一；采用(3,4-二甲氧基)苯衍生物的合成方法，合成路线长，需要繁琐的酚羟基的保护与脱保护等。另外，邻苯二酚衍生物的合成也是非常困难的，目前文献报道的合成邻苯二酚衍生物的方法，主要是以苯酚为起始原料，经过甲酰化，氧化还原等步骤得到(CN103265391，CN102653506，CN 106278825)，这些方法选择性差，产物复杂，纯化难度大；也可以采用过渡金属催化合成邻苯二酚衍生物(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,5398-5401.)，该方法需要额外的受导向基团，原料来源有限且合成成本昂贵；也有报道从环己酮出发经过氧化得到邻苯二酚衍生物(CN105801381)，该方法虽然具有较好的选择性，但受底物环己酮衍生物的限制，所得到的邻苯二酚化合物不能用于仿生聚合物的合成。
因此，建立简单快捷、经济性好的合成方法获得可聚合的邻苯二酚衍生物，用于含邻苯二酚结构单元仿生聚合物的合成，对于仿生聚合物材料的合成和应用将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快捷、成本低廉、设备要求简单、易于扩大合成的功能化邻苯二酚衍生物的合成方法，并提供一种含有邻苯二酚结构单元仿生聚合物的合成方法。本发明的功能化邻苯二酚衍生物的合成方法是以邻苯二酚、甲醛和二级胺为原料，通过Mannich反应，简便快捷地得到4-/3-位取代的邻苯二酚衍生物。作为在仿生聚合物合成中应用的验证，将含单羟基和双羟基的邻苯二酚衍生物，分别引入到含聚乙二醇链的聚丙烯酸酯和聚氨酯中，得到具有含多巴胺仿生聚合物类似性质的仿生聚合物，使之具有优异的涂层形成能力、突出的抗蛋白吸附性能、以及作为水凝胶的自修复性能。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种邻苯二酚衍生物的合成方法，包括以下步骤：以邻苯二酚、甲醛、二级胺(I)为原料，通过Mannich反应得到4-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物(II)和3-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物(III)。反应式如下：
Figure BDA0001525005830000021
其中，原料二级胺(I)包括二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、N-甲基乙醇胺、二异丙醇胺、亚氨基二乙酸二乙酯等。在上述方法中，所述原料邻苯二酚、甲醛和二级胺的反应摩尔比为0.8～1.5:1:1，优选为1:1:1；反应温度为0～50℃，优选为25℃；反应溶剂可以是甲醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等，优选为水。
优选的，所述的邻苯二酚衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)将二级胺加入到甲醛水溶液中，反应0.5～2h；2)加入邻苯二酚或含邻苯二酚的溶液，N2氛围下反应2～6h；3)加入稀酸，调节溶液pH为1～3，乙酸乙酯萃取2～3次，保留水相；4)加入稀碱溶液，调节溶液pH为8～9，乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，干燥，脱溶，重结晶得到4-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物；重结晶后的母液柱层析，得到3-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物。
优选的，所述稀酸为稀盐酸或者稀硫酸；所述稀碱溶液为稀NaOH或KOH溶液；所述重结晶的溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述柱层析采用的固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～5:1的混合溶液。
优选的，所述的邻苯二酚衍生物包括4-(N,N-二甲基胺甲基)邻苯二酚(II-a)，3-(N,N-二甲基胺甲基)邻苯二酚(III-a)，4-(N,N-二乙基胺甲基)邻苯二酚(II-b)，3-(N,N-二乙基胺甲基)邻苯二酚(III-b)，4-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚(II-c)，3-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚(III-c)，4-(N-(2-羟乙基)-N-甲基胺甲基)邻苯二酚(II-d)，3-(N-(2-羟乙基)-N-甲基胺甲基)邻苯二酚(III-d)，4-(N,N-二(2-羟丙基)胺甲基)邻苯二酚(II-e)，3-(N,N-二(2-羟丙基)胺甲基)邻苯二酚(III-e)，4-(N,N-二(乙氧酰甲基)胺甲基)邻苯二酚(II-f)。
一类含有邻苯二酚仿生聚合物，为含有邻苯二酚聚氨酯仿生聚合物或含有邻苯二酚聚丙烯酸酯仿生聚合物，聚合物单体经过加聚或自由基聚合制得含邻苯二酚结构的仿生聚合物。下面以含二羟基的邻苯二酚(II-c)为例，建立了含有邻苯二酚聚氨酯仿生聚合物(CPU)的合成方法；以含单羟基的邻苯二酚(II-d)为例，建立了含有邻苯二酚聚丙烯酸酯仿生聚合物(CPA)的合成方法。
聚氨酯仿生聚合物(CPU)的合成方法包括以下步骤：多异氰酸酯、低聚物二元醇经过预聚反应得到预聚体，预聚体、邻苯二酚衍生物II-c经过扩链反应得到聚氨酯仿生聚合物CPU。所述的多异氰酸酯可以是异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯中的任意一种。所述的低聚物多元醇为分子量在300～2000之间的聚乙二醇、聚醚或聚酯二元醇。优选的，所述的多异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯，低聚物多元醇为分子量1000的聚乙二醇。所述的预聚反应的条件优选为70～90℃反应0.5～2h；所述的扩链反应的条件优选为50～65℃反应0.5～2h。
聚丙烯酸酯仿生聚合物(CPA)的合成方法包括以下步骤：(甲基)丙烯酰化的邻苯二酚衍生物II-d与聚乙二醇丙烯酸酯单体，经过共聚反应得到聚丙烯酸酯仿生聚合物。优选的，所述的聚乙二醇丙烯酸酯单体为分子量300的聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，所述共聚反应的引发剂为AIBN等偶氮型引发剂、溶剂为THF或DMF。优选的，所述的聚丙烯酸酯仿生聚合物(CPA)的合成方法包括以下步骤：N2保护条件下，将(甲基)丙烯酰化的II-d与聚乙二醇丙烯酸酯单体加入到溶剂中，在引发剂条件下，50～80℃下反应8～12h，得到聚丙烯酸酯仿生聚合物。
Figure BDA0001525005830000041
其中II-c为
Figure BDA0001525005830000042
II-d为
Figure BDA0001525005830000043
上述仿生聚合物具有优异的形成涂层的能力、抗蛋白吸附能力、以及形成水凝胶的能力，在医用粘接剂、医用水凝胶、涂层材料等方面具有应用价值。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：
本发明直接采用廉价易得的邻苯二酚、甲醛和胺为原料，水作为溶剂，室温条件下合成邻苯二酚衍生物，设备要求简单、易于扩大生产。所合成的邻苯二酚衍生物可以直接作为功能化单体，如含羟基的邻苯二酚衍生物可以作为制备仿生聚合物的单体原料；含酯基邻苯二酚衍生物可水解得到二酸；含烷基链的邻苯二酚衍生物可以通过N-烷基化等反应进行衍生化。本发明得到的邻苯二酚衍生物，可用于含邻苯二酚结构单元仿生聚合物的合成；由邻苯二酚衍生物合成得到的仿生聚合物，具有优异的形成涂层的能力、抗蛋白吸附能力、以及形成水凝胶的能力，在医用粘接剂、医用水凝胶、涂层材料等方面具有应用价值。
附图说明
图1是实施例4在聚四氟乙烯表面制备涂层的水接触角图；(a)聚四氟乙烯，(b)经过CPU浸泡处理，(c)经过CPA浸泡处理，浸泡时间30min，水滴体积3μL。
图2是实施例4在硅片基底材料表面聚合物涂层的扫描电镜图；(a-b)CPU，(c-d)CPA，倍数(2000×(a，c)，5000×(c，d))。
图3是实施例5聚合物在金片表面制备涂层的抗蛋白吸附能力测试表面等离子体共振图；
图4是实施例6水凝胶CPU-Fe3+和CPA-Fe3+的储能模量G'和损耗模量G″与应变(Strain)关系图；(A)CPU-Fe3+和(B)CPA-Fe3+。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1邻苯二酚衍生物的合成
邻苯二酚衍生物的合成的一般方法：在150mL烧瓶中加入二级胺(0.03mol)、甲醛溶液(37％溶液，0.03mol)、50mL水，25℃下搅拌反应30min，N2气氛下缓慢加入邻苯二酚(0.03mol)的水溶液(10mL)，继续反应3h，TLC监测反应终点。向反应液中加入稀盐酸(1mol/L)，将反应液pH值调至2左右，乙醚萃取回收得到邻苯二酚原料，保留水相。加入NaOH溶液将水相pH值调节至8左右，100mL乙酸乙酯萃取3～5次，有机相无水Na2SO4干燥，脱溶，适量的乙腈重结晶，得到4-位取代邻苯二酚衍生物(II)。重结晶后的母液，经过柱层析(固定相：硅胶；洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，体积比1:1～5:1)，得到3-位取代邻苯二酚衍生物(III)。
4-(N,N-二甲基胺甲基)邻苯二酚(II-a)：黄色固体3.42g，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,2H),6.66(s,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(d,J＝7.9Hz,1H),3.17(s,2H),2.08(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.75(s),123.31(s),119.71(s),118.87(s),116.15(s),115.19(s),61.50(s),44.57(s).MS:m/z 167.21(M+，计算值：167.09)。
3-(N,N-二甲基胺甲基)邻苯二酚(III-a)：黄色油状液体0.63g，收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.65(d,J＝7.1Hz,1H),6.54(t,J＝7.4Hz,1H),6.49(d,J＝6.2Hz,1H),3.54(s,2H),2.23(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.42(s),(s),119.54(s),123.31(s),118.87(s),116.15(s),115.19(s),61.50(s),44.57(s).MS:m/z 167.21(M+，计算值：167.09)。
4-(N,N-二乙基胺甲基)邻苯二酚(II-b)：黄色固体3.92g，收率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s),6.81(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),3.54(s,2H),2.65(m,J＝10.4Hz,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.20(s),142.96(s),129.04(s),121.15(s),115.38(s),114.96(s),60.77(s),47.11(s),11.79(s).MS:m/z195.22(M+，计算值：195.13)。
3-(N,N-二乙基胺甲基)邻苯二酚(III-b)：黄色油状液体0.81g，收率14％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(t,J＝7.7Hz,1H),6.56(d,J＝7.4Hz,1H),3.83(s),2.71(m,4H),1.18(t,J＝5.4Hz,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.53(s),144.87(s),121.46(s),119.39(s),118.97(s),113.71(s),56.46(s),46.39(s),11.05(s).MS:m/z195.22(M+，计算值：195.13)。
4-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚(II-c)：黄色固体4.16g，收率61％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.62(d,J＝11.9Hz,1H),6.52(s),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.75(s,2H),3.52(s,4H),2.61(s,4H),2.21(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ145.15(s),143.63(s),130.16(s),119.28(s),116.10(s),115.58(s),56.34(s),54.67(s),53.44(s),51.96(s).MS:m/z 227.29(M+,计算值227.12)。
3-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚(III-c)：黄色油状液体0.68g，收率10％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝6.9Hz,1H),3.64(s,2H),3.56(t,J＝5.9Hz,2H),2.53(t,J＝5.9Hz,2H),2.21(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ141.63(s),141.45(s),119.80(s),115.55(s),114.73(s),111.01(s),56.34(s),54.67(s),53.44(s),51.96(s).MS:m/z 227.29(M+,计算值：227.12)。
4-(N-(2-羟乙基)-N-甲基胺甲基)邻苯二酚(II-d)：黄色固体4.16g，收率61％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.81(s,2H),2.13(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.60(s),145.37(d,J＝23.5Hz),127.58(s),120.98(s),117.49(s),115.79(s),61.42(s),58.51(d,J＝14.6Hz),41.79(s).MS:m/z 197.18(M+,计算值197.11)。
3-(N-(2-羟乙基)-N-甲基胺甲基)邻苯二酚(III-d)：黄色油状液体0.71g，收率12％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,2H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H),6.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.54(t,J＝5.8Hz,2H),2.22(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ141.69(s),141.43(s),119.20(s),115.49(s),114.73(s),111.11(s),56.15(s),54.88(s),54.43(s).MS:m/z 197.18(M+,计算值197.11)。
4-(N,N-二(2-羟丙基)胺甲基)邻苯二酚(II-e)：黄色固体3.68g，收率49％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.67(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.74–3.65(m,2H),2.74–2.38(m,4H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.96(s),129.81(s),123.58(s),123.49(s),119.44(s),115.69(s),64.28(s),62.56(s),57.35(s),20.53(s).MS:m/z 255.28(M+,计算值255.15)。
3-(N,N-二(2-羟丙基)胺甲基)邻苯二酚(III-e)：黄色油状液体1.23g,收率14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(s,2H),3.79–3.62(m,2H),2.39(m,4H),1.05(m,J＝5.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.01(s),144.95(s),123.58(s),123.47(s),119.43(s),119.38(s),64.27(s),62.54(d,J＝20.1Hz),59.97(s),22.10(t,J＝20.4Hz),20.48(s).MS:m/z255.28(M+,计算值255.15)。
4-(N,N-二(乙氧酰甲基)胺甲基)邻苯二酚(II-f)：无色或浅黄色固体5.88g,收率63％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(d,J＝7.1Hz,4H),3.74(s,2H),3.50(s,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ162.83(s),135.20(s),135.02(s),121.12(s),119.37(s),112.71(s),107.53(s),106.16(s),51.90(s),45.35(s),41.02(s),5.42(s),5.20(s).MS:m/z 311.28(M+,计算值311.14)。
实施例2聚氨酯仿生聚合物(CPU)的合成
100mL三口烧瓶中，加入100℃下真空除水的聚乙二醇(分子量1000，4.0g，4mmol)、20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF，无水)，升温至70℃，在N2和机械搅拌下，缓慢滴加异佛尔酮二异氰酸酯(1.78g，8mmol)，反应2h，控制—NCO含量在理论值5.8％(采用二正丁胺法进行滴定，溴酚蓝作指示剂)，冷却至室温，缓慢滴加含4-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚(II-c)(0.91g，4mmol)的DMF溶液5mL，60℃反应2h。冷却至室温，加入无水乙醚沉淀，离心，得黄色稠状物或胶状物，40℃真空干燥48h，即得到含邻苯二酚仿生聚氨酯CPU，收率85％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.6-7.1(宽峰,苯环质子),4.1-4.5(宽峰,酯基相连亚甲基质子),3.3-3.8(宽峰,聚醚主链)0.8-1.7(宽峰,IPDI环上的甲基和亚甲基)。Mn(数均分子量)18.6kDa，Mw(重均分子量)23.0kDa，PDI(多分散度)1.23。
实施例3聚丙烯酸酯仿生聚合物(CPA)的合成
首先合成甲基丙烯酰化的中间体II-d(含邻苯二酚的丙烯酸酯)。将4-(N-(2-羟乙基)--N-甲基胺甲基)邻苯二酚(II-d，1.97g，10mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入三乙胺(2.02g，10mmol)，冰浴下缓慢滴加含2-甲基丙烯酸酐(2.31g，15mmol)无水四氢呋喃溶液10mL，室温下反应12h。经过柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，体积比1/2)，得到2-(N-(3,4-二羟基苄基)-N-甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯(黄色油状物，1.91g，收率72％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.76(s,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.18(s,2H),6.10(s,1H),5.56(s,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),3.48(s,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.92(s,3H)。
在三口烧瓶中，加入甲基丙烯酰化中间体II-d(1.33g，5mmol)、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(分子量300，1.5g，5mmol)、偶氮二异丁腈(32.8mg，0.2mmol)、无水THF 50mL，通入N2 30min，65℃N2条件下反应12h，冷却至室温，加入正己烷沉淀，离心，40℃真空干燥24h，得到黄色稠状物，即含邻苯二酚仿生聚丙烯酸酯CPA，收率70％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.4-6.8(宽峰,苯环质子),3.4-3.8(宽峰,聚醚主链),0.8-2.2(宽峰,聚丙烯酸酯主链).Mn(数均分子量)9.3kDa，Mw(重均分子量)16.5kDa，PDI(多分散度)1.77。
实施例4仿生聚合物涂层形成能力及其表面性质
将聚合物CPU和CPA分别配置成1mg/mL水溶液，选取不同的基底材料，在聚合物溶液中浸泡30min，取出，用乙醇冲洗，晾干，测量浸泡前后基底材料对水接触角的变化。选择的基底材料包括：玻璃，硅片，金片，不锈钢，聚四氟乙烯。结果见表1。
表1.不同空白基底材料和经过仿生聚合物溶液浸泡处理后对水的接触角(°)
Figure BDA0001525005830000071
Figure BDA0001525005830000081
*浸泡时间为2h，聚合物溶液浓度为3mg/mL。
从表1可以看出，聚合物CPU和CPA在浓度为1mg/mL时，能够在30min内在玻璃、金片、不锈钢和硅片快速形成涂层。其中，在玻璃、硅片、金片和不锈钢为基底CPU涂层的水接触角在42-54°之间，相应的CPA涂层的接触角在28-33°之间。对于聚四氟乙烯，由于其表面惰性和强疏水性，聚合物形成涂层的速度大幅度降低，形成涂层的时间延长到2h，CPU和CPA涂层才能使PTFE的水接触角从原来的116°分别降低到87°和62°(图1)；进一步增加聚合物的浓度到3mg/mL，最终的水接触角可以分别降低至68°和54°。从这些结果可以看出，尽管各种基底表面的本质润湿性不同，一旦形成聚合物涂层，其表面润湿性的总体趋势是接近聚合物本身的润湿性，与文献报道的含多巴胺-聚乙二醇聚合物涂层类似(CN 105778139)。另外，对硅片表面CPU和CPA涂层形貌进行了SEM表征，显示涂层为微观聚集形态(图2)，属于含聚乙二醇链聚合物涂层的特征(Colloids Surf.,B.,2016,140,254-261)。在任何表面形成涂层的能力表明了CPU和CPA聚合物中邻苯二酚单元所起到的关键作用。
实施例5仿生聚合物涂层抗蛋白吸附能力
采用表面等离子体共振(SPR)方法测试。SPR芯片涂层制备条件：采用旋涂法制备SPR测试用样品，低速600r/min 15秒，高速1200r/min 60秒，聚合物溶液浓度1mg/mL。测试蛋白：牛血清蛋白(BSA)和人血浆纤维蛋白原(Fib)，采用PBS(pH 7.4，无菌级)配制成0.5mg/mL的溶液。测试结果表2。
表2.在CPU和CPA涂层表面上BSA和Fib的蛋白质吸附量
Figure BDA0001525005830000082
采用表面等离子共振(SPR)测量得到的这些蛋白的SPR吸附曲线如图3所示。在CPU涂层表面BSA和Fib吸附量分别为60ng/cm2和78ng/cm2；而在CPA涂层表面对应的数据为32ng/cm2和46ng/cm2(表2)。这些结果与文献报道的多巴胺接枝超支化聚甘油涂层的抗污能力(49.6ng/cm2)相当(Biomacromolecules.2014,15,3061-3071)，表明CPU和CPA聚合物涂层同样具有优异的抗污能力。
实施例6水凝胶制备及其力学性质测试
将聚合物CPU和CPA分别配置成100mg/mL水溶液，加入一定的FeCl3溶液(Fe3+/邻苯二酚摩尔比为1/3)混合均匀，溶液颜色由黄色变成墨绿色，加入一定量NaOH溶液调节体系pH值为8～9，体系由溶液变成黏度较大的水凝胶，并对水凝胶CPU-Fe3+和CPA-Fe3+的力学性能和自修复性质进行力学性质测试。结果见表3。
表3.水凝胶的力学性能和自修复性质
Figure BDA0001525005830000091
水凝胶在生理条件下的力学性质和自修复功能是其作为生物材料应用的两个关键参数。对含量为10wt％的CPU-Fe3+和CPA-Fe3+水凝胶进行了应变扫描测量，分析其对外部应变条件下的响应行为，如附图4所示。当应变从0.1％增加到280％左右时，CPU-Fe3+水凝胶的储能模量G'和损耗模量G″保持不变，分别为4.5kPa和1.6kPa；对于CPA-Fe3+水凝胶，当应变从0.1％增加到160％左右时，储能模量G'和损耗模量G″保持不变，分别为2.0kPa和1.2kPa，表明水凝胶可以承受相对较大的变形，并且凝胶的G'高于G″，体现出弹性高于粘性。比相关文献(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108:2651-2655)报道聚氧乙烯-DOPA制备的水凝胶的模量要高得多。对于合成的聚氨酯仿生聚合物，聚合物中的聚氧乙烯软段链和硬段IPDI及II-c构成的具有微相分结构特征的的聚氨酯骨架链，赋予水凝胶较高的模量等力学性质。但聚丙烯酸酯的模量要低一些，可能是由于聚丙烯酸酸酯中的链段结构中，骨架为柔性的聚丙烯链，侧基为聚氧乙烯和II-d的酯链，链的刚性都要比聚氨酯中链的刚性要弱，体现出的模量要低得多。
继续增加应变至γ＝800％，G′和G″值均呈现快速下降，表明CPU-Fe3+和CPA-Fe3+水凝胶的凝胶网络结构被破坏，转变为粘性高于弹性的溶胶态。此时给定应变γ＝10％，CPU-Fe3+和CPA-Fe3+水凝胶的储能模量G′和损耗模量G″能够在几秒内快速恢复到原有值，表明这两种水凝胶均具有快速自修复能力。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种邻苯二酚衍生物的合成方法，其特征在于：以邻苯二酚、甲醛、二级胺为原料，通过Mannich反应和pH值调控的萃取-重结晶提纯工艺得到4-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物和3-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物；所采用的二级胺为二乙醇胺、N-甲基乙醇胺、二异丙醇胺。
2.根据权利要求1所述的邻苯二酚衍生物的合成方法，其特征在于：原料邻苯二酚、甲醛和胺的反应摩尔比为0.8～1.5:1:1；反应温度为0～50℃；反应溶剂为甲醇、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或水。
3.根据权利要求1所述的邻苯二酚衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1)将二级胺加入到甲醛水溶液中，反应0.5～2h；2)加入邻苯二酚或含邻苯二酚的溶液，N2氛围下反应2～6h；3)加入稀酸，调节溶液pH为1～3，乙酸乙酯萃取多次，保留水相；4)加入稀碱溶液，调节溶液pH为8～9，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥，脱溶，重结晶得到4-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物；重结晶后的母液柱层析，得到3-位胺甲基取代的邻苯二酚衍生物。
4.根据权利要求3所述的邻苯二酚衍生物的合成方法，其特征在于pH值调控的萃取-重结晶提纯工艺，包括：所述稀酸为稀盐酸或者稀硫酸；所述稀碱溶液为稀NaOH或KOH溶液；所述重结晶的溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述柱层析采用的固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～5:1的混合溶液。
5.根据权利要求1所述的邻苯二酚衍生物的合成方法，其特征在于：所合成的邻苯二酚衍生物为：4-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚，3-(N,N-二(2-羟乙基)胺甲基)邻苯二酚，4-(N-(2-羟乙基)-N-甲基胺甲基)邻苯二酚，3-(N-(2-羟乙基)-N-甲基胺甲基)邻苯二酚，4-((N,N-二(2-羟丙基)胺甲基)邻苯二酚，3-((N,N-二(2-羟丙基)胺甲基)邻苯二酚。
6.一类含有邻苯二酚仿生聚合物，其特征在于：所述含有邻苯二酚结构的仿生聚合物为含有权利要求1-5任一项所述的合成方法得到得到的邻苯二酚衍生物的聚氨酯仿生聚合物或聚丙烯酸酯仿生聚合物。
7.权利要求6所述的含有邻苯二酚仿生聚合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1)多异氰酸酯、低聚物二元醇经过预聚反应得到预聚体；2)预聚体与邻苯二酚衍生物进行扩链反应得到聚氨酯仿生聚合物；
或者包括以下步骤：1)(甲基)丙烯酰化邻苯二酚衍生物；2)(甲基)丙烯酰化的邻苯二酚与聚乙二醇丙烯酸酯单体共聚反应，得到聚丙烯酸酯仿生聚合物；
其中，所述的邻苯二酚衍生物通过权利要求1-5任一项所述的合成方法得到。
8.根据权利要求7所述的含有邻苯二酚仿生聚合物的合成方法，其特征在于：所述多异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯或二苯甲烷二异氰酸酯；所述的低聚物多元醇为分子量在300～2000之间的聚乙二醇、聚醚或聚酯二元醇；所述预聚反应的条件为70～90℃反应0.5～2h；所述的扩链反应的条件为50～65℃反应0.5～2h。
9.根据权利要求7所述的含有邻苯二酚仿生聚合物的合成方法，其特征在于：所述聚乙二醇丙烯酸酯单体为分子量300的聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯；所述共聚反应的引发剂为AIBN、溶剂为THF或DMF；所述共聚反应的条件为：N2保护下50～80℃下反应8～12h。
10.权利要求6所述的仿生聚合物在医用粘接剂、医用水凝胶或涂层材料中的应用。
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GR01 Patent grant
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Application publication date: 20180619

Assignee: Hubei Juhui New Material Industry Technology Research Institute Co.,Ltd.

Assignor: CENTRAL CHINA NORMAL University

Contract record no.: X2022420000147

Denomination of invention: Synthesis and Application of Catechol Derivatives and Their Biomimetic Polymers

Granted publication date: 20210615

License type: Common License

Record date: 20221228

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Application publication date: 20180619

Assignee: Wuhan Nanwang Environmental Protection Technology Research Co.,Ltd.

Assignor: CENTRAL CHINA NORMAL University

Contract record no.: X2023980053268

Denomination of invention: Synthesis and application of catechol derivatives and their biomimetic polymers

Granted publication date: 20210615

License type: Common License

Record date: 20231220

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
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Application publication date: 20180619

Assignee: Hubei Ouyue Pharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: CENTRAL CHINA NORMAL University

Contract record no.: X2023980054452

Denomination of invention: Synthesis and application of catechol derivatives and their biomimetic polymers

Granted publication date: 20210615

License type: Common License

Record date: 20240102

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