KR101783135B1 - 신규한 폴리머, 이를 포함하는 접착성 하이드로젤 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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전영실
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Abstract

본 발명의 신규한 폴리머, 이를 포함하는 접착성 하이드로젤 및 이의 제조 방법에서, 본 발명의 신규한 폴리머는 하기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함한다;
[화학식 1]
Figure 112016027930877-pat00011

화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬렌기(alkylene group)를 나타내며, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.

Description

신규한 폴리머, 이를 포함하는 접착성 하이드로젤 및 이의 제조 방법{NOVEL POLYMER, ADHESIVE HYDROGEL INCLUDING THE POLYMER AND MANUFACTURING METHOD OF THE ADHESIVE HYDROGEL}
본 발명은 신규한 구조의 반복 단위를 포함하는 폴리머에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 신규한 폴리머, 이를 포함하는 접착성 하이드로젤 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
초분자 젤(gel)은 최근 몇 년간 자기-조립(self-assembly)의 흥미로운 예 및 스마트 물질의 생성 수단으로서 주목받고 있다. 특히, 금속 배위에 의해 가교 결합된 초분자 젤들에 대한 관심이 높으며, 그 중에서도 셀프 힐링(self-healing) 초분자 젤은 젤 조각들이 가벼운 기계력 하에서 서로 뭉쳐질 수 있기 때문에 주목 받고 있다. 힐링 약물들(healing agents)의 혼합과 힐링 모티프(healing motifs)로서 역학 비공유 결합(dynamic non-covalent bonding) 상호작용뿐만 아니라 가역적 및 비가역적 공유 결합들의 사용과 같은 폴리머 시스템에 대한 일부 셀프 힐링(self-healing) 방법들이 보고되고 있다. 금속-리간드(M-L) 복합체들은 금속-리간드 복합체들의 열역학 및 키네틱 파라미터들이 넓은 범위에서 조정가능하기 때문에 역학 힐링 모티프로서 유망한 물질들이다. 또한, 금속-리간드 상호작용들은 습한 환경에서 수소 결합 보다 낮은 민감성을 가지며, 이로 인해, 실제 다양한 어플리케이션에 적용할 수 있는 장점을 갖는다.
최근 생의학 분야에서는 봉합술(suturing) 및 스테이플링(stapling)과 같은 일반적인 수술 절차를 대체하여 수술 시간을 최소화할 수 있는 연조직(soft tissue) 의학 접착제에 대한 요구가 증대하고 있다. 그러나, 기존 연조직(soft tissue) 접착제는 이상적인 의학 접착제로서 분류되기 위한 요구들은 완전히 만족할 수 없으며, 이에 따라, 낮은 독성 가교제를 갖는 인시츄 가교결합성 폴리머 기반 접착제의 대안적인 유형이 기존 조직 접착제를 개선하기 위해 개발되고 있으나, 아직은 부족한 실정이다. 따라서, 생체에 적합하고, 생의학 접착제로서 요구를 만족시킬 수 있는 새로운 의학 재료에 대한 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 접착성이 우수한 신규한 폴리머를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 접착성이 우수하고, 셀프 힐링이 가능한 상기 폴리머를 포함하는 접착성 하이드로젤을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 접착성 하이드로젤의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 신규한 폴리머는 하기 화학식 1로 나타내는 반복 구조를 포함한다;
[화학식 1]
Figure 112016027930877-pat00001
화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬렌기(alkylene group)를 나타내며, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다;
[화학식 2]
Figure 112016027930877-pat00002
화학식 2에서, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 폴리머는 생체적합성 폴리머일 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 위한 접착성 하이드로젤(hydrogel)은 상기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함하는 폴리머를 포함하되, 상기 폴리머가 금속 이온에 의해 가교 결합된다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1은 상기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 상기 금속 이온은 니켈 이온, 구리 이온, 및 아연 이온 중 적어도 어느 하나일 수 있다.
이때, 상기 금속 이온은 니켈 이온일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 접착성 하이드로젤은 손상 시 셀프 힐링(self-healing) 특성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 위한 접착성 하이드로젤의 제조 방법은 폴리숙신이미드(polysuccinimide, PSI)에 아미노알킬 이미다졸(aminoalkyl imidazole)계 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계, 상기 아미노알킬 이미다졸계 화합물을 첨가한 폴리숙신이미드에 아미노알코올(Aminoalcohol)계 화합물을 첨가하여, 상기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함하는 폴리머를 포함하는 폴리머 용액을 형성하는 단계, 및 상기 폴리머 용액에 금속 이온 용액을 첨가하여, 상기 폴리머를 가교 결합시키는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 아미노알킬 이미다졸계 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계 전에 폴리숙신이미드를 형성하는 단계를 더 포함하고, 상기 폴리숙신이미드를 형성하는 단계는 아스팔트산(aspartic acid)에 인산(phosphoric acid)을 첨가하고 중합시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 금속 이온은 니켈 이온일 수 있다.
본 발명의 신규한 폴리머, 이를 포함하는 접착성 하이드로젤 및 이의 제조 방법에 따르면, 본 발명은 신규한 구조의 반복 단위를 포함하고, 생체에 적용이 적합한 폴리머를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 폴리머를 포함하는 접착성 하이드로젤을 제공할 수 있다. 본 발명의 접착성 하이드로젤은 습한 환경에서도 우수한 접착(bulk adhesion) 강도를 나타낼 수 있고, 효율적인 셀프 힐링 거동을 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 접착성 하이드로젤의 특성에 기인하여, 본 발명의 접착성 하이드로젤을 스마트 약물 전달 시스템, 조직 접착제 등 다양한 생의학 어플리케이션에 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 접착성 하이드로젤을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명의 접착성 하이드로젤의 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머의 1H-NMR 스펙트럼을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머의 FT-IR 스펙트럼을 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 접착성 하이드로젤을 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예들에 따른 폴리머 및 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 접착성 하이드로젤을 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 12는 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 13은 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 신규한 폴리머는 하기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112016027930877-pat00003
화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬렌기(alkylene group)를 나타내며, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
알킬렌기는 지방족 포화 탄화수소로부터 유도된 2가의 치환기로, 메틸렌기(methylene group), 에틸렌기(ethylene group), 프로필렌기(propylene group) 등을 들 수 있다.
일례로, R1 및 R2가 각각 에틸렌기 및 프로필렌기인 경우, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112016027930877-pat00004
화학식 2에서, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
이때, 상기 화학식 2로 나타내는 폴리머는 폴리(2-하이드록시에틸-코-1-(3-아미노프로필)이미다졸릴 아스파르트아미드) (poly(2-hydroxyethyl-co-1-(3-aminopropyl)imidazolyl aspartamide)일 수 있다.
본 발명의 폴리머는 2종 이상의 단량체로 형성된 코폴리머로서, 폴리아스팔트아미드계(Polyaspartamides, PolyAspAms) 유도체일 수 있다. 구체적으로, 이미다졸 그룹 및 하이드록시에틸 펜던트 그룹을 갖는 폴리아스파르트아미드 기반의 폴리머일 수 있다. 폴리아스팔트아미드계 유도체는 폴리숙신이미드(polysuccinimide, PSI)의 아미노분해 반응(aminolysis reactions) 또는 폴리아스팔트산의 펜던트 카르복실기들(carboxylic pendant groups)의 이차 반응을 이용하여 제조할 수 있는 넓은 범위의 폴리아스팔트산((Poly(aspartic acid), PASP)아미드 유도체를 포함한다.
상기 본 발명의 신규한 폴리머는 생체적합성 폴리머일 수 있다. 생체적합성이란 생의학 재료에 요구되는 성질로, 생체에 있어 무해하며 적응되기 쉬운 성질을 의미할 수 있다. 상기 폴리머는 생체적합성 폴리머로서, 조직 접착제, 실란트 및 스마트 약물 전달 시스템을 포함하는 다양한 범위의 생의학 분야에 적용될 수 있다.
본 발명의 접착성 하이드로젤은 상기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함하는 폴리머를 포함하고, 상기 접착성 하이드로젤은 상기 폴리머가 금속 이온에 의해 가교 결합되어 형성된 것일 수 있다. 이때, 화학식 1은 상기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
구체적으로 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 접착성 하이드로젤을 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 접착성 하이드로젤을 설명하기 위한 도면이다.
도 1에서, M2+는 2가의 금속 양이온을 나타낸다.
도 1을 참조하면, 상기 폴리머의 반복 단위의 이미다졸 그룹와 금속 이온이 배위 결합함으로서 착체를 형성하고, 상기 폴리머가 가교 결합되어 상기 접착성 하이드로젤을 형성할 수 있다. 상기 금속 이온은 2가 금속 양이온으로, 니켈 이온, 구리 이온, 아연 이온 등일 수 있다. 이때, 바람직하게는 금속 이온은 니켈 이온일 수 있다. 니켈 이온은 히스티딘 태그 단백질들의 가장 강한 결합을 제공할 수 있으며, 상기 폴리머의 이미다졸 그룹(group)과 상호작용하여 가교 결합된 본 발명의 접착성 하이드로젤을 형성할 수 있다. 또한, 니켈 이온은 상기 접착성 하이드로젤의 접착성을 증진시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 접착성 하이드로젤은 점탄성 거동(viscoelastic behavior)을 나타낼 수 있고, 습한 환경에서도 우수한 접착 강도를 나타낼 수 있다. 또한, 손상 시 자체적으로 회복 가능한 셀프 힐링 거동을 나타낼 수 있다.
뿐만 아니라, 이러한 특성에 기인해, 본 발명의 접착성 하이드로젤은 조직 접착제(tissue adhesive), 실란트(sealant) 및 스마트 약물 전달 시스템(smart drug delivery systems)을 포함하는 생의학 어플리케이션들(biomedical applications) 및 다양한 산업에 이용할 수 있다.
그 다음, 도 2를 참조하여 본 발명의 접착성 하이드로젤의 제조 방법을 설명하기로 한다.
도 2는 본 발명의 접착성 하이드로젤의 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 2를 참조하면, 먼저, 폴리숙신이미드에 아미노알킬 이미다졸(aminoalkyl imidazole)계 화합물을 첨가하여 반응시킨다(단계 S110).
이때, 아미노알킬 이미다졸계 화합물을 첨가하기 전, 상기 폴리숙신이미드를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 폴리숙신이미드를 형성하는 단계는 아스팔트산(aspartic acid)에 인산(phosphoric acid)을 첨가하고 중합시키는 단계를 포함할 수 있다.
그 다음, 아미노알코올(Aminoalcohol)계 화합물을 첨가한다 (단계 S120).
이때, 상기 폴리머는 단계 S110 및 S120을 통해, 상기 폴리숙신이미드와 아미노알킬 이미다졸계 화합물 및 아미노알코올계 화합물의 연속적인 개환 반응에 의해, 상기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함하는 폴리머를 포함하는 폴리머 용액을 형성할 수 있다.
폴리숙신이미드는 다양한 아미노분해 반응(aminolysis reactions)을 통해, 백본(backbone)을 쉽게 변형시킬 수 있어, 친수성-소수성 코폴리머와 같은 기능성 폴리머를 형성할 수 있다.
아미노알킬 이미다졸계 화합물은 1차 아민을 가지고 있어 폴리숙신이미드에 반응성을 제공할 수 있다. 또한, 아미노알킬 이미다졸계 화합물의 이미다졸 고리는 금속 이온과 상호작용을 제공할 수 있다. 일례로, 아미노알킬 이미다졸계 화합물은 아미노프로필 이미다졸일 수 있다.
아미노프로필 이미다졸계 화합물로서 1-(3-아미노프로필)이미다졸(API)을 이용하고, 아미노알코올계 화합물로서 에탄올아민(ethanol amine, EA)을 이용하는 구체적인 실시예들 들어 본 발명의 폴리머 형성 반응을 설명하면, 상기 폴리머 형성 반응은 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016027930877-pat00005
반응식 1을 참고하면, 상기에서 설명한 바와 같이, 아스팔트산 및 인산을 중합시켜 형성한 폴리숙신이미드와 1-(3-아미노프로필)이미다졸 및 에탄올아민의 연속적인 친핵성 개환 반응에 의해, 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머를 제조할 수 있다.
이어서, 상기 폴리머 용액에 금속 이온 용액을 첨가하여, 본 발명의 접착성 하이드로젤을 제조한다(단계 S130).
상기 폴리머 용액에 금속 이온을 첨가함으로서, 상기에서 설명한 바와 같이, 금속 이온과 폴리머의 이미다졸 그룹의 배위 상호작용에 의해, 폴리머가 가교 결합되어 접착성 하이드로젤을 형성할 수 있다. 또한, 상기 접착성 하이드로젤은 금속 이온 및 상기 폴리머의 이미다졸 그룹의 배위 결합을 통해, 우수한 접착성을 나타낼 수 있으며 손상 시 자체적으로 회복할 수 있는 셀프 힐링을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규한 폴리머 및 이를 포함하는 접착성 하이드로젤의 보다 상세한 설명은 이하에서 보다 구체적인 실시예를 들어 설명하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머를 제조하기 위해, 먼저, 폴리숙신이미드를 제조하였다.
L-아스파르트산(L-Aspartic acid) 20 g 및 o-인산(o-phosphoric acid) 20 g을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 190 ℃에서 5시간 동안 감압 교반하였다. L-아스파르트산 (≥ 98%), o-인산 (98%)는 Aldrich Chemical Co.로부터 구매하였고, 다른 정제 없이 구매한 그대로 사용하였다. 그 다음, 교반한 혼합물을 냉각하였고, DMF에 첨가하여 용해하였다. 그 후, 과량의 물에 침전시키고 침전물은 잔류 인산을 제거하기 위해 물로 수회 세척하였다. 최종 생성물은 80 ℃의 진공 하에서 건조하여, 폴리숙신이미드(이하, PSI)를 제조하였다.
그 다음, 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머를 제조하기 위해, 상기에서 제조한 PSI 1 g을 30 mL의 DMSO(디메틸 설폭시드, dimethyl sulfoxide)에 용해하였고, 이어서 1-(3-아미노프로필) 이미다졸 (1-(3-aminopropyl) imidazole, 이하 API) (70 mol%, PSI 유닛 기반)을 첨가하였다. API (≥ 97%) 및 DMSO는 (≥99.7%)는 Aldrich Chemical Co.로부터 구매하였고 다른 정제 없이 구매한 그대로 사용하였다. 그 다음, 혼합 용액을 50 ℃로 가열하였고 2일 동안 교반하였다. 그 다음 과량의 2-아미노에탄올(2-aminoethanol, 이하, EA)를 첨가하고 실온으로 냉각하였다. EA는 (99%) Aldrich Chemical Co.로부터 구매하였고 다른 정제 없이 구매한 그대로 사용하였다. 이어서, 냉각한 용액을 1일 동안 교반하였고 진공에서 투석 및 동결 건조하여(dialyzed and freeze-dried), 본 발명의 실시예 1에 따른 폴리(2-하이드록시에틸-코-1-(3-아미노프로필)이미다졸릴 아스파르트아미드) (이하, PHEA-API)를 제조하였다(수율 80-85%).
본 발명의 실시예 1에 따른 PHEA-API의 특성을 확인하기 위해, 먼저, 1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 D2O를 용매로서 사용하는 Bruker AMX-500 분광계(spectrometer)로 기록하였고, 그 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머의 1H-NMR 스펙트럼을 설명하기 위한 도면이다.
도 3을 참조하면, PHEA-API 스펙트럼에서 메틸렌 프로톤(proton) 피크 G 및 H는 하이드록시에틸 펜던트(pendent)를 나타낸다. 또한, 세 개의 피크 A, B 및 C는 API 그룹의 세 개의 메틸렌 프로톤을 의미한다. 피크 D, E 및 F는 이미다졸 고리의 헤테로방향족 프로톤 싱글렛(singlet)들을 의미한다. PHEA-API에서 각 그룹의 조성은 G (δ=3.13-3.31) 및 A (δ=2.90-3.13) 사이의 통합 비율로부터 결정하였으며, API 그룹은 폴리머 백본에 약 55% 접합되었음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시예 1에 따라, 폴리숙신이미드(PSI)로부터 PSI와 1-(3-아미노프로필)이미다졸(API) 및 에탄올아민(EA)의 연속적인 친핵성 개환 반응을 통해, 이미다졸 펜던트를 포함하는 폴리아스팔트아미드 유도체, 즉, PHEA-API를 제조하였음을 확인할 수 있다.
이어서, PHEA-API의 FT-IR 스펙트럼을 측정하였다. FT-IR 스펙트럼은 전체 감쇠 반사(ATR FT-IR) 분광학을 사용하여 측정하였고(Bruker IFS 66/S, 독일) 그 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머의 FT-IR 스펙트럼을 설명하기 위한 도면이다.
도 4에서 "A" (레드선)는 폴리아스팔트아미드 유도체(PHEA)를 나타내고, "B" (퍼플선)는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리머, PHEA-API를 나타낸다.
도 4를 참조하면, A 및 B 스펙트럼 둘 다에서 나타나는 3500 내지 3200 cm-1 범위에서의 넓은 밴드는 코폴리머의 하이드록시기(-OH)에 기인하는 것을 의미한다. B의 스펙트럼에서, 약 1661 및 1640 cm-1에서 두 개의 밴드들이 나타나며, 이는 고리의 C=N 스트레칭 모드(stretching mode) 및 아미드의 C=O 스트레치, 접합된 C=C를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 피크 1375 및 1026 cm-1은 각각 평면내 벤딩(in-plane bending) C-H (고리) 및 C-N (고리) 스트레칭 모드를 의미한다. 1522 cm-1에서의 피크는 아미드의 N-H 스트레치(아스파르트아미드 백본 구조에 해당) 및 고리의 C=C 결합을 의미한다. 뿐만 아니라, 1222 cm-1 근처에서 강한 밴드가 발견되고, 이것은 이미다졸 고리에서 =C-N 결합을 의미한다.
상기 제조한 폴리머 PHEA-API를 이용하여, 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 제조하였다.
먼저, 20 중량%의 PHEA-API를 증류수에 용해한 후 바이알(vial)에 넣었다. 그 다음, 다른 다섯 개의 바이알에 상기 PHEA-API의 API 그룹의 함량에 대해 각각 20, 50, 100, 170 및 345 mol%가 되도록 니켈(II) 설페이트 헥사하이드라이트(Nickel(II) sulfate hexahydrate)를 증류수 0.5 mL에 용해하였다. 이때, 니켈의 농도는 각각 0.06 mM, 0.16 mM, 0.32 mM, 0.5 mM 및 1 mM에 대응한다. 니켈(II) 설페이트 헥사하이드라이트는 Pure Chemicals Co.로부터 구매하였고 추가 정제 없이 구매한 그대로 사용하였다. 이어서, 상기 PHEA-API 용액 및 니켈 용액을 각각 혼합하여, 본 발명의 실시예 2 내지 6에 따른 접착성 하이드로젤(이하, PHEA-API 젤 1 내지 5)을 제조하였다. PHEA-API 젤 1 내지 5는 탈이온수로 세척하여 미반응 성분들을 완전히 제거하였다.
본 발명의 실시예들에 따른 PHEA-API 젤 1 내지 5의 특성들을 정량적으로 이해하기 위해, PHEA-API 젤 1 내지 5의 질량을 측정하였고 그 결과를 도 5에서 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 5에서, A는 본 발명의 실시예들에 따른 PHEA-API 젤 1 내지 5의 형태 및 색상을 설명하기 위한 사진이고, B는 니켈 이온의 농도에 따른 PHEA-API 젤들의 중량을 나타낸 사진이다. 도 5에서, "0.06 mM"은 PHEA-API 젤 1을 나타내고, "0.16 mM"은 PHEA-API 젤 2를 나타내며, "0.32 mM"은 PHEA-API 젤 3를 나타낸다. "0.5 mM"은 PHEA-API 젤 4를 나타내고, "1 mM"은 PHEA-API 젤 5를 나타낸다.
도 5를 참조하면, PHEA-API 젤 1 내지 5는 모두 에메랄드 컬러를 나타내었으며, 니켈 이온의 mol%가 증가할수록 더 밝은 에메랄드 컬러를 나타냄을 확인할 수 있다.
PHEA-API 젤 1 내지 5의 질량은 0.32 mM, 즉 니켈 이온의 농도가 API 대비 100 mol%인 경우의 PHEA-API 젤 3에서 최대 중량을 나타냄을 확인할 수 있다. 이것은 더 많은 니켈 이온의 mol%가 젤의 수율을 감소시킴을 의미한다.
그 다음, PHEA-API 젤의 FT-IR 스펙트럼을 확인하였다. PHEA-API 젤의 표면 형태는 주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM) (JEOL JSM-7401F FE-SEM, 일본)을 사용하여 확인하였다. 그 결과를 도 6에 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 접착성 하이드로젤을 설명하기 위한 도면이다.
도 6의 A는 PHEA-API 젤의 FT-IR 스펙트럼을 설명하기 위한 도면이고, B는 PHEA-API 젤의 표면을 설명하기 위한 도면이다.
도 6의 A를 도 4의 B와 함께 참조하면, PHEA-API 젤의 스펙트럼은 이미다졸 고리에서 보이지 않는 1222 cm-1에서 =C-N 결합 및 1026 cm-1 에서 C-N 결합의 피크들과 같은, 원래의(original) 폴리머와 동일한 피크들을 나타냄을 확인할 수 있다. 또한, PHEA-API 스펙트럼은 약간 왼쪽으로 이동하였고, 이것은 니켈 이온(Ni(II))과 이미다졸의 상호작용으로 인한 에너지 변화를 의미한다.
도 6의 B를 참조하면, 본 발명의 PHEA-API 접착성 하이드로젤은 다양한 크기의 포어(pore)들을 갖는 다공성 구조를 나타냄을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 접착성 하이드로젤은 금속 이온과 이미다졸이 배위 결합하고, 다공성 구조를 갖는 것을 확인할 수 있다.
그 다음, 본 발명의 실시예들에 따른 PHEA-API 및 PHEA-API 젤들의 열 안정성을 확인하기 위해, PHEA-API 및 PHEA-API 젤 1 내지 3의 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)을 수행하였다. 열중량은 초기 중량 손실 단계의 규모에 기반하여 휘발성 첨가제의 총 함량을 측정하는 간단한 방법으로, 열중량 분석은 TGA 7 Perkin Elmer를 이용하여 확인하였고, 그 결과를 도 7에 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예들에 따른 폴리머 및 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 7에서, "0.06 mM"은 PHEA-API 젤 1을 나타내고, "0.16 mM"은 PHEA-API 젤 2를 나타내며, "0.32 mM"은 PHEA-API 젤 3를 나타내고, "PHEA-API"는 본 발명의 실시예 1에 따른 폴리머를 나타낸다.
도 7을 참조하면, PHEA-API 젤 1 내지 3을 비교하면, 약 300 ℃ 이하에서 PEHA-API 젤 1 내지 3의 열 안정성이 매우 우수하였으며, 상대적으로 니켈 이온의 농도가 가장 낮은 PHEA-API 젤 1의 중량 손실이 가장 낮음을 확인할 수 있다. 즉, PHEA-API 젤 1의 열 안정성이 가장 우수한 것을 확인할 수 있다.
또한, PHEA-API(폴리머)의 경우, 우수한 열 안정성을 나타내나, PHEA-API 젤 1 내지 3과 비교하여 상대적으로 PHEA-API 젤들 보다 낮은 열 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다. 이것은 PHEA-API 젤들의 이미다졸 그룹 및 니켈 이온의 배위 결합에 기인하는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명의 PEHA-API는 약 250 ℃ 이하의 온도 및 PHEA-API 젤 1 내지 3은 300℃ 이하의 온도에서 우수한 열 안정성을 나타내고, 상대적으로 니켈 이온의 농도가 100 mol% (0.32 mM)인 PHEA-API 젤 3의 열적 안정성이 가장 우수하였음을 확인할 수 있다.
다음으로, PHEA-API 젤 1 내지 3의 접착 특성을 확인하였다. PHEA-API 젤 1 내지 3의 접착 특성은 실험실 전단 강도 테스트(lab shear strength test)를 유리 및 지기(carton paper) 표면들을 이용하여 수행하였다. 그 결과를 도 8에 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 8의 A는 실험실 전단 테스트를 설명하기 위한 도면이고, B는 구리 호일 부착물에서의 접착 강도를 나타낸 도면이다. C는 유리 부착물에서의 접착 강도를 나타내고, D는 지기 부착물에서의 접착 강도를 나타낸 도면이다.
도 8에서, "Ni(II) 20%"는 PHEA-API 젤 1을 나타내고, "Ni(II) 50%"는 PHEA-API 젤 2를 나타내며, "Ni(II) 100%"는 PHEA-API 젤 3를 나타낸다.
도 8의 A를 참조하면, 실험실 전단 테스트는 유리 (25 mm 폭 x 75 mm 길이), 지기(carton paper), 알루미늄 호일(foil) 및 구리 호일 접착물들(adherends) (20 mm 폭 x 40 mm 길이)를 이용한다. 먼저, PHEA-API 젤들을 습한 상태에서 접착물 하나(20 mm 폭 x 20 mm 길이)의 고정된 영역에 배치한 후, 다른 접착물을 젤-코팅된 접착물에 놓았다. 그 다음, 이를 이용하여 접착물들로부터 UTM (QC-508E, COMETECH, 대만)을 이용하여 6 mm/min 속도로 전단 강도를 측정하였다. 전단은 물체에 서로 평행이고 반대 방향인 힘이 작용해, 어떤 면을 경계로 한쪽 부분과 다른 쪽 부분이 서로 미끄러지듯 움직이는 작용을 의미하며, 전단 강도는 응력의 크기가 일정 한도를 넘어 파괴될 때의 전단 응력의 최대치를 의미한다. 전단 강도는 접착 강도 비례한다.
도 8의 B 내지 D를 참조하면, 지기, 유리, 및 구리 호일 접착물들에서의 접착 강도는 PHEA-API 젤 1 내지 3이 모두 우수함을 확인할 수 있고, 상대적으로 니켈 이온이 20 mol% 포함된 PHEA-API 젤 1이 가장 우수함을 확인할 수 있다.
구체적으로, PHEA-API 젤 1은 지기 표면에서 가장 우수한 접착 강도를 나타내었으며, 유리 표면과 비교하여 약 3.5 배 더 우수함을 확인할 수 있다. 이것은 PHEA-API 젤 1은 지기 표면에서 지기들 사이의 내부결합(intra-bonding) 보다 강한 결합을 하고, 이것은 물질들 표면에서 효과적인 접착 강도를 유도함을 나타낸다.
그 다음, 금속 이온에 따른 접착 특성을 확인하기 위해, 금속 이온으로서 구리 및 아연을 각각 이용한 것을 제외하고는 상기 본 발명의 실시예 2에 따른 접착성 하이드로젤을 제조한 것과 동일한 방법을 수행하여, 실시예 7 및 8에 따른 PHEA-API 젤 6 및 7을 제조하였다.
본 발명의 PHEA-API 젤 1과 비교젤 1 및 2를 이용하여 상기와 동일하게 실험실 전단 강도 테스트를 수행하였고, 그 결과를 도 9에 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 9의 A는 알루미늄 호일 부착물에서의 접착 강도를 나타내고, B는 구리 호일 부착물에서의 접착 강도를 나타내며, C는 지기 부착물에서의 접착 강도를 나타내고, D는 유리 부착물에서의 접착 강도를 나타낸다.
도 9에서, "Ni(II) 20%"는 PHEA-API 젤 1을 나타내고, "Cu(II) 20%"는 PHEA-API 젤 6을 나타내며, "Zn(II) 20%"는 PHEA-API 젤 7을 나타낸다.
도 9를 참조하면, 본 발명의 PHEA-API 젤 1, 6, 및 7이 다양한 부착물 표면에서 우수한 접착 강도를 나타냄을 확인할 수 있다.
특히, 알루미늄 호일 부착물에서 니켈 이온을 이용한 PHEA-API 젤 1이 각각 구리 이온 및 아연 이온을 이용한 PHEA-API 젤 6 및 7과 비교하여 약 1.3배 더 우수한 접착 강도를 나타냄을 확인할 수 있다. 구리 호일 및 지기 표면에서, PHEA-API 젤 7이 각각 거의 8 및 57 MPa 정도로 효율적인 접착 강도를 나타내고, PHEA-API 젤 6는 유리 부착물의 경우 대략 29 MPa로 가장 높은 강도를 가짐을 확인할 수 있다. 이것은 금속 이온-이미다졸 배위 결합에 기인하여, 본 발명의 PHEA-API 젤들이 우수한 접착 강도를 나타냄을 의미한다.
따라서, 본 발명의 실시예들에 따른 PHEA-API 젤들은 분자내 극성 결합 및 금속 이온과의 배위 상호작용을 통해, 다양한 부착물 표면에 적용할 수 있는 우수한 접착 강도를 가지며, 이에 따라, 다목적의 접착제로서 이용할 수 있음을 확인할 수 있다.
이어서, 본 발명의 PHEA-API 젤 3을 이용하여, 본 발명의 실시예에 따른 접착성 하이드로젤의 셀프 힐링 특성을 확인하였다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 접착성 하이드로젤을 설명하기 위한 도면이다.
도 10에서, I는 PHEA-API 젤 3을 나타내는 사진이고, II는 PHEA-API 젤 3을 두 조각으로 절단한 사진이며, III은 PHEA-API 젤 3의 절단면을 다시 접촉시킨 사진이다. IV는 PHEA-API 젤 3의 절단선에 물을 공급한 사진이고, V는 PHEA-API 젤 3을 양쪽으로 잡아당긴 사진이다.
도 10을 참조하면, 두 조각으로 자른 PHEA-API 젤 3을 절단된 표면들을 서로 간단하게 접촉시키고, 외부 개입 없이 절단선 위에 물을 떨어트려 다시 하나의 젤을 형성할 수 있음을 확인할 수 있다. 이것은 외부의 개입 없이 PHEA-API 젤 1이 자체적으로 회복될 수 있음, 즉 셀프 힐링할 수 있음을 나타낸다.
또한, 회복된 후, 접합된 부분을 핀셋에 의해 양쪽 방향으로 잡아당겼을 때, PHEA-API 젤의 절단부가 균열없이 늘어날 정도로 충분히 견고하게 접합되어 있음을 확인할 수 있다.
뿐만 아니라, 도 10에 도시하지는 않았으나, 회복된 젤을 다시 두 조각으로 잘랐을 때, 동일한 셀프 힐링 현상이 나타냄을 확인할 수 있고, 이것은 상기 PHEA-API 젤들이 절단된 곳 어디에서나 특성들은 반복적이고 효과적임을 의미한다.
따라서, 본 발명의 접착성 하이드로젤은 가역적인 셀프 힐링 특성을 가지며, 이는 금속 이온과 이미다졸 그룹 사이의 배위 결합에 의해 유도된다.
보다 구체적으로 PHEA-API 젤들의 셀프 힐링능을 설명하기 위해, PHEA-API 젤 2 및 3을 이용하여 역학 기계 분석(dynamic mechanical analysis)을 수행하고, 유동학적 거동을 확인하였다. PHEA-API 젤의 유동학적 측정은 20 mm 직경의 평행 플레이트 형상을 갖는 Bohlin 회전형 유량계(rotational rheometer) (Malvern Instruments, U.K.)에서 수행하였다. PHEA-API 젤들의 진동 전단 테스트(Oscillatory shear testing)는 진동 함수로서(as a function of frequency) 탄성 계수(G'), 점성 계수(G") 및 복합체 점도를 측정하기 위해 25 ℃에서 1%의 일정한 변형율(strain)에서 수행하였다. 셀프 힐링 테스트는 0.1%에서 1000%로 변형율의 증가 하에서 각 PHEA-API 젤들이 파괴(failure)되는 변형율에 의해 수행되었고, 그 다음 시간 함수로서 G' 및 G"의 회복을 모니터하는 시간 스위프(time sweep) 테스트를 이용하여 수행하였다. 그 결과를 도 11 및 도 12에 나타낸다.
도 11 및 도 12는 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 11 및 도 12에서, "50%"는 50 mol%의 니켈 이온 PHEA-API 젤 2를 나타내고, "100%"는 100 mol%의 니켈 이온 PHEA-API 젤 3를 나타낸다.
도 11의 A는 진동 유량계에 의해 측정된 PHEA-API 젤 2 및 3의 일정한 진동에서 변형율 스위프(strain sweep) 분석을 나타내는 그래프이고, B는 파괴 후 회복한 다음의 PHEA-API 젤 2 및 3의 변형율 스위프 분석을 나타낸 도면이다.
도 11의 A를 참조하면, 우수한 수율 변형율 범위에서, PHEA-API 젤 2 및 3의 탄성 계수 (G') 및 점성 계수 (G")는 둘 다 젤 파괴로 인해 극적으로 감소함을 확인할 수 있다.
또한, 도 11의 B를 참조하면, 파괴 후 회복된 PEHA-API 젤 2 및 3 둘 다에서 점성 계수(G") 및 탄성 계수 (G')가 초기 약간의 변동이 있었으나, PHEA-API 젤 2 및 3의 기존 값과 유사하게 회복하는 것을 확인할 수 있다.
따라서, PHEA-API 젤들은 가역적 Ni(II)-이미다졸 배위 결합을 통해 셀프 힐링(자가 회복) 특성을 가지고, 이것은 젤이 파괴된 후 효율적인 회복을 유도함을 확인할 수 있다.
도 12를 참조하면, PHEA-API 젤 2 및 3은 둘 다 점성 계수 (G")가 탄성 계수 (G') 보다 높았고, 이는 젤이 더 점액(viscous liquid)과 같이 거동함을 의미한다. 점액성 거동은 셀프 힐링 특성에서 유리한 장점으로, 따라서, 상기 PHEA-API 젤들이 우수한 셀프 힐링 특성을 가짐을 확인할 수 있다.
또한, PHEA-API 젤 3의 탄성 계수는 PHEA-API 젤 2 보다 높았으며, 이것은 더 높은 농도의 Ni(II) 용액이 PHEA-API 젤을 보다 단단하고 강하게 만든다는 것을 나타낸다.
종합적으로, 본 발명의 접착성 하이드로젤은 금속 이온 및 이미다졸 그룹의 배위 상호작용을 통해 우수한 셀프 힐링 특성을 나타내며, 힐링(회복) 후에도 기존의 특성과 거의 유사한 특성을 회복함을 확인할 수 있다.
이어서, 본 발명의 PHEA-API 젤들의 세포 독성을 확인하였다. 먼저, 4T1 (P#19) 세포들을 1.0ㅧ105 cells/well의 96-웰(well) 플레이트에 넣은 후, 다른 mol%의 Ni(II)의 관계를 나타내기 위해, 각각 PHEA-API 젤 2 및 3으로 하루 동안 배양했다(배지 2mL). 또한, PHEA-API 젤들의 양은 7 내지 20 mg의 다양한 양을 첨가하였다. 그 다음, 젤들 및 배지를 제거하고, 세포들을 새로운 배지 1 mL (DMEM) 및 10 μL MTT 용액 (5 mg/mL)에 채웠고 37 ℃에서 3시간 동안 배양하였다. 그 다음, 배지를 다시 제거하고 500 μL DMSO를 첨가한 후 세포들을 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. MTT 분석(assay)은 100 μL 96-웰 플레이트에서 세포들을 수집하고 570 nm에서 흡광도를 확인하여 생성물 프로토콜을 통해 수행하였다 (도 10A). 그 결과를 도 13에 나타낸다.
도 13은 본 발명의 실시예들에 따른 접착성 하이드로젤들을 설명하기 위한 도면이다.
도 13의 A는 PHEA-API 젤을 이용한 세포 독성 실험을 설명하기 위한 도면이고, B는 세포 독성 실험 결과를 나타낸 도면이다.
도 13의 B에서"50%"는 50 mol%의 니켈 이온 PHEA-API 젤 2를 나타내고, "100%"는 100 mol%의 니켈 이온 PHEA-API 젤 3를 나타낸다.
도 13을 참조하면, PHEA-API 젤 2 및 3의 세포 독성 결과, PHEA-API 젤 2 및 3의 세포 생존능력은 더 많은 농도의 니켈 이온을 포함하는 PHEA-API 젤 3의 새포 생존 능력 백분율이 상대적으로 낮았으나, PHEA-API 젤 2와 거의 유사한 값을 나타냄을 확인할 수 있다. 또한, 7 내지 20 mg의 다른 양의 PHEA-API 젤 들의 결과값 역시 세포 생존능력(viability)이 약 80 내지 85% 값을 가져, 생체 적합성에 적합하였다.
즉, 본 발명에 따른 접착성 하이드로젤이 생체 내에서 적합한 특성을 가짐을 확인할 수 있고, 이에 따라, 다양한 생의학 재료로서 이용될 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함하는 폴리머를 포함하되,
    상기 폴리머가 금속 이온에 의해 가교 결합되어 형성된, 접착성 하이드로젤;
    [화학식 1]
    Figure 112016027930877-pat00008

    화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬렌기를 나타내며, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서,
    화학식 1은 하기 화학식 2로 나타내는 것을 특징으로 하는, 접착성 하이드로젤;
    [화학식 2]
    Figure 112016027930877-pat00009

    화학식 2에서, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 금속 이온은 니켈 이온, 구리 이온, 및 아연 이온 중 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    접착성 하이드로젤.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 금속 이온은 니켈 이온인 것을 특징으로 하는,
    접착성 하이드로젤.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 접착성 하이드로젤의 손상 시 셀프 힐링(self-healing) 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    접착성 하이드로젤.
  9. 폴리숙신이미드(polysuccinimide, PSI)에 아미노알킬 이미다졸(aminoalkyl imidazole)계 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계;
    상기 아미노알킬 이미다졸계 화합물을 첨가한 폴리숙신이미드에 아미노알코올(Aminoalcohol)계 화합물을 첨가하여, 하기 화학식 1로 나타내는 반복 단위를 포함하는 폴리머를 포함하는 폴리머 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 폴리머 용액에 금속 이온 용액을 첨가하여, 상기 폴리머를 가교 결합시키는 단계를 포함하는, 접착성 하이드로젤의 제조 방법;
    [화학식 1]
    Figure 112016027930877-pat00010

    화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 6의 알킬렌기를 나타내며, n 및 m은 각각 독립적으로 10 내지 10,000의 정수를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 아미노알킬 이미다졸계 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계 전에 폴리숙신이미드를 형성하는 단계를 더 포함하고,
    상기 폴리숙신이미드를 형성하는 단계는 아스팔트산(aspartic acid)에 인산(phosphoric acid)을 첨가하고 중합시키는 단계를 포함하는,
    접착성 하이드로젤의 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 금속 이온은 니켈 이온인 것을 특징으로 하는,
    접착성 하이드로젤의 제조 방법.
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CN109438728A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 山东大学 一种金属离子配位作用增强的温敏性导电水凝胶及其制备方法
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