CN108135847B - 用于递送肽和/或蛋白质的口服药物剂型 - Google Patents

用于递送肽和/或蛋白质的口服药物剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN108135847B
CN108135847B CN201680042367.7A CN201680042367A CN108135847B CN 108135847 B CN108135847 B CN 108135847B CN 201680042367 A CN201680042367 A CN 201680042367A CN 108135847 B CN108135847 B CN 108135847B
Authority
CN
China
Prior art keywords
api
dosage form
pharmaceutical dosage
oral
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680042367.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108135847A (zh
Inventor
威尼斯·皮莱
丽莎·克莱尔·杜托伊特
娅娅·伊斯普·库拉纳
碧比·F·库拉纳
帕拉德普·库马尔
皮埃尔·帕瓦·德玛科·克迪安
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of the Witwatersrand, Johannesburg
Original Assignee
University of the Witwatersrand, Johannesburg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of the Witwatersrand, Johannesburg filed Critical University of the Witwatersrand, Johannesburg
Publication of CN108135847A publication Critical patent/CN108135847A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108135847B publication Critical patent/CN108135847B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2873—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种口服聚合药物剂型，所述口服聚合药物剂型包含温敏性共晶组合物和多孔聚合组合物，所述温敏性共晶组合物在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，所述共晶组合物与交联剂和活性药物成分(API)混合在一起以形成API装载区域，所述多孔聚合组合物至少部分地围绕所述API装载区域，以当所述剂型在人体或动物体的胃中时保护所述API，所述多孔聚合组合物允许水进入与所述交联剂接触，从而有利于所述交联剂引起所述多孔聚合组合物交联，所述交联的多孔聚合组合物允许经由在肠处排出流体温敏性共晶组合物的API受控排出。在优选实施例中，所述剂型还包含在其周围的包衣。

Description

用于递送肽和/或蛋白质的口服药物剂型
技术领域
本发明的领域涉及用于将活性药物成分(API)位点特异性递送至人体或动物体内的靶位点的口服药物剂型，特别地，本公开涉及用于将蛋白质和/或肽位点特异性递送至人体或动物体的肠的药物剂型。
背景技术
口服递送药品，特别是片剂被认为是最常用和广泛使用的药品投与途径中的一种，并且占市场上所有剂型的约50％(Oh等人，2012)。口服片剂为安全并且具有成本效益的药品递送系统，其提供良好的物理和化学稳定性、高水平的患者可接受性并且易于准确给药(Al-Hilal等人，2012)。尽管其许多优点，但当考虑胃肠道(GIT)内酶促降解、低膜渗透性和进入体循环的有限吸收的挑战时，特别是在递送胃敏感生物技术药品分子诸如蛋白质和/或肽方面，口服药品递送可特别具有挑战性(Marques等人，2011)。蛋白质和/或肽降解在胃中特别明显。生物技术药品分子与传统医药不同在于生物技术药品分子为使用生物技术产生的生物药剂，如蛋白质和肽(Schellack，2010)。由于其复杂性和不稳定性，生物技术药品分子主要静脉内、皮下或肌内投与，因为口服投与途径可导致其在GIT中的降解(O'Connor，2009)。由于影响治疗期间的副作用和经历的许多因素，患者依从性为肠胃外治疗中的另一个障碍。经由肌内注射的皮下施用通常与多种问题有关，包括疼痛、过敏反应、不良的患者依从性和增加的感染机会。
由于生物技术的进步使得治疗性蛋白质和/或肽能够成为多种疾病病况的选择分子，治疗性蛋白质和/或肽已经越来越受欢迎(Chin等人，2012；Park等人，2011)。蛋白质和肽的高特异性和活性使它们适用于临床实践中的靶向递送(Brayden和O'Mahony，1998；Chin等人，2012；Park等人，2011)。最近的2013年美国药物研究和制造商(PharmaceuticalResearch and Manufacturers of America)(PhRMA)关于“开发中的生物医药”的报告确定针对超过100种疾病的900多种蛋白质和多肽类医药正在开发中，其中353种用于癌症和相关病况，187种用于传染性疾病，69种用于自身免疫性疾病，并且59种用于心血管疾病。这显著增加对实现经由口服途径递送蛋白质和/或肽的有效且简单途径的需求和关注。
蛋白质对沿GIT的各种区域处存在的蛋白水解酶具有高度敏感性(Zhou，1994)。胃介质的酸性性质通过获得类似电荷引起蛋白质分子的变性和降解，从而导致内部排斥或者失去先前将蛋白质分子保持在一起的吸引力(Cantor，1994)。此外，酶活性协助将蛋白质和肽水解、不可逆地裂解成氨基酸和小的可吸收的寡肽(Fei等人，1994；Zhou，1994)。蛋白质在胃中的化学消化也由胃蛋白酶触发，其中由于上皮细胞的小表面积和非吸收性质，蛋白质吸收最小(Lee，2002)。大部分吸收发生在小肠内，然而，胰和刷状缘酶如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、肽链端解酶和肽链内切酶有助于蛋白质和肽分解成非必需氨基酸(Lee，2002；Zhou，1994)。另外，细胞色素P450有利于药品物质的代谢和p-糖蛋白介导的药品分子从细胞内部流出回到肠腔中，导致蛋白质和肽的吸收降低和口服生物利用率低(Liu等人，2009)。
虽然在开发用于蛋白质和肽的口服递送系统方面已经取得显著的进展，但该领域受限于GIT屏障，其充当实现成功口服递送的物理和化学障碍(Camenich等人，1998；Donovan等人，1990；Park等人，2011)。针对口服递送蛋白质和肽中的并发症的药物技术和方法虽然在一些情况下有用，但仍然具有使得能够优化递送的限制(Park等人，2011)。因此，对于通过保护和增加吸收成功口服递送蛋白质和肽的进展仍然是活跃的研究领域。
通常，药物剂型对GIT的不同部分中变化的pH和/或暴露于体温负向地反应，从而导致阻碍剂型和/或药品活性剂如所设想的那样起作用的不希望的副反应。例如，此类副反应可负向地影响活性药物成分(API)。
需要对将GIT敏感API有效递送至GIT(通常为肠)内的特异性靶位点的药物剂型。
特别地，需要通过以下中的至少一种有效递送蛋白质和/或肽的药物剂型-能够穿过胃而不劣化蛋白质和/或肽活性；将所述蛋白质和/或肽递送至GIT内的特异性位点；有利于所述蛋白质和/或肽在特异性位点处吸收进入血流；不经历不希望的副反应，以及能够以受控方式在特异性位点处递送所述蛋白质和/或肽。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供用于将活性药物成分(API)位点特异性递送至人体或动物体的胃肠道(GIT)的肠的口服聚合药物剂型，该剂型包含：
温敏性共晶组合物，其在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，共晶组合物与交联剂和活性药物成分(API)混合在一起以形成API装载区域，其中室温低于体温；以及
多孔聚合组合物，其至少部分地围绕API装载区域，以当剂型在人体或动物体的胃中时保护API，多孔聚合组合物允许水进入与交联剂接触，从而有利于交联剂引起多孔聚合组合物交联，交联的多孔聚合组合物允许经由在肠处排出流体温敏性共晶组合物的API受控排出。
当描述本发明时，单词“流体”应理解为不为固体或刚性的，不具有固定形状，并且容易屈服于外部压力。术语室温应理解为在约15℃至约30℃范围内的任何温度，优选在约18℃至约26℃范围内的任何温度。术语体温应理解为在约35℃至约42℃范围内的任何温度，优选在约36℃至约38℃范围内的任何温度，更优选为约37℃。
多孔聚合组合物的交联可发生在多孔聚合组合物的基本上邻近API装载区域的区域中，使得在使用中形成基本上邻近API装载区域的原位交联区域。
温敏性共晶组合物可包含薄荷醇和西土马哥。
交联剂可为但不限于以下组中的至少一种：盐、金属盐和电解质。盐可为霍夫迈斯特(Hofmeister)系列盐中的至少一种。在本发明的优选实施例中，交联剂可为碳酸钠(Na2CO3)和无水正磷酸氢二钾(K2HPO4)。
由于在GIT的一部分中不利的pH条件，API可为在GIT中不稳定的API。API可为在GIT的一部分中经历不利反应和/或降解的API。API可为温度敏感并且在接近体温下降解的API。API可为在GIT的一部分中吸收不良的API。API可为GIT敏感API。
API可为以下组中的至少一种：氨基酸、肽、寡肽、环肽、蛋白质和/或包含前述任何一种或多种的生物分子。API可为钙通道阻滞剂或血液稀释剂。
API可为但不限于以下组中的至少一种：恩夫韦肽；奥曲肽；环孢素；胰岛素；胰高血糖素；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；肽抗生素如多粘菌素和粘菌素；牛血清白蛋白(BSA)，非洛地平和尼莫地平；干扰素β；鲑鱼降钙素；鳗鱼降钙素；鸡降钙素；大鼠降钙素；人降钙素；猪降钙素或降钙素的任何基因变体；甲状旁腺激素；甲状旁腺激素类似物PTH 1-31NH2；甲状旁腺激素类似物PTH 1-34NH2；任何基因变体的胰岛素；加压素；去氨加压素；布舍瑞林；黄体生成素释放因子；促红细胞生成素；组织纤溶酶原激活剂；人类生长因子；肾上腺皮质激素；各种白细胞介素；脑啡肽；依那西普；阿达木单抗；利妥昔单抗；英夫利昔单抗；阿巴西普；曲妥珠单抗；feglymycin；肝素；以及所有已知的疫苗。
多孔聚合组合物可为但不限于以下组中的至少一种：聚环氧乙烷(PEO)、果胶、CHT-PEGDMA-MAA(壳聚糖-聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸)共聚物颗粒、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、结冷胶、明胶、聚(甲基丙烯酸-共-乙基丙烯酸乙酯)(Eudragit)、壳聚糖、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、黄原胶、泊洛沙姆407、聚(丙烯酸)(PAA)、藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚磷腈、聚(d,1-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚(乙烯醇)(PVA)。
多孔聚合组合物还可包含至少一种第一赋形剂。至少一种第一赋形剂可为但不限于以下组中的一种：羧甲基纤维素钠(CMC)、硬脂酸镁、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸钙、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、海藻酸、明胶、阿拉伯胶、单硬脂酸甘油酯、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、黄蓍胶、瓜尔豆胶、甘油、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
多孔聚合组合物还可包含pH调节剂。pH调节剂可为但不限于以下组中的至少一种：富马酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸和抗坏血酸。在使用中，pH调节剂降低微环境pH，并且在其中降低可损害和/或降解API的酶活性的优化环境。微环境pH的降低可为短暂的。
API装载区域还可包含有利于API从肠吸收到人体或动物体的血流中的渗透增强剂。渗透增强剂可为但不限于以下组中的至少一种：薄荷醇、月桂基硫酸钠、十二基硫酸钠、聚山梨酸酯(polysorbitate)、壬基苯氧基聚氧乙烯、甘油胆酸钠(sodium glycholate)、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、油酸钠、甘醇酸钠、油酸、辛酸、月桂酸、癸酸钠、酰基肉豆蔻酸、酰基胆碱、辛酸钠、水杨酸盐、桉树脑N-亚硫酰基-N,O-羧甲基壳聚糖、N-三甲基氯化物(TMC)、壳聚糖谷氨酸盐、封闭带毒素(Zot)和聚卡泊菲(polycarbophyl)-半胱氨酸缀合物(PCP-Cys)。
温敏性共晶组合物在交联剂和API与其混合以形成API装载区域之前可被冻干。
冻干的温敏性共晶组合物可包含冷冻保护剂。冷冻保护剂可为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、果糖、海藻糖、右旋糖、乳糖、甘油、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酰胺和甲酰胺。
口服聚合药物剂型还可包含在其周围的包衣。包衣可包封API装载区域和/或多孔聚合组合物。包衣可保护API免受GIT的胃中的降解和/或损害。包衣在使用时可增强剂型对肠的粘膜粘附。
包衣可包括但不限于以下组中的至少一种：醇溶蛋白(proamines)(诸如玉米醇溶蛋白和/或麦醇溶蛋白)、Eudragit L100、Eudragit S100、虫胶、乙基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
包衣还可包含增塑剂和/或防腐剂。
包衣还可包含细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和/或P-糖蛋白(P-gp)流出泵辅助抑制剂，以减少在使用时API的代谢并且抑制跨膜流出。辅助抑制剂可为但不限于以下组中的至少一种：聚氧乙烯40硬脂酸酯(
Figure BDA0001551802940000041
52)、聚氧乙烯月桂基醚(
Figure BDA0001551802940000042
30)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、泊洛沙姆和D-沙姆生育酚聚(乙二醇)琥珀酸酯1000。
包衣还可包含至少一种第二赋形剂。至少一种第二赋形剂可为但不限于以下组中的至少一种：甘油(GLY)、三甘醇(TEG)、酒石酸二丁酯(DBT)、聚乙二醇300(PEG)、油酸、乙酰丙酸、苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、季铵盐、苯酚和甲酚。
在本发明的第一示例性实施例中，剂型可包含包封API装载区域的多孔聚合组合物，使得多孔聚合组合物形成在API装载区域的芯周围的壳体。此第一示例性实施例可像洋葱一样同心地分层。此第一示例性实施例可由包衣包封。
在本发明的第二示例性实施例中，剂型可包含均包含多孔聚合组合物的第一层和第二层以及包含API装载区域的第三中间层。此第二示例性实施例可像三明治一样分层。此第二示例性实施例可由包衣包封。
根据本发明的第二方面，提供产生口服聚合药物剂型的方法，该口服聚合药物剂型用于将药物活性成分位点特异性递送至人体或动物体的胃肠道(GIT)的肠，方法包括以下步骤：
形成在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体的温敏性共晶组合物，并且其中室温低于体温；
将API和交联剂以及共晶组合物混合在一起以形成API装载区域；
形成多孔聚合组合物；以及
用多孔聚合组合物至少部分地围绕API装载区域。
形成共晶组合物的步骤可包括共熔法。共熔法可包括熔融薄荷醇，接着向熔融薄荷醇添加西土马哥。
形成共晶组合物的步骤可包括添加冻干保护剂。
方法还可包括在形成API装载区域的步骤之前将共晶组合物冻干的步骤。
形成多孔聚合组合物的步骤可包括将至少两种聚合物一起共混和/或混合和/或反应。
至少部分地围绕API装载区域的步骤可包括：将第一层多孔聚合组合物分层，将第二层API装载区域放置在第一层的顶部上，以及将第三层多孔聚合组合物放置在第二层的顶部上并且将三层压制成片剂。片剂可为根据本发明的第一方面的口服药物剂型。
至少部分地围绕API装载区域的步骤可包括使用压片机。
方法还可包括用包衣包封剂型的另一步骤。
提供口服聚合药物剂量和产生口服聚合药物剂型的方法，该口服聚合药物剂型基本上如本文参考附图和/或实例中的任一个所述、所示和/或例示。
附图说明
以下将仅以举例的方式并且参考附图来描述本公开的实施例，在附图中：
图1示出根据本发明的第一方面的以下的口服剂型的示意图：(a)使用前，(b)原位；(c)其中多孔聚合组合物包含pH调节剂；(d)其中第一包衣包封多孔聚合组合物，并且其中这类第一包衣包含CYP3A和P-gp流出泵抑制剂。
图2示出对于a)天然共晶试剂薄荷醇，b)天然共晶试剂西土马哥和c)共晶粉末共混物(薄荷醇：西土马哥(3:1)(温敏性共晶组合物))的TMDSC热分析图。
图3示出共晶粉末熔体(温敏性共晶组合物)的二元相图，其显示含有以70％:30％组成的共晶试剂A(薄荷醇)和B(西土马哥)的共混物的共晶点；
图4示出显示共晶试剂：薄荷醇、西土马哥和共晶粉末共混物(薄荷醇:西土马哥乙(3:1)(温敏性共晶组合物))的主要热降解事件的TGA曲线；
图5示出以下的ATR-FTIR透射光谱：a)天然化合物PEO、交联剂(碳酸钠[Na2CO3]和正磷酸氢二钾[K2HPO4])和共晶粉末共混物(温敏性共晶组合物)的分光光谱；和b)体外交联(IVC)制剂(PEO 1％；50mg碳酸钠[Na2CO3]；50mg正磷酸氢二钾[K2HPO4])和分别含有75mg、100mg和125mg交联剂浓度(对应于含有15％w/w、20％w/w和25％w/w交联剂浓度)的原位交联制剂F4、F6和F8(不含果胶)的分光光谱。在a)中，突出强调的方框指示在IVC制剂和共晶片剂的20％w/w和25％w/w制剂浓度中观察到的特征性碳酸钠峰。在b)中，突出强调的方框指示新谱带的形成；
图6示出由a)压缩力和b)穿透力生成的典型的力-时间和力-距离曲线；
图7示出根据本发明的剂型的纹理分析结果的图示，其描绘：a)表面和芯基质硬度(N.mm2)，和b)基质弹性(％)；
图8示出作为反射强度(cps)对衍射角2-θ(度)的函数的a)共晶试剂西土马哥、b)共晶试剂薄荷醇和c)共晶粉末共混物(薄荷醇:西土马哥/3:1)(温敏性共晶组合物)的粉末XRD光谱；
图9示出曲线，其描绘：(a-c)对于F1-F15的在24小时的时段内的膨胀百分比和d)作为24小时后片剂干重的函数的制剂F1-F15的侵蚀百分比；
图10示出在±2700x放大倍数下的扫描电子显微照片(SEM)，其示出：a)共晶形成之前的西土马哥、b)共晶形成之前的薄荷醇和c)以共晶组合物(薄荷醇:西土马哥/3:1)的共晶粉末共混物(温敏性共晶组合物)；
图11示出来自根据本发明的剂型a)制剂1-制剂5、b)制剂6-制剂10和c)制剂11-制剂15的BSA(示例性API)的释放分数；
图12示出装载BSA的片剂的离体渗透曲线，该片剂包含：共晶粉末共混物(EPB)(温敏性共晶组合物)——自由片剂，EPM-60mg(EPB-12％w/w)，EPM-90mg(EPB-18％w/w)和EPM-120mg(EPB24％w/w)；
图13示出剂型的统计优化：(a)描绘用于产生具有期望靶向响应的剂型的变量的可取性图和描绘变量对(b)膨胀百分比、(c)侵蚀百分比和(d)平均溶解时间的影响的响应面图；
图14示出来自优化制剂的BSA(示例性API)的释放分数；
图15示出在24小时的时段内优化制剂在SHIF(pH 6.8)中的磁共振成像(MRI)；
图16示出第一包衣的平均粘膜粘附百分比；
图17示出在含有不同浓度的pH调节剂的制剂中微环境pH的改变；
图18a)壳聚糖、b)TMC、c)MAA和d)TMC-PEGDMA-MAA(第二包衣)旋转边带CO峰的13C固态NMR光谱；
图19示出表示PEGDMA标记的(a)、PMA标记的(b)、TMC标记的(c)、TMC-PEGDMA-MAA标记的(d)的结晶性质的强度的衍射图；
图20示出表示在a)胃介质和b)肠介质中使用0.1％恒定应变的储能模量(G')和损耗模量(G")的振荡曲线
图21在实验口服微粒中来自兔子的组织样本的组织学评估，a)肠粘膜隐窝证实正常的肠粘膜(X10放大)，b)示出正常上皮的肠粘膜(X10放大)。
具体实施方式
现在将描述本发明的具体但非限制性的实施例。
根据本发明的第一方面，提供用于将活性药物成分(API)位点特异性递送至人体或动物体的胃肠道(GIT)的肠的口服聚合药物剂型。
根据本发明的剂型包含温敏性共晶组合物。温敏性共晶组合物在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，其中室温低于(小于)体温。通常，共晶组合物与交联剂和活性药物成分(API)混合在一起以形成API装载区域。
由于在GIT的一部分中不利的pH条件，API可为在GIT中不稳定的API。API可为在GIT的一部分中经历不利反应和/或降解的API。API可为温度敏感并且在接近体温下降解的API。API可为在GIT的一部分中吸收不良的API。API可为GIT敏感API，其被理解为通过穿过GIT(特别是GIT的胃区域)而至少部分地降解和/或至少部分地在结构上受损和/或呈现为至少部分失活的API。
API可为氨基酸、肽、寡肽、环肽、蛋白质和/或包含前述任何一种或多种的生物分子。API可为钙通道阻滞剂或血液稀释剂。在本发明的优选实施例中，API为蛋白质和/或肽，在其于肠中被吸收之前通常在胃中降解。
根据本发明的剂型还包含多孔聚合组合物。通常，多孔聚合组合物至少部分地围绕API装载区域。当剂型在人体或动物体的胃中时，由多孔聚合组合物至少部分围绕API装载区域来保护API。在使用中，多孔聚合组合物允许水进入与交联剂接触，从而有利于交联剂引起多孔聚合组合物交联。现在交联的多孔聚合组合物允许经由在肠处排出流体温敏性共晶组合物的API受控排出。
多孔聚合组合物的交联通常发生在多孔聚合组合物的基本上邻近API装载区域的区域中，使得在使用中形成基本上邻近API装载区域的原位交联区域。
根据本发明的第一方面的剂型提供多孔聚合组合物的原位交联。
在人和/或动物经口服用剂型之前，共晶组合物为固体。在剂型进入人或动物的口腔并且进入胃之后，共晶组合物的温度升高到基本上体温，其中共晶组合物变成流体和/或共晶组合物部分软化和/或熔融和/或变成液体。在此专利说明书的上下文中，当描述本发明时，术语“流体”应理解为不为固体或刚性的，不具有固定形状，并且容易屈服于外部压力。术语室温应理解为在约15℃至约30℃范围内的任何温度，优选在约18℃至约26℃范围内的任何温度。术语体温应理解为在约35℃至约42℃范围内的任何温度，优选在约36℃至约38℃范围内的任何温度，更优选为约37℃。
一般而言，共晶混合物为两种结晶组分的物理混合物，两种结晶组分在液态下完全混溶，但在固态下在非常有限的程度混溶。共晶体的熔点低于混合物中含有的任何组分的熔点(Arnikar等人，1992；Sharma等人，2012)。
温敏性共晶组合物包含薄荷醇和西土马哥。申请人感到惊讶的是，共熔组合物在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，其中室温低于体温。
交联剂可为但不限于以下组中的至少一种：盐、金属盐和电解质。盐可为霍夫迈斯特系列盐中的至少一种。在本发明的优选实施例中，交联剂可为碳酸钠(Na2CO3)和无水正磷酸氢二钾(K2HPO4)。
API可为但不限于以下组中的至少一种：恩夫韦肽；奥曲肽；环孢素；胰岛素；胰高血糖素；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；肽抗生素如多粘菌素和粘菌素；牛血清白蛋白(BSA)，非洛地平和尼莫地平；干扰素β；鲑鱼降钙素；鳗鱼降钙素；鸡降钙素；大鼠降钙素；人降钙素；猪降钙素或降钙素的任何基因变体；甲状旁腺激素；甲状旁腺激素类似物PTH1-31NH2；甲状旁腺激素类似物PTH 1-34NH2；任何基因变体的胰岛素；加压素；去氨加压素；布舍瑞林；黄体生成素释放因子；促红细胞生成素；组织纤溶酶原激活剂；人类生长因子；肾上腺皮质激素；各种白细胞介素；脑啡肽；依那西普；阿达木单抗；利妥昔单抗；英夫利昔单抗；阿巴西普；曲妥珠单抗；feglymycin；肝素；以及所有已知的疫苗。
多孔聚合组合物可为但不限于以下组中的至少一种：聚环氧乙烷(PEO)、果胶、CHT-PEGDMA-MAA(壳聚糖-聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸)共聚物颗粒、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、结冷胶、明胶、聚(甲基丙烯酸-共-乙基丙烯酸乙酯)(Eudragit)、壳聚糖、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、黄原胶、泊洛沙姆407、聚(丙烯酸)(PAA)、藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚磷腈、聚(d,1-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚(乙烯醇)(PVA)。
多孔聚合组合物优选还包含至少一种第一赋形剂。至少一种第一赋形剂可为但不限于以下组中的一种：羧甲基纤维素钠(CMC)、硬脂酸镁和蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸钙、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、海藻酸、明胶、阿拉伯胶、单硬脂酸甘油酯、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、黄蓍胶、瓜尔豆胶、甘油、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
多孔聚合组合物还可包含pH调节剂。pH调节剂可为但不限于以下组中的至少一种：富马酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸和抗坏血酸。在使用中，pH调节剂降低微环境pH，并且在其中降低可损害和/或降解在肠中的API的酶活性的优化环境。微环境pH的降低可为短暂的。换句话讲，当剂型到达肠时，pH调节剂起作用以引起剂型周围的微环境pH降低，以便阻碍肠酶的作用，否则起作用以使API降解和/或变性。
API装载区域还可包含有利于API从肠吸收到人体或动物体的血流中的渗透增强剂。渗透增强剂可为但不限于以下组中的至少一种：薄荷醇、月桂基硫酸钠、十二基硫酸钠、聚山梨酸酯、壬基苯氧基聚氧乙烯、甘油胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、油酸钠、甘醇酸钠、油酸、辛酸、月桂酸、癸酸钠、酰基肉豆蔻酸、酰基胆碱、辛酸钠、水杨酸盐、桉树脑N-亚硫酰基-N,O-羧甲基壳聚糖、N-三甲基氯化物(TMC)、壳聚糖谷氨酸盐、封闭带毒素(Zot)和聚卡泊菲-半胱氨酸缀合物(PCP-Cys)。
申请人发现，在使用中共晶组合物的薄荷醇用作渗透增强剂。API装载区域在使用中向肠排出导致薄荷醇与肠壁组织接触，从而充当其中的渗透增强剂，从而增强API从肠壁向血流中的移位。
共晶组合物在混合在交联剂和API中以形成API装载区域之前通常被冻干以形成冻干的共晶组合物。已知当希望将薄荷醇保留在组合物中时冻干是不利的，因为已知薄荷醇在冻干期间升华并且从组合物中提取。
冻干的温敏性共晶组合物通常包含冷冻保护剂如蔗糖以阻碍薄荷醇的升华。
申请人发现包含薄荷醇和西土马哥的共晶组合物在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体。因此，在冻干时将薄荷醇保留在共晶组合物中为重要的。将薄荷醇保留作为API装载区域的一部分以便在使用剂型时使薄荷醇用作渗透增强剂更为重要。
口服聚合药物剂型还可包含在其周围的包衣。包衣可保护API免受GIT的胃中的降解和/或损害。包衣在使用时可增强剂型对肠的粘膜粘附。粘附到肠将有利于API在肠处的释放并且继而有利于API吸收。
包衣可包括但不限于以下组中的至少一种：醇溶蛋白(诸如玉米醇溶蛋白和/或麦醇溶蛋白)、Eudragit L100、Eudragit S100、虫胶、乙基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
包衣还可包含增塑剂和/或防腐剂。
包衣还可包含细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和/或P-糖蛋白(P-gp)流出泵辅助抑制剂，以减少在使用时API的代谢并且抑制跨膜流出。辅助抑制剂可为但不限于以下组中的至少一种：聚氧乙烯40硬脂酸酯(
Figure BDA0001551802940000091
52)、聚氧乙烯月桂基醚(
Figure BDA0001551802940000092
30)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、泊洛沙姆和D-沙姆生育酚聚(乙二醇)琥珀酸酯1000。
包衣还可包含至少一种第二赋形剂。至少一种第二赋形剂可为但不限于以下组中的至少一种：甘油(GLY)、三甘醇(TEG)、酒石酸二丁酯(DBT)、聚乙二醇300(PEG)、油酸、乙酰丙酸、苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、季铵盐、苯酚和甲酚。
在本发明的第一示例性实施例中，剂型可包含包封API装载区域的多孔聚合组合物，使得多孔聚合组合物形成在API装载区域的芯周围的壳体。此第一示例性实施例可像洋葱一样同心地分层。此第一示例性实施例可由包衣包封。
通常，API装载区域包含共晶组合物(本文中例示为薄荷醇和西土马哥)、API(本文中例示为被称为牛血清白蛋白(BSA)的蛋白质)和交联剂(在本文中例示为碳酸钠和正磷酸氢二钾)。在使用中，共晶组合物充当交联剂和API的载体。在37℃(接近体温)下，共晶组合物熔融并且与来自多孔聚合外壳体的流体进入在一起，它允许由API装载区域内含有的交联剂引发的外部聚合物壳体(特别是如本文所例示的PEO)的交联。这产生紧邻围绕API装载区域的原位交联区域(本文也称为原位交联的“界面”)(即原位交联区域邻近API装载区域)，其含有具有掺入的API的共晶组合物。因此，共晶组合物最初帮助引发交联；之后其扩散出API装载区域，将API携带通过多孔聚合组合物外壳体至肠。由于薄荷醇的存在，共晶组合物还协助增强API跨肠壁的渗透。包衣(本文中例示为包含玉米醇溶蛋白)保护剂型在穿过胃时免受损害，并且还有利于粘附到肠的壁，从而有利于API在肠的靶位点处释放和吸收。
在本发明的第二示例性实施例中，剂型可包含均包含多孔聚合组合物的第一层和第二层以及包含API装载区域的第三中间层。此第二示例性实施例可像三明治一样分层。此第二示例性实施例可由包衣包封。
根据本发明的第二方面，提供产生口服聚合药物剂型的方法，该口服聚合药物剂型用于将药物活性成分位点特异性递送至人体或动物体的胃肠道(GIT)的肠。方法包含以下步骤：
(a)形成温敏性共晶组合物，其在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，并且其中室温低于体温；
(b)将API和交联剂与共晶组合物混合在一起以形成API装载区域；
(c)形成多孔聚合组合物；和
(d)用多孔聚合组合物至少部分地围绕API装载区域。
步骤(a)通常包括共熔法。共熔法包括熔融薄荷醇，接着向熔融薄荷醇添加西土马哥。
步骤(a)通常包括添加冻干保护剂。冻干保护剂可为蔗糖。
步骤(a)通常包括在进行至步骤(b)之前冻干共晶组合物。
步骤(c)通常包括将至少两种聚合物一起共混和/或混合和/或反应。
步骤(d)通常包括将第一层多孔聚合组合物分层，将第二层API装载区域放置在第一层的顶部上，以及将第三层多孔聚合组合物放置在第二层的顶部上并且将三层压制成片剂。片剂可为根据本发明的第一方面的口服药物剂型。
步骤(d)通常包括使用如下面进一步详细描述的压片机。
方法还可包括另一步骤，用包衣包封剂型的步骤(e)。
提供口服聚合药物剂量和产生口服聚合药物剂型的方法，该口服聚合药物剂型基本上如本文参考附图和/或实例中的任一个所述、所示和/或例示。
申请人认为，根据本发明的第一方面的剂型可为克服低口服生物利用率药品(口服生物利用率＜30％)的一些挑战提供有用的干预。此类药品或API可包括例如用于医治高血压和心绞痛的钙通道阻滞剂(例如非洛地平和尼莫地平)(Cadario和Leathem，2003)。更一般地，根据本发明的剂型保护通常在胃中变性的API并且有利于将其位点特异性递送至肠以吸收API。特别地，申请人相信本发明将非常适用于将蛋白质和/或肽API位点特异性递送至肠。
图1示出根据本发明的第一方面的在使用中的口服聚合药物剂型10的优选实施例的示意图。图1a示出在使用前的剂型10。在此优选实施例中，剂型10像洋葱一样分层。剂型10包含在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体的温敏性共晶组合物(其中室温低于[小于]体温)，共晶组合物与交联剂和活性药物成分(API)混合在一起以形成API装载区域12。API装载区域12也被称为芯。
当剂型在人体或动物体的胃中时，剂型还包含包封API装载区域12以保护API的多孔聚合组合物14。多孔聚合组合物14也被称为壳体。
在使用中，如图1b所示，并且在体温或接近体温下，多孔聚合组合物14允许水进入(如图1中的有头箭头所示)，并且共晶组合物熔融有利于水与交联剂之间的接触以在多孔聚合组合物的基本上邻近并且围绕API装载区域的区域中引起多孔聚合组合物交联，使得在使用中形成原位交联区域16。原位交联区域16基本上邻近API装载区域12。因此在使用中，共晶组合物最初帮助引发交联；之后其扩散出API装载区域，将API携带通过多孔聚合组合物外壳体至肠。
通常，包封API装载区域12的多孔聚合组合物14的一部分在胃中被胃液侵蚀。然而，多孔聚合组合物14保护API免受胃中的降解。此外，多孔聚合组合物14的原位交联以形成基本上邻近API装载区域12的原位交联区域16协助提供API的受控释放，从而限制API在胃中的释放并且有利于API在肠(靶位点)中的释放。
图1(c)示出包含在多孔聚合组合物中的pH调节剂18。图1(d)示出包衣20，其包封多孔聚合组合物并且其中包含CYP3A和P-gp流出泵抑制剂22。
实例
本文以下实例用于进一步例示本发明，但实例的范围为非限制性的。
在本发明的第一示例性实施例中，剂型包含包封API装载区域的多孔聚合组合物，使得多孔聚合组合物形成在API装载区域的芯周围的壳体。此第一示例性实施例可像洋葱一样同心地分层。
在本发明的第二示例性实施例中，剂型包含均包含多孔聚合组合物的第一层和第二层以及包含API装载区域的第三中间层。此第二示例性实施例可像三明治一样分层。
在根据本发明的剂型的实例中，制剂F1-F15尽管由三个压缩层构成，但具有洋葱状构造。在制剂F1-F15中，相对于第三中间层(API装载区域)，第一底层和第二顶层可具有更大面积。将制剂F1至F13经包衣以形成包衣制剂CF1至CF13。
材料
薄荷醇(2-异丙基-5-甲基环己醇，纯度99％，Mw＝156,27g/mol)、西土马哥1000、聚(环氧乙烷)(PEO)(POLYOXTM，WSR-303)、玉米醇溶蛋白(来自玉米)、牛血清白蛋白(BSA)(活性药物成分(API)的非限制性实例)(≥96％，琼脂糖凝胶电泳)、聚氧乙烯40硬脂酸酯-(
Figure BDA0001551802940000121
52)和赋形剂诸如羧甲基纤维素钠(CMC)、硬脂酸镁、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和蔗糖购自美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis,MO,USA))。碳酸钠(Na2CO3)购自南非豪登省约翰内斯堡的联合化学企业(ACE)(私人)有限公司(Associated Chemical Enterprises(ACE)(Pty)Ltd.,Johannesburg,Gauteng,SouthAfrica)。柑橘果胶(聚-D-半乳糖醛酸甲酯)、柠檬酸(≥99.5％)和无水正磷酸氢二钾(K2HPO4；Mw＝174.18g/mol)从南非豪登省莫德冯顿的默克化工(私人)有限公司(MerckChemicals(Pty)Ltd.,Modderfontein,Gauteng,South Africa)采购。所有其它试剂均为分析级并且按原样采用。
冻干的温敏性共晶组合物的合成
将温敏性共晶组合物配制成粉末共混物。使用共熔法合成冻干的温敏性共晶粉末共混物。
以3:1质量比采用薄荷醇和西土马哥1000作为用于形成共晶熔体的共晶试剂。首先通过校准的加热磁力搅拌器将薄荷醇熔融至40±0.5℃的温度。一旦获得液体熔体，就将西土马哥1000添加到熔融的薄荷醇中。一旦西土马哥1000的固体物质熔融并且均匀分布在熔融薄荷醇内，就将5％(w/w)浓度的冷冻保护剂-蔗糖等体积添加到共晶熔体中。一旦获得均匀的分布，就从加热的磁力搅拌器中移除共晶熔体，并且使其以300rpm于恒定搅拌下冷却±30分钟。将所得共晶熔体置于-80℃的冷冻器中24小时。此后，将冷冻的共晶熔体冻干(Labconco冷冻干燥系统(Freeze-Dry Systems)，美国密苏里州堪萨斯市的Labconco公司(Labconco Corp.,Kansas City,MO,USA))48小时以形成冻干的共晶粉末共混物。通常，冻干被用作用于从制剂中升华薄荷醇的方法，然而，使用添加到共晶熔体中的高百分比冷冻保护剂来保护薄荷醇免受在冻干过程期间的冷冻和干燥应力。因此，多余的薄荷醇被吸收到冷冻保护剂上，从而使加工损失降至最小。以不同的量来利用上述温敏性共晶组合物，以便制造下表1中列出的制剂F1-F15。
API装载区域的制备
根据如表1所示的使用
Figure BDA0001551802940000122
统计软件(美国宾夕法尼亚州的
Figure BDA0001551802940000123
公司(
Figure BDA0001551802940000124
PA,USA))从3因素Box-Behnken实验设计生成的重量浓度来称重冻干的共晶粉末共混组合物与交联剂。获得的Box-Behnken实验设计基于响应面方法，其受各种加工参数诸如交联剂浓度、共晶粉末熔体组合物质数量以及表面侵蚀剂的浓度的影响(Aslan和Cebeci，2007)。将共晶粉末共混组合物、交联剂(碳酸钠和无水正磷酸氢二钾)和20mg BSA(实例API)测量、共混并且使用装载有冲头和直径5mm的模具的Carver压片机(美国印第安纳州沃巴什(Wabash,Indiana,USA))在5吨压力下直接压制以产生根据本发明的剂型的API装载区域。
多孔聚合组合物的制备
在以下本发明的例示实施例中，剂型包含均包含多孔聚合组合物的第一层和第二层以及包含API装载区域的第三中间层。此示例性实施例可像三明治一样分层。更具体地说，第一底层和第二顶层均包含相同化学组合物。
在本发明的另一个示例性实施例中，API装载区域被多孔聚合组合物围绕，使得外层为包封API装载区域的壳体，从而形成具有洋葱状构造的片剂。
在三明治状构造的此实例中，多孔聚合组合物的底层和顶层均通过测量和共混两组单独的各自含有100mg PEO、12mg羧甲基纤维素钠(CMC)、1mg硬脂酸镁和如表1所示的不同重量浓度的果胶的粉末混合物来制备。
在进一步经包衣和测试粘膜粘附的制剂中，根据表1和表2的组合配制包衣制剂F1至F13。换句话讲，包衣制剂CF1至CF13各自包含作为围绕API装载区域的多孔聚合组合物的一部分的pH调节剂(在本文中例示为柠檬酸)。
表1：通过Box-behnken设计生成的制剂浓度。
Figure BDA0001551802940000131
Figure BDA0001551802940000141
*示出的交联剂浓度表示以等份(1:1)添加的交联剂(碳酸钠和无水正磷酸氢二钾)的总浓度。
根据本发明的三层三明治状片剂剂型的制备
为了制造根据本发明的三层三明治状片剂口服剂型，使用装载有冲头和直径10mm的模具的Carver压片机(美国印第安纳州沃巴什)将用于第一底层的粉末混合物在2吨压力下直接压制以产生平整的松散压实层。随后，将API装载区域(第三中间层)放置在松散压实的第一底层上方并且使用镊子将其居中。将用于片剂的顶部第二层的粉末混合物添加在第三中间层上方并且使其平整。然后插入冲头，并且使用配备有平面冲头和模具(直径10mm)的Carver压片机(美国印第安纳州沃巴什)将片剂在5吨压力下压制以产生具有芯共晶区域的单一片剂。为了使加工误差降至最小，所有片剂均在相同条件下产生。
在制剂F1-F15中，剂型尽管由三个压制层组成，但具有洋葱状构造。在制剂F1-F15中，相对于第三中间层(API装载区域)，第一底层和第二顶层可具有更大的面积。
通常，底层、中间层和顶层为圆形的，其中顶层和底层相对于中间层具有更大的直径。在顶层和底层包含相同的化学组合物的情况下，使用压片机压制得到具有由外层围绕的API装载芯区域的片剂，其中外层为均质多孔聚合组合物的壳体。
包封剂型的包衣的制备
通过根据表1制造制剂F1至F13来制备包衣制剂CF1至CF13，但其中多孔聚合组合物还包含根据表2的pH调节剂(例示为柠檬酸)。然后这些制剂根据表2和下文进行包衣。
通过在磁力搅拌器上以300rpm于恒定搅拌下将基于醇溶蛋白的聚合物玉米醇溶蛋白溶解在70％乙醇-水(Et-H2O)溶液中，直至形成均匀的溶液来制备包衣。根据如表2所示的重量浓度制备玉米醇溶蛋白溶液。将丙二醇(20％v/v)和对羟基苯甲酸甲酯(0.2％w/v)添加到玉米醇溶蛋白溶液中，以分别起增塑剂和防腐剂的作用。一旦形成均匀的玉米醇溶蛋白溶液，就以5mg/ml的浓度添加聚氧乙烯40硬脂酸酯(
Figure BDA0001551802940000142
)(CYP3A和P-gp流出泵辅助抑制剂的实例)。一旦溶解，就将三层三明治状剂型制剂F1至F13用此溶液浸涂并且在实验室通风橱下干燥24小时以便形成包衣制剂CF1至CF13。
表2：通过用于包衣制剂CF1至CF13的面心中心组合设计(FCCD)生成的制剂浓度
Figure BDA0001551802940000143
Figure BDA0001551802940000151
共晶粉末共混组合物的热力学行为的综合评定
热分析用于表征和比较天然共晶试剂和共晶粉末共混物的相关转变，诸如熔融、玻璃化转变、相变和熔融热。在图2(a-b)描绘共晶试剂、薄荷醇和西土马哥的温度调制的差示扫描量热法(TMDSC)热分析图。
薄荷醇在与共晶试剂的熔融温度(Tm)相对应的40.44℃下显示明显熔融峰(Tp)。将薄荷醇在其Tm下从固体变为液体所需的单位质量的热量定量为73.55Jg-1。从薄荷醇热分析图中显著的基线的第一吸热偏移指示在28.45℃下的玻璃化转变温度(Tg)，其表示薄荷醇内材料的软化和无定形区域的熔融(Widmann等人，2000)。继续加热薄荷醇引起转变，其中重量明显损失，这由在205.97℃下的吸热沸点(Tb)峰证实(Gabbott，2008；Widmann等人，2000)。
共晶试剂西土马哥的熔融温度由在51.67℃下的Tp和154.50Jg-1的熔融热(ΔHm)限定。另外，西土马哥显示在46.07℃下的熔融开始(T0)，和与在指示Tg的36.45°下的薄荷醇的吸热峰相当的吸热峰。
与共晶粉末共混物相比，天然共晶试剂的TMDSC热分析图的评定产生相似吸热峰，其中测量的熔点降低(图2c)。共晶粉末熔体显示在33℃下的Tg，其偶然对应于在33.62℃观察到的T0。这指示共晶粉末共混组合物的无定形区域变为更粘性和液体状状态(Widmann等人，2000)。共晶粉末共混组合物显示Tp偏移到在37.30℃(接近体温)下的较低温度和9.56Jg-1的ΔHm，其明显低于薄荷醇或西土马哥的Tp和ΔHm。这指示将固体共晶粉末共混组合物在其熔融温度下转换成液体需要更少的能量(Gabbott，2008)。共晶粉末共混组合物的Tb在188.01℃下通常低于薄荷醇的Tb，这与较低熔融温度一致。在210℃-230℃之间发现的峰为在升华期间由于坩埚盘孔的关闭/打开而产生的伪像(Gabbott，2008)。
此外，基于从TMDSC热分析图获得的共晶试剂和共晶粉末共混组合物的熔点构建二元相图(图3)。通常在共晶系统内，共晶温度(Te)低于纯组分A和B的熔点Tm A和Tm B(Koningsveld等人，2001)。在薄荷醇-西土马哥共晶粉末共混组合物中存在液相的最低温度为37.30℃(与任一组分相比较低的Tm)，这发生在具有70％薄荷醇和30％西土马哥的共晶组合物的混合物中。相图上的此点被标记为其中三相(液体、固体薄荷醇和固体西土马哥)共存的共晶点(Martin，1993)。注意到的重要的额外标记为将整个液相与液-固相分离的液相曲线、将完全固相与液-固相分离的固相曲线以及分别指示A和B的完全熔融和结晶的液体和固体标记。
从获得的热重分析数据分析作为温度的函数的共晶试剂和共晶粉末共混组合物的质量改变(图4)。结果显示，薄荷醇在199.39℃下明显失重，只剩下1.505％的样品，之后在121.28℃下加热时样品重量迅速降低。对于薄荷醇获得的这些结果与TMDSC数据同义，该TMDSC数据指示薄荷醇在205.97℃下沸腾，随后蒸发，导致样品失重。薄荷醇显示典型的热分解并形成气体反应产物(Widmann等人，2001)。西土马哥显示在235.73℃下的类似一步热分解，和在398.01℃下的几乎完全失重。相反，共晶粉末共混组合物在薄荷醇和西土马哥的值得注意的温度特征下显示多步分解。温度逐步升高显示20-25％的失重，其中最后一步显示显著的35％的失重，只剩余9.651％的样品。在确定支持成功配制共晶粉末共混组合物的相关信息中，完整的热分析为必要的。结果无疑地显示共晶粉末共混组合物熔点的降低，这为共晶混合物的典型特征(Sharma等人，2012)。通过形成清楚地证实粉末熔体组合物的共晶点的二元相图进一步强调该结果。最后，热重分析提供支持所生成的TMDSC结果的有价值降解数据。
通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)的根据本发明的制剂F1-F15的剂型的化学结构分析
所有FTIR样品根据表1制备，但其中多孔聚合组合物(或壳体)缺乏果胶。这样做是为了消除可已经干扰新峰识别和光谱改变的任何背景峰，证明在多孔聚合组合物(或壳体)的PEO与交联剂之间实现原位交联。
与体外交联(IVC)制剂(PEO 1％；50mg碳酸钠；50mg正磷酸氢二钾)和含有各种交联剂浓度的模拟原位交联制剂相比，天然化合物PEO、交联剂(碳酸钠和正磷酸氢二钾)和共晶粉末共混组合物的化学结构中所观察到的转变在ATR-FTIR分光光谱中显示为相对于波长的透射率％的函数(图5a-b)。
如下制备体外交联(IVC)制剂：以300rpm于恒定磁力搅拌下，将1％PEO溶于蒸馏水中，直到所有PEO溶解并且形成溶液。之后，添加50mg碳酸钠和50mg无水正磷酸二钾，并且进一步搅拌以使交联发生。然后，在FTIR上测试此液体混合物。
原位交联制剂全部缺少果胶(与在上表1中列出的信息相反)。用于原位交联制剂的光谱表示为交联剂浓度(15％w/w、20％w/w和25％w/w)，因为显示这些不同浓度交联剂的所有制剂显示相同的透射光谱
通过将具有代表性交联浓度(15％w/w、20％w/w和25％w/w)(不含果胶)的制备的制剂浸入在pH 6.8的50mL模拟人肠流体(SHIF)中±5小时以允许原位交联过程来制备模拟原位交联样品。此后，将样品从SHIF中移除并且冻干48小时。将所得冻干原位制剂粉碎，置于金刚石晶体上并且通过FTIR进行分析。
原位交联样品浓度15％w/w、20％w/w和25％w/w(不含果胶)显示其所有组分的谱带特征，其中归因于由化学交联剂(碳酸钠和正磷酸二氢钾)的存在而引发的原位交联，某些谱带的强度降低和增加并且出现新谱带。
在图5b中具有确定的独特峰的体外交联制剂(IVC)和15％w/w、20％w/w和25％w/w(不含果胶)的原位交联制剂浓度的总结性键命名显示在表3中。体外交联(IVC)制剂显示与15％w/w、20％w/w和25％w/w(不含果胶)的原位交联制剂浓度的峰相似的峰，指示PEO原位成功的分子内和分子间交联形成。
此外，15％w/w、20％w/w和25％w/w(不含果胶)的原位交联制剂浓度显示在3248cm-1处的宽的、低强度峰，指示在制剂内存在薄荷醇(Coates，2000)。
表3：用于体外交联(IVC)制剂和15％w/w、20％w/w和25％w/w(不含果胶)的原位交联制剂浓度的键命名(Coates，2000；Sreedhar等人，2012)
Figure BDA0001551802940000171
Figure BDA0001551802940000181
PEO的若干键来源(＞CH2、＞CH-、C-O、C-H)特征在体外交联制剂(IVC)和15％w/w、20％w/w和25％w/w(不含果胶)的原位交联制剂浓度的分光透射光谱中明显，如表3中所示。
在制剂光谱中观察到来自聚合物或交联剂实体的非特征性的新峰。峰表示C＝O伸缩振动，其为指示在PEO、碳酸钠和二钾氢之间交联网络形成的氢键合的羧酸的特征。原位交联制剂浓度20％w/w显示对于新峰的最低透射率(75.05％)，表明增加的强度和更强的键形成。针对所有制剂在1428至1466cm-1的频率范围之间观察到碳酸根离子的平面内和平面外弯曲(Coates，2000；Sreedhar等人，2012)。与碳酸钠的谱带相比，谱带在特征上为宽和强的，因此使对于体外交联(IVC)制剂和原位交联制剂浓度20％w/w和25％w/w的PEO的窄的、低强度峰矮化。对于体外交联(IVC)制剂和原位交联制剂浓度20％w/w和25％w/w在1413cm-1处的PEO的天然峰消失归因于大分子相互作用并且证实形成有区别的碳酸钠峰。
此外，对于体外交联(IVC)制剂和原位交联制剂浓度20％w/w和25％w/w，碳酸根离子弯曲特征在于在879-880cm-1和670-701cm-1之间的光谱下端处的新谱带(Coates，2000；Sreedhar等人，2012)。如通过获得的结果所证明的，通常，用于碳酸根离子的第一吸收为宽和强的，并且第二吸收为窄的弱到中等强度的，(Coates，2000)。正磷酸氢二钾在交联过程中的影响由表3中表征的重叠有机(P＝O共轭)和脂肪族(P-O-C共轭)磷酸盐伸缩振动证明。
来自ATR-FTIR分子和振动转变的证据结果证实在制备的原位交联制剂内的原位交联，这还由其与体外交联(IVC)制剂的可比性支持。
含有100mg交联剂的体外交联(IVC)制剂显示与同样含有100mg交联剂的原位交联制剂浓度20％w/w(不含果胶)相同的透光率峰。
15％w/w的原位交联制剂浓度显示较低交联能力，如通过在原位交联配制剂浓度20％w/w和25％w/w中观察到的一些峰的较低强度和其它峰的缺失所证实。
相反，25％w/w的原位制剂浓度对于一些峰显示更高强度，然而与原位交联制剂浓度20％w/w相比，对于新谱带观察到中等强度
因此，原位交联制剂浓度20％w/w被认为是优化交联浓度，因为它显示对于新谱带的更高强度，这指示改善的共轭和优异的交联能力。
根据制剂F1-F15的剂型的物理机械行为的定量
(根据表1)并且包括果胶的剂型的制剂F1-F15在基质硬度方面表征。在分析之前，将制剂压片并且不置于液体介质中，而仅加热至37℃以引发单独不足以使得能够原位交联的芯的熔融。
制剂的物理机械行为在响应于所施用的压缩力和穿透力的基质硬度(MH)、基质弹性(MR)和能量分数(Fractional Energy)(DE)方面表征。从对于表面和芯片剂纹理剖析获得的力-时间和力-距离曲线来量化MH、MR和DE。在图6a-b中显示对于表面和芯片剂纹理剖析的典型的力-时间和力-距离曲线。用于计算MH的力从力-距离曲线的向上梯度至多到主要断裂点(锚点1和2之间)的陡度确定。低斜率指示对粘合力和内聚力的抗性低，并且因此基质强度降低(Pillay和Fassihi，1999)。因此，更陡峭的梯度指示对变形的抗性增加，并且因此基质更硬(Pillay和Fassihi，1999)。
MH为影响片剂基质的药品释放、膨胀、侵蚀和稳定性的关键纹理参数。计算制剂的表面硬度并且结果总结在图7a中。制剂F9显示227.76N.mm2的最大硬度值，这对应于共晶粉末熔体组合物的最低浓度和最高交联剂以及果胶浓度(根据表1)。在较高交联浓度情况下较低浓度共晶粉末共混组合物产生稍微较硬的芯共晶片剂。此外，包含在片剂的外壳体内的果胶由于其良好可压缩性和流动性而提供一定程度的结构硬度，并且因此导致获得更高硬度值。含有较高浓度共晶粉末共混物的制剂(F10、F12、F13和F14)显示较低硬度值，表示相对较软的基质，其中对变形的抗性低。
使用穿透片剂的全部厚度的针状探针来确定芯基质硬度。因为在设定在37℃以模拟体温的受控温度柜中确定芯基质硬度的测量，所以芯共晶粉末的可预测熔融为不可避免的，如通过图2中的TMDSC结果所强调的。芯共晶区域的熔融为制剂F1-F15产生更软芯基质，如图7a中总结的结果所证明的。与制剂F1-F15的表面基质相比，F1-F15显示显著更低的芯基质的硬度值。在图5b中描绘用于穿过制剂F1-F15的全部厚度的典型力-距离曲线，并且低斜率明显指示对变形的抗性非常低。
力-距离曲线的向上梯度的初始中断(图6b)指示力减小的主要断裂点(Pillay和Danckwerts，2002)。断裂能量或DE为使基质破裂所需的能量的量，其引起随后的力减小。对于所有制剂，值范围在0.0005-0.006J。这些低弹性值指示需要少量能量来使芯共晶区域断裂，并且因此力减小是明显的。然而，因为穿透片剂的全部厚度，在进一步施用力时，针状探针与外部聚合物壳体的未断裂底层接触，并且因此力在比如图6b所示的第一斜率明显高的力值处达到峰值(Pillay和Danckwerts，2002)。
制剂F1-F15在经受压缩力后恢复到其原始状态的能力被计算为MR(Pillay和Fassihi，1999)。图7b显示对于经受40％一致应变的F1-F15的MR。F7展示最高弹性值(60.54％)，而F10显示最低弹性(39.27％)。这些值分别对应于共晶粉末熔体的较低和较高以及浓度。这指示在共晶粉末熔体的较高浓度的情况下，由于较软的基质，制剂的柔韧性降低。然而，对于所有制剂来说情况并非如此，并且结果指示在50％的中值附近具有相对较好的弹性值。
通常，在表征片剂中，用于基质硬度和弹性的高值被认为是优化的。然而，对于制剂F1-F15获得的结果反映所提出的制剂目标，并且因此被认为是理想的。在37℃下的芯共晶区域的较软基质为有利于原位交联的最终目标(图5b)。表面基质硬度和弹性在提供合适结构完整性方面为可接受的。但是，获得的结果不反映原位交联的过程，其将提供结构柔韧性、改善的硬度和更高的断裂能量，同时改善对内聚力和粘合力的抗性。
通过定性和定量评定的共晶粉末共混组合物的结晶度分析
共晶粉末共混物的光谱与共晶试剂薄荷醇和西土马哥的XRD光谱进行比较(图8)。通常，晶体组分源于原子的有序和规则排列在XRD光谱上表现为尖锐和窄的峰。相反，无定形部分表现为反映原子随机和无序排列的平坦和宽的峰。此后，共晶试剂(薄荷醇和西土马哥)被认为是结晶性的，因为它们显示尖锐的、窄的高强度峰。相反，共晶粉末共混物显示宽的、低强度峰，指示存在无定形材料。共晶粉末共混物中的这些差异归因于赋予无定形元素的制剂内的薄荷醇浓度的增加。共晶混合物的形成通常引起结晶度降低，以及在低于混合物熔点的所有温度下具有更高亲水性和改善的溶解度的更多无定形材料的存在(Lui等人2006；Qui等人，2009)。热分析结果进一步支持对于共晶粉末熔体获得的XRD数据，因为熔点的降低对应于共晶粉末共混物内无定形含量的增加，其随后使结晶度降低并且证实共晶系统的存在。
根据制剂F1-F15的剂型的膨胀和侵蚀行为的评定
通过监测预定时间段内的重量改变来分析(根据表1)并且包括果胶的制剂F1-F15的膨胀和侵蚀。如通过图9(a-c)中获得的膨胀曲线所证明的，所有制剂在24小时内均显示增加的膨胀。在外部聚合物壳体内含有的聚合材料PEO的多孔性质为针对对于制剂F1-F15所观察到的高水吸收的主要贡献因素。PEO在制剂F1-F15内形成了孔隙，其在片剂与溶解介质接触时有利于水吸收增加，并且因此最终影响观察到的膨胀的速率和程度(Ahuja和Patak，2009；Vlachou等人，2001)。F1-F15在24小时内膨胀至其原始质量的±1000％，初始高水吸收产生范围在150-250％的膨胀行为
膨胀行为的另一个主要决定因素为发生交联的程度(Kim等人，2009)。如通过获得的结果所证明的，较高程度的交联降低整体膨胀能力。F7显示最高膨胀百分比(1354％)，并且对应地含有最低交联剂的浓度(15％w/w)。同样，F8描绘具有较高交联剂的浓度(25％w/w)的最低膨胀百分比(1053.93)。这些结果指示膨胀行为与制剂内含有的交联剂的浓度成正比。根据制剂内含有的交联剂的浓度，所有其它制剂显示类似结果。
片剂的侵蚀行为受每种制剂F1-F15内存在的不同浓度的表面侵蚀剂的影响。这通过图9d中获得的结果证实，图9d示出F1为由于其含有80mg果胶而具有可理解的较高侵蚀百分比(53.97％)，相比之下，F13内含有65mg果胶，F13示出低20％的侵蚀百分比，为33.96％。总体而言，对于所有制剂在24小时后对于片剂的侵蚀计算的结果集中在大约50％的中值，这指示相对受控的表面侵蚀。片剂在24小时后维持其特征形状并且因此实现所提出的目标。膨胀和侵蚀行为受孔隙率和交联能力的影响，这继而影响在受控释放系统中溶解和药品释放的速率(Vlachou等人，2009)。
共晶粉末熔体组合物的表面形态的分析
使用扫描电子显微镜(SEM)分析共晶粉末共混物和天然共晶试剂、薄荷醇和西土马哥的形态特征。在图10(a-c)中示出在共晶组合物之前和之后获得的图像。在共晶形成之前共晶试剂的SEM图像显示大的、不规则的和尖锐的晶体形式，如图10(a-b)所示。然而，对于共晶粉末熔体在共晶组合物处形成之后的分析，注意到形态结构的明显改变。与共晶试剂的粗糙表面结构相比，颗粒表现出更一致的几乎为球形、光滑表面边缘的形状(图10c)。共晶粉末熔体组合物的均匀性在图像中反映难以分离单个药品晶体。在获得的SEM图像中证实形态结构从结晶(共晶形成之前)到无定形(共晶形成之后)的改变。获得的图像为形成共晶混合物的特征并且意外地反映对于XRD(图8)获得的结果，XRD显示从结晶到无定形的相变。
设计制剂的体外活性药物成分(API)释放分析
在模拟人肠流体SHIF(pH6.8)中进行溶解实验以便从根据制剂F1-F15(根据表1)的剂型获得BSA(API的实例)的API(药品)释放模式。这些制剂含有如表1中所述的果胶并且在溶解实验期间原位交联。
如图11(a-c)所示，获得的释放数据绘制为释放分数对时间的函数。所有制剂在24小时研究时段内显示类似释放模式，其中交联剂、共晶粉末熔体组合物和表面侵蚀剂浓度的变化影响所观察的API(药品)释放模式的轻微变化。但是，所有制剂在24小时研究时段内显示受控释放。API(药品)释放曲线显示在1小时后的初始突释，近似释放分数为0.128。这反映所有制剂在1小时后的初始高膨胀能力，如图9所示的膨胀曲线中所示。接下来的两个小时显示BSA的较慢释放，这对应于膨胀能力的仅轻微改变。这归因于降低水吸收和膨胀能力并且随后控制API(药品)的释放的原位交联界面的形成。3小时后的API(药品)释放模式显示至多24小时的缓释和突释阶段。这归因于所观察的膨胀以及交联能力和表面侵蚀的增加。增加的膨胀以及共晶粉末熔体组合物的缓慢表面侵蚀和无定形性质引起药品扩散出基质网络，从而产生增强的溶解和至多±0.8的释放分数。
共晶粉末熔体组合物和其粒径降低到纳米范围(142.1nm)有利于增加溶解，因为表面积增加。另外，平均溶解时间(MDT)用于表示来自制剂F1-F15的API(药品)释放速率并且提供原位交联在控制释放速率中的能力的补充证据(Roni等人，2009；Wadher等人，2011)。含有20％w/w交联剂的制剂显示5.2-6.5的MDT50，其高于对于含有15％w/w交联剂的制剂获得的MDT50。这指示由增加交联剂的浓度所赋予的较高交联能力用于控制药品释放，并且因此显示较慢释放曲线。最终，MDT给出溶解过程的速率的指示(Sathish和Syed，2013)。另外，聚合物材料的孔隙率可已影响来自制剂F1-F15的药品释放速率。然而，这在API(药品)释放曲线中并不显著明显，但反映在其对膨胀行为的影响上。基于获得的结果，显而易见的是API(药品)释放受到共晶粉末熔体组合物的膨胀和侵蚀行为、交联浓度和无定形性质的影响。
用于设计制剂的蛋白质释放曲线的数学建模
将蛋白质释放曲线拟合到各种动力学算法中，并且获得的数据示于表4中。观察到的对于蛋白质释放数据的最佳拟合模型基于回归系数的动力学建模并且其接近于数字1。描绘在制剂中最接近1的值的模型将证实该模型在解释蛋白质释放机制方面的适当性
零阶和一阶模型基于其中蛋白质释放分别独立于和依赖于蛋白质浓度的系统(Singhvi和Singh，2011)。所使用的零阶和一阶模型示出在公式1和2中(Siepmann和Siepmann，2008)。
Q＝K0t (1)
其中，Q为释放的蛋白质的累积量；K0为零阶常数；t为时间。基于体外蛋白质释放数据，通过绘制累积蛋白质释放(％)对时间的图来阐明零阶模型的回归系数。
ln Qt＝lnQ0K0t (2)
其中，Qt为释放的蛋白质的累积量；Q0为溶解介质中蛋白质的初始量(通常为零)；K0为一阶常数；t为时间。基于从体外蛋白质释放获得的数据，通过绘制累积释放对时间的对数的图来确定一阶模型的回归系数。
对于共晶片剂F1-F15获得的药品释放曲线不符合如表4所示的一阶释放动力学模型，并且因此指示释放不为浓度依赖性的。受控释放的多层片剂系统通常显示零阶或接近零阶的释放，其中随着时间推移恒定释放蛋白质(Yadhav等人，2013)。因为共晶片剂显示几乎阶段性释放，其中交替进行缓释和突释蛋白质(图11a-c)，所以回归系数描绘在0.8041和0.9356之间的接近零阶的释放。此外，将蛋白质释放数据拟合到Higuichi和Korsmeyer-Peppas动力学建模方程中，以获得对于所有共晶片剂F1-F15的总体最佳拟合模型(Yadhav等人，2013)。
Higuichi模型将蛋白质从基质中的释放描述为基于Fickian扩散的时间依赖过程的平方根的函数，并且该方程由等式3表示(Merchant等人，2006)。
Q＝KRt1/2 (3)
其中，Q为释放的蛋白质的累积量；KR为Higuichi溶解常数；t为时间。释放的累积百分比对蛋白质释放数据的时间的平方根的图生成用于Higuichi模型的回归系数。Korsmeyer-Peppas建模方程(方程4)用于描述蛋白质从聚合体系中的释放机制。
Figure BDA0001551802940000231
其中，
Figure BDA0001551802940000232
为单位时间t释放的蛋白质的累积量；K为速率常数；n为释放指数。通过绘制累积释放(蛋白质释放数据的前60％)的对数对蛋白质释放数据的时间的对数的图获得回归系数。
对于共晶片剂F1-F15获得的蛋白质释放曲线不符合如表4所示的一阶释放动力学模型，并且因此指示释放不为浓度依赖性的。基于回归系数，Higuichi模型显示用于大多数制剂的最佳线性，其中R2值在0.9007和0.975之间，指示蛋白质释放机制基于Fickian扩散。虽然Korsmeyer-Peppas模型显示对于一些制剂的最佳拟合，但是由于幂定律给出对于确切蛋白质释放机制的有限了解，所以存在局限性(Merchant等人，2006)。因此，蛋白质释放动力学与获得接近零阶蛋白质释放的Higuichi模型最符合。
表4：来自F1-F15的BSA释放的数学建模
Figure BDA0001551802940000233
通过大白猪肠组织模型的离体渗透分析
薄荷醇被广泛用作口服和局部剂型中的调味剂和增香剂。然而，其作为用于经皮和经颊药品递送的渗透增强剂的适用性已经被广泛报道(Kommuru等人，1998；Shen等人，2011；Shojaei等人，1999；Williams和Barry，1991)。由渗透研究获得的药品通量的结果显示在图12中。根据表1并且含有12％w/w、18％w/w和24％w/w的共晶粉末共混物(EPB)组合物的测试的制剂与不含EPB的片剂进行比较。
结果证实与不含EPM的制剂相比，含有EPM的制剂的渗透性增加，不含EPM的制剂显示最大API(药品)通量为0.0281mg.cm-2h-1，相比之下含EPM制剂显示药品通量在0.0576-0.0714mg.cm-2h-1之间。此外，需注意，薄荷醇的渗透增强作用独立于在原位交联制剂内含有的EPM浓度，因为它们显示仅有轻微变化的类似药品通量结果。总的来说，结果证明原位交联制剂内含有的薄荷醇作为EPM的一部分有利于BSA(实例API)跨肠组织模型的渗透。为了确保组织在整个研究中维持其完整性，在渗透研究之前和之后测量跨肠组织的跨上皮电位差。结果(在渗透之前：118.1mV；在渗透之后：116.1mV)仅显示电位差的微小差异，这指示维持组织的生存力(Antunes等人，2013)。
根据制剂F1-F15的约束优化和响应面分析
使用Box-Behnken设计模型的统计优化用于优化制剂。设计程序从每种制剂的结果生成响应，以确定能够获得期望MDT、膨胀和侵蚀效率所需的共晶粉末共混物、交联剂(Na2CO3和K2HPO4)和果胶的理想组合。使用
Figure BDA0001551802940000241
统计软件用于生成优化响应，如通过图13中的图所描绘。根据统计设计的预测，将允许期望MDT、膨胀和侵蚀的优化片剂将包含浓度为23.093％w/w的交联剂(Na2CO3和K2HPO4)、12％w/w的共晶粉末共混物和65.313mg的果胶。使用
Figure BDA0001551802940000242
V15统计软件获得响应面分析图。这些图表示实验设计变量与实现的响应之间的函数关系。
来自优化制剂的体外蛋白质释放
在SHIF(pH 6.8)中进行体外释放实验以便从优化制剂获得BSA(实例API)的蛋白质释放模式。释放曲线示出在1小时后BSA的初始突释(0.208)。接下来的两个小时显示BSA的较慢释放，这归因于降低水吸收和膨胀能力并且随后控制蛋白质的释放的原位交联界面的形成。如图14所示，3小时后的蛋白质释放模式显示至多24小时的突释和缓释的阶段。这归因于膨胀、表面侵蚀和原位交联的组合效应。
优化制剂的磁共振成像
在SHIF(pH 6.8)中进行磁共振成像(MRI)以监测剂型在体内的命运并且将其与体外行为相关联。如图15所示，观察流体进入片剂的动力学。如图所示，片剂显示由片剂表面上的白色区域的强度所描绘的多孔聚合组合物的膨胀逐渐增加(Dvinskikh等人，2009；Mikac等人，2010)。多孔聚合组合物的孔隙率影响流体进入片剂及其随后的膨胀。暗色区域表示片剂的芯共晶区域并且保持未水合，由此提供对掺入的蛋白质的保护(Mikac等人，2010)。在1小时后，多孔聚合组合物的白色阴影区域和较暗芯区域之间灰色区域的出现指示芯区域的水合作用和掺入蛋白质的逐渐释放。至多24小时的片剂的MRI图像显示芯区域的持续水合和多孔聚合组合物的膨胀。此外，片剂表面上的侵蚀前部的出现在6小时后变得明显并且由围绕片剂的白色阴影区域描绘。观察到的这些水合转变进一步用于加强片剂的膨胀、侵蚀和释放行为
根据包衣制剂CF1至CF13的包衣的粘膜粘附特性
对根据表2的所有面心中心组合设计(FCCCD)制剂进行粘膜粘附研究，以确定变量浓度的改变对包衣的粘膜粘附量的影响，并且筛选包衣粘附到肠表面内层的能力，以增加保留时间并且通过小肠的粘膜内层增强API(优选蛋白质/肽)的吸收。温育前后粘蛋白溶液浓度的差异是与粘膜粘附包衣交联的量的指示，指示颗粒与粘蛋白之间的相互作用(Ping等人，1998)。图16总结所有13种制剂的粘膜粘附结果并且表示为制剂对粘液溶液的平均交联百分比值。制剂显示范围在20.2％至35.2％的交联值。结果突出强调在聚合物(玉米醇溶蛋白)浓度增加后粘膜粘附的成比例改变％，从而允许增加聚合物-粘蛋白相互作用。所有制剂都显示可接受的粘膜粘附特性，并且理想地将起作用以增加在小肠内的滞留时间，从而有利于通过粘膜表面的吸收。
多孔聚合组合物的pH调节剂
通过将含有根据表2的pH调节剂浓度的所有包衣制剂CF1至CF13在SHIF(pH6.8)中浸泡6小时并且使用pH玻璃微电极测试pH以允许穿透到片剂基质中来确定柠檬酸对微环境pH的影响(Aditya等人，2006)。所有制剂都进行分析并且结果显示宏观环境和微环境之间的显著差异。尽管宏观环境将其pH维持在6.8，但是所有制剂的微环境降低至范围在3.2至4.5的pH值。观察到较高浓度示出降低的pH值(图17)。这些结果为有利的，因为暂时降低微环境pH对于减少用于在蛋白质/肽吸收位点处的酶活性的优化环境为重要的。
在本发明的另一个示例性实施例中，多孔聚合组合物为TMC-PEGDMA-MAA共聚物颗粒
成功制备三甲基壳聚糖-聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸(TMC-PEGDMA-MAA)共聚微粒，以通过在胃环境中保护API装载区域证实其在API装载区域保护中的功效。当在本发明中使用时，TMC-PEGDMA-MAA至少部分地围绕API装载区域并且为多孔的，使其成为用于多孔聚合组合物的合适候选物。TMC-PEGDMA-MAA暴露于增加的pH条件引起颗粒膨胀，并且继而引起API从剂型中的释放速率增加。TMC-PEGDMA-MAA暴露于降低的pH条件引起颗粒收缩和/或聚集(或颗粒凝集在一起)，并且继而引起API从剂型中的释放速率降低。因此，当剂型在胃中时(其中pH低)，TMC-PEGDMA-MAA颗粒收缩和/或聚集和/或凝集在一起，从而防止API(诸如GIT敏感蛋白质和/或肽)的释放，并且当剂型在肠中时(其中pH相对于胃较高)，TMC-PEGDMA-MAA颗粒膨胀，从而有利于API在肠的靶位点处的释放速率增加。
用于配制TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的材料
壳聚糖(CHT)(中等Mw＝450kDa)、PEG(Mw＝4000g/mol)、MAA、甲基碘、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、磺酸和偶氮二异丁腈(AIBN)购自美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA))。N-甲基-2-吡咯烷酮从南非豪登省莫德冯顿Estate South的默克私人有限公司(Merck(Pty)Ltd,Estate South,Modderfontein,Gauteng,South Africa)以试剂级采购并且不经进一步纯化而使用。所有其它试剂均为分析级并且按原样采用。
在高级口服蛋白质递送中的TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒
TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的制造经由自由基聚合和交联方法进行，该方法由于存在-COOH部分而在以下之间提供共轭1)两种极粘膜粘附聚合物(TMC和聚-MAA)；2)合成(聚-MAA)和天然聚合物(TMC)；3)以及两种pH响应聚合物(聚-MAA和TMC)，从而形成能够包封API装载区域(其包含蛋白质和/或肽)的半合成粘膜粘附-pH响应共轭聚合体系；保护蛋白质和/或肽免受恶劣的胃环境；并且将微粒系统长时间保留在肠壁附近。
另外，TMC-PEGDMA-MAA聚合架构的特征在于三合一基质类型：1)由TMC和PEGDMA交联的MAA组成的半互穿聚合物网络，其中一种聚合物在另一种聚合物的存在下交联；2)在PEGDMA交联的MAA的-COOH官能团和TMC的-NH3+官能团之间形成的聚电解质络合物；和3)与形成TMC-PEGDMA-MAA的TMC共轭的PEGDMA交联的MAA。
此外，TMC骨架上的高弹性丙烯酸酯聚合物(PEGDA交联的MAA)提供能够截留更高量肽的长侧链分子构象。
通过使用提供链间和链内交联网络的长链交联剂(PEGDA)进一步增强此截留。经由以下两种不同机制介导该共轭聚合物在“系留”肠粘膜中的保留：1)PEGDA交联的MAA侧链到粘液内层中的缠结和2)由阳离子聚季铵壳聚糖骨架提供的带电静电相互作用。
此外，由高分子量TMC和PEGDA交联的MAA提供的独特机械特性经由独特硬到软膨胀水凝胶架构而有助于在肠中的长期保留。共轭体系容纳各种壳聚糖衍生物(就分子量而言)和交联剂以及具有不同链长的单体的能力可提供蛋白质和肽释放的程度和速率所需的灵活性。
TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的制备
通过自由基悬浮聚合技术制备pH敏感共聚颗粒。分别以1：2摩尔进料比获取PEGDMA和MAA，而在0.5g/100mL和3％w/w的单体浓度下优化TMC和交联剂PEGDA比例，如从Box-Behnken设计研究所量化。自由基引发剂AIBN用作0.6％w/w的单体浓度，并且在75℃恒定温度下，在惰性条件下以400rpm进行6小时。然后将所得共聚微粒用水反复洗涤并且冻干。除了能够包封API装载区域之外，在本发明的特定实施例中，TMC-PEGDMA-MAA本身可装载有API。
共聚TMC-PEGDMA-MAA的化学官能团和强度衍射分析
对单体和共聚微粒系统进行NMR分析。在25ppm和175ppm处的峰指示在TMC中乙酰基官能团的存在。类似峰在壳聚糖(CHT)中观察到，因为CHT为合成TMC的前体。在55ppm处表示的峰为作为三甲基化信号的出现的NH2到N(CH3)3的季铵化的诊断。用于C6和C2的信号现在稍微在前场，从而描绘碳的结构排列的改变。观察交联的共聚微粒，光谱中存在额外CO、CH3键，指示存在与PEGDMA的交联。用于MAA的峰在48ppm的区域内的光谱中也为明显的，示出交联共聚体系中的OCH3官能团。因此，在55ppm处的峰指示胺部分的三甲基化。对于CHT的光谱没有观察到此峰。对于CHT的光谱，我们观察到CH2-NH2和CH2-OH(仅与醇和胺键合的质子)的双重诊断。在185ppm的区域内存在加宽的信号组，其可分配给C＝O，指示交联的PEGDMA-MAA。TMC和PEGDMA上的官能团在性质上类似，即具有CH3、CH2、CH和C-O。除了C＝O之外，我们观察到这些碳信号，但不可容易地直接分别分配给TMC或PEGDMA，然而我们观察到不同的碳信号，从而证实结构的完整性被维持，其中大多数峰分别以针对碳的杂交的相同化学位移共同出现，如图18中所观察到的。图19描绘所提出的具有排列结构构象的共聚物的机制。在TMC-PEGDMA-MAA的粉末XRD衍射图中也发现结晶度大于TMC和PEGDMA。这可以是因为以下事实：在TMC-PEGDMA-MAA的固态光谱中，存在化学等价信号的更多出现，这可能是由于将导致化学不等价的结构构象更少，因此信号更多。这在优化的共聚物的合理设计中为期望目标，因为这导致受控的药品释放。
TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的粘弹性分析
在相应胃和肠pH值介质中确定共聚颗粒的粘弹性性质，从而评估由于pH改变引起的颗粒的特征响应程度。G'为存储在颗粒中的变形能量的量度，指示颗粒的弹性固相特性，而G”为在施用所施用的应变期间在颗粒中使用和失去的粘性行为和变形能量的量度。如图20a所观察到的，由于G'在G”以上占主导地位，胃介质中的颗粒显示不同固相特征，具有大的弹性特性。朝向图的末端(其中频率非常高)，粘性行为超过颗粒的弹性特性，从而在施用更大应变的情况下显示更大流动特征。图20b示出肠介质中的颗粒，证实在初始阶段比颗粒的弹性行为大的粘性行为，在施用应变的进程期间动态地偏移固体相和粘性特性。然而，粘性性质仍然显著低于颗粒的固相特性，指示随着应变增加颗粒的弹性更大。
屈服应力(T)为根据时间而导致变形或流动所必需的最小力的量度。低于屈服应力，发生变形的程度为线性方式，剪切应力增加，从而将样品分类为固相行为。高于该临界屈服值，样品显示变形和自然流动，显示更大液相特性(Herh等人，1998)。所进行的测试以固定频率正弦时间为基础使锥体振荡，以非破坏性方式产生正弦剪切应变
用于证明TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的生物安全特性的组织病理学组织评估
评估来自兔子的组织样品的微粒对GIT组织的影响。研究中的所有兔子均揭示正常的组织学所见。图21表示GIT肠样品，示出正常粘膜隐窝和固有层中的轻度淋巴浆细胞群，证实正常肠粘膜。
TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的基质硬度和基质弹性的评估
评估压片形式的共聚颗粒的基质硬度(MH)和基质弹性(MR)的特性。MH具有力-距离比Fd＝0.011和梯度净值(Gradient net)Fd＝95.37，这可解释为在颗粒之间具有显著强的键，从而维持完整的小片结构。
对于具有曲线下面积(AUC)(在去除引发力之后从峰到基线(AUC2-3)，在去除力之前超过基线到峰(AUC1-2))的比率的MR的力-时间曲线产生22.27％MR的百分比，指示在干燥、固体压缩状态下于室温下片剂的稳固的最小弹性特性。评估共聚颗粒的MH的物理特性以确定每毫米距离引起片剂上的压痕所需的力的强度。曲线的梯度表示片剂的柔韧性，而AUC为片剂的变形能量的量。片剂就其物理机械特性而言的稳定性对于维持适当的药品释放动力学为必要的，其中片剂分离成其粉末形式所需的时间将产生成比例的药品释放量(Ellison等人，2008)。MH证实0.01N/mm的显著值，将共聚片剂描绘为显著强的基质体系，其由于在制造和包装期间进行的机械方案，对于压片系统为必要的。
MR指的是给定物质弹性变形，但一旦力被去除，就恢复到其原始状态的能力。许多聚合物不具有高弹性，因为来自颗粒间细粒的界面表面在基质结构内具有最小空隙，其在压缩片剂的过程中减小。空隙体积容量越大，片剂在压缩后在一定程度上恢复到其原始形式的能力越大，直到界面表面塌陷到其中弹性变形被塑性变形代替的状态，即片剂的形状/结构的永久改变。随着在共聚颗粒中界面颗粒表面的数量(物理相互作用)或界面颗粒表面的较高强度(化学相互作用)的增加，引起的压缩将不在结构中产生弹性变形，从而允许在分子间键伸缩和片剂的弹性特性之间成比例关系(vander Voort Maarschalk等人，1996)。
22.27％MR指示，尽管用于压缩共聚颗粒的最小量的力为0.6MPa，但片剂具有较小的弹性特性，表示在颗粒之间具有最小量的空气空间的强颗粒键合。这也为片剂包装时考虑的重要方面，以及更多承受吞咽的力的生理参数和用于期望药品释放的延迟释放崩解参数。
由此获得的结果显示充分证据：TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒具有用于口服药品递送的优异机械特性，然而当摄取时，由于其固态弹性特性，它们在胃和肠条件下行为不同，从而允许在其胃介质中的最大保护，在性质上凝集以保存蛋白质装载区域，并且在进入肠介质时在性质上表现得更粘性，膨胀以从API装载区域释放API。
TMC-PEGDMA-MAA共聚颗粒的特异性特性使其成为用于本文所述的本发明的多孔聚合组合物的合适选择。
结论
具有制剂F1-F15的剂型包含包括共晶粉末共混组合物、交联剂和掺入API(在实例中为BSA)的API装载区域。剂型进一步包含基本上围绕API装载区域的多孔聚合组合物。通常，剂型还包含包衣，如在包衣制剂CF1至CF13中例示的。该剂型开发用于产生用于GIT敏感API，特别是治疗性蛋白质和/或肽的先进口服递送系统。
虽然GIT敏感API诸如蛋白质和/或肽通常被配制用于经由肠胃外投与途径递送，但非侵入性口服途径仍被认为具有优化患者依从性，同时可接受性和便利性增加。因此，必要的是，剂型片剂的设计克服使得能够成功口服递送GIT敏感API(诸如蛋白质和/或肽)的障碍。物理化学和物理机械表征测试证实共晶形成，如由熔点降低、结晶度降低和SEM图像向无定形结构偏移所证明的。FTIR结果突出强调制剂显示所有组分固有的谱带，其中谱带的出现和消失归因于原位交联过程。
由于芯共晶区域的熔化，物理机械剖析显示在穿透到片剂的芯中时硬度降低。体外API(药品)释放行为受到系统的膨胀和侵蚀曲线以及共晶粉末共混组合物的交联能力和无定形性质的影响。共晶粉末共混组合物的无定形转变为影响API(药品)候选物的吸收、分布、代谢和消除(ADME)曲线的重要手段。与对照制剂(0.0281mg.cm-2h-1)相比，薄荷醇的渗透增强作用通过获得的增加的药品通量值(0.0576-0.0714mg.cm-2h-1)而明显。另外，微环境pH分析产生pH的显著下降，这可理想地降低酶活性的优化活性。因此，可得出结论，所进行的物理化学和物理机械表征对于描绘用于预测装置的在体内性能的体外属性和证实设计在改善口服递送多种GIT敏感API诸如蛋白质和肽中的适用性为必要的。申请人认为，本发明至少改良现有技术中已知的缺点中的一个。
虽然本发明已经关于具体实施例和/或其实例进行详细描述，但是应当认识到，本领域技术人员在获得对前述内容的理解之后可容易地想到这些实施例的修改、变型和等同物。因此，本发明的范围应该被评定为是权利要求及其任何等同物的范围，该权利要求被附加于此。
参考文献
1)WilliamsRO,WattsAB,Miller DA.配制水溶性差的药品(Formulating PoorlyWater Soluble Drugs).纽约:斯普林格(New York:Springer)；2012.p.526-9.
2)Lee MY,Kim MY,Kim S,Lee J.用于药品纳米悬浮液的冷冻干燥的冷冻保护剂：冷冻速率的影响(Cryoprotectants for Freeze Drying of Drug Nano-Suspensions:Effect of Freezing Rate).《药学杂志(J Pharm Sci)》.2009；98:4808-17.
3)Thakur R,Gupta RB.用固体共溶剂快速扩张超临界溶液(RESS-SC)方法：2-氨基苯甲酸纳米颗粒的形成(Rapid expansion of supercritical solution with solidcosolvent(RESS-SC)process:Formation of 2-aminobenzoic acid nanoparticle).《超临界流体杂志(J Supercritical Fluids)》.2006；37:307-15.
4)Al-hilal,T.A.,Alam,F.,Byun,Y.(2012).使用化学共轭物或物理络合物的口服药品递送系统(Oral drug delivery systems using chemical conjugates orphysical complexes).《先进药物输送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)》.出版中(DOI:10.1016/j.addr.2012.11.002).
5)Oh,T.,Kim,J.,Ha,J.,Chi,S.,Rheeb,Y.,Park,C.,Park,E.(2013).使用升华法制备高孔隙胃滞留二甲双胍片剂(Preparation of highly porous gastroretentivemetformin tablets using a sublimation method).《欧洲制药学与生物制药学杂志(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)》,83,460-467.
6)Marques,M.R.C.,Loebenberg,R.,Almukainzi,M.(2011).在溶解测试中可应用的模拟生物流体(Simulated Biological Fluids with Possible Application inDissolution Testing).《溶解技术(Dissolution technologies)》,60,15-28.
7)Schellack,G.(2010).临床实践中的药理学：便于护士和专职医疗专业人员的应用(Pharmacology in clinical practice:application made easy for nurses andallied health professionals),第2版,克莱尔蒙特：Juta和Company出版社(Claremont:Juta and Company).
8)O’Connor,A.(2009).生物技术药品简介(Introduction to biotech drugs),北卡罗莱纳州：监管文书(North Carolina:Regulatory Rapporteur).
9)Chin J,Mahmud KAF,Kim SE,Park K,Byun Y.用于口服递送蛋白质和肽的当前技术探究(Insight of oral technologies of oral delivery of proteins andpeptides.《当代药品发现技术(Drug Discov Today Technol)》.2012；9:105-12.
10)Donovan MD,Flynn GL,Amidon GL.聚乙二醇600到2000的吸收：胃肠和鼻吸收的分子量依赖性(Absorption of polyethylene glycols 600through 2000:themolecular weight dependence of gastrointestinal and nasal absorption).《药物研究杂志(J Pharm Res)》.1990；7:863-68.
11)Camenich G,Alsenz J,van de Waterbeemd H,Folkers G.通过使用药品的亲脂性和分子量通过Caco-2细胞单层的被动扩散来估计渗透性(Estimation ofpermeability by passive diffusion through Caco-2cell monolayers using thedrugs’lipophilicity and molecular weight).《欧洲药学杂志(Eur J Pharm Sci)》.1998；6:317-24.
12)Tuntarawongsa S,Phaechamud T.聚合共晶药品递送系统(PolymericEutectic Drug Delivery System).《金属杂志(JOM)》.2012；22:27-32.
13)Park K,Kwan IC,Park K.口服蛋白质递送：现状和未来展望(Oral proteindelivery：Current status and future prospect).《反应功能聚合物(React FunctPolym)》.2011；71:280-87.
14)Arnikar,A.J.,Kadam,S.S.,Gujar,K.N.(1992).《物理化学和药剂学要点(Essentials of Physical Chemistry and Pharmacy)》,孟买：东方朗曼有限公司(Bombay:Orient Longman Limited).
15)Shen,Q.,Li,X.,Li,W.,Zhao,X.(2011).通过冰片/薄荷醇共晶混合物和微乳剂所增强的大豆黄素的肠吸收(Enhanced intestinal absorption of Daidzein byborneol/menthol eutectic mixture and microemulsion).《药物科学与技术(Pharmaceutical Science and Technology)》,12,1044-1049.
16)Sharma JPK,Bansal S,Banik A.蛋白质和肽药品递送的无创途径(Noninvasive Routes of Proteins and Peptides Drug Delivery).《国际药学杂志(IntJ Pharm Sci)》.2011；4:367-75.
17)Aslan N,Cebeci Y.用于建模一些土耳其煤的Box-Behnken设计和响应面方法的应用(Application of Box—Behnken design and response surface methodologyfor modeling of some Turkish coals).《燃料(Fuel)》.2007；86:90-7.
18)Efentakis M,Vlachou M.高分子量聚(氧乙烯)(聚氧乙烯)聚合物的评估：通过受控释放硬明胶胶囊的速尿灵和卡托普利的流动特性和释放速率的研究(Evaluationof high molecular weight poly(oxyethylene)(Polyox)polymer:studies of flowproperties and release rates of furosemide and captopril from controlled-release hard gelatin capsules).《医药开发技术(Pharm Develop Technol)》.2000；5:339-46.
19)Sathish U,Syed IA.用于盐酸曲马多的受控递送的基质和三层基质片剂的制备和表征(Formulation and characterization of matrix and triple layer matrixtablets for controlled delivery of tramadol hydrochloride).《国际药学杂志》.2013；5:458-464.
20)McGlinchey D.《散装固体的表征(Characterisation of Bulk Solids)》.牛津布莱克韦尔出版有限公司(Oxford:Blackwell Publishing Ltd.)；2005.p.50-2.
21)Widmann J,Schubnell M,Riesen R,Schawe J,Darribére C,
Figure BDA0001551802940000311
U.解释DSC曲线：第二部分：等温测量(Interpreting DSC curves:Part 2:Isothermalmeasurements).UserCom.2000；2:1-10.
22)Gabbott P.《热分析的原理和应用(Principles and Applications ofThermal Analysis)》.牛津：布莱克韦尔出版有限责任公司(Oxford:BlackwellPublishing Ltd.)；2008.p.17-40.
23)Koningsveld R,Stockmayer WH,Nies E.《聚合物相图(Polymer PhaseDiagrams)》.纽约：牛津大学出版社有限公司(New York:Oxford University PressInc.)；2001.p.21-4.
24)Martin A.《物理药学：药物科学中的物理化学原理(Physical ChemicalPrinciples in the Pharmaceutical Sciences)》.费城：Lea和Febiger出版社(Philadelphia:Lea and Febiger)；1993.p.41-2.
25)Widmann J,Schubnell M,Riesen R,Schawe J,Darribére C,
Figure BDA0001551802940000321
U.解释TGA曲线(Interpreting TGA curves).UserCom.2001；1:1-20.
26)Coates J.《红外光谱的解释、实用方法(Interpretation of InfraredSpectra,A Practical Approach)》.奇切斯特：约翰威利父子有限公司(Chichester:JohnWiley and Sons Ltd)；2000.p.10815-37.
27)Sreedhar B,Satya Vani C,Devi K,Basaveswara Roa MV,Rambabu C.使用天然多糖-阿拉伯胶的碳酸钡微团簇和纳米微晶的形状控制的合成(Shape ControlledSynthesis of Barium Carbonate Microclusters and Nanocrystallites usingNatural Polysachharide—Gum Acacia).《美国材料科学杂志(American Journal ofMaterials Science)》.2012；2:5-13.
28)Pillay V,Fassihi R.从用于位点特异性药品递送至胃肠道的交联丸粒的体外释放调节：II.藻酸钙、果胶酸钙和藻酸钙-果胶酸盐丸粒的物理化学表征(In vitrorelease modulation from crosslinked pellets for site-specific drug deliveryto the gastrointestinal tract:II.Physicochemical characterization of calcium-alginate,calcium—pectinate and calcium—alginate—pectinate pellets).《控制释放杂志(J Control Release)》.1999；59:243-56.
29)Pillay V,Danckwerts MP.交联的钙-藻酸-果胶-纤维素醋酸邻苯二甲酸酯凝胶球基质的纹理剖析和统计优化(Textural Profiling and Statistical Optimizationof Crosslinked Calcium-Alginate-Pectinate-Cellulose Acetophthalate GelisphereMatrices).《药学杂志》.2002；91:2559-70.
30)Liu D,Fei X,Wang S,Jiang T,Su D.经由固体分散体增加药品溶解度和溶解速率：伊曲康唑-泊洛沙姆188体系(Increasing solubility and dissolution rate ofdrugs via solid dispersions:itraconazole—poloxamer 188system).《亚洲药物制剂科学(Asian J Pharm Sci)》.2006；1:213-21.
31)Qui Y,Chen Y,Zhang GGZ.《固体口服剂型的开发：药物理论与实践(Developing Solid Oral Dosage Forms:Pharmaceutical Theory and Practice)》.伯灵顿：爱思唯尔(Burlington:Elsevier)；2009.p.37-9.
32)Kim SW,Bae YH,Okano T.水凝胶：膨胀、药品装载和释放(Hydrogels:swelling,drug loading,and release).《药物研究(Pharm Res)》.1992；9:283-90.
33)Ahuja G,Pathak K.用于经控制/经调节的药品递送的多孔载体(Porouscarriers for controlled/modulated drug delivery).《印度药学杂志(Ind J PharmSci)》.2009；71:599-607.
34)Vlachou M,Naseef H,Efentakis M,Tarantili A,Andreopoulos G.在受控释放系统中使用的各种聚合物的膨胀特性(Andreopoulos G.Swelling PropertiesofVarious Polymers Used in Controlled Release Systems).2001；16:125-38.
35)Sathish U,Syed IA.用于盐酸曲马多的受控递送的基质和三层基质片剂的制备和表征(Formulation and characterization of matrix and triple layer matrixtablets for controlled delivery of tramadol hydrochloride).《国际药学杂志》.2013；5:458-464.
36)Roni MA,Kibria G,Jalil R.使用可直接压缩的Eudragit的Alfusozin缓释片剂的配制和体外评估(Formulation and in vitro Evaluation of Alfusozin ExtendedRelease Tablets Using Directly Compressible Eudragit).《印度药学杂志(Indian JPharm Sci)》.2009；71:252-8.
37)Wadher KJ,Kakde RB,Umekhar MJ.来自基质片剂的持续释放的盐酸二甲双胍的研究：亲水性聚合物的影响及体外评估(Study on sustained-release metforminhydrochloride from matrix tablet:Influence of hydrophilic polymers and invitro evaluation).《国际药物调查杂志(Int J Pharm Investig)》.2011；1:157-63.
38)Yadav G,Bansal M,Thakur N,Khare S,Khare P.用于口服受控药品递送系统的多层片剂及其药品释放动力学模型(Multilayer Tablets and Their Drug ReleaseKinetic Models for Oral Controlled Drug Delivery System).《中东科学研究杂志(Middle-East Journal of Scientific Research)》.2013；16:782-95.
39)Kommuru,T.R.,Khan,M.A.,Reddy,I.K,1998.酮洛芬的外消旋体和对映异构体：相图、热力学研究、皮肤渗透性和手性渗透增强剂的使用(Racemate and enantiomersof ketoprofen:phase diagram,thermodynamic studies,skin permeability,and useof chiral permeation enhancers).《医学杂志(J.Pharm.Sci)》.87,833-840.
40)Williams,A.C.,Barry,B.W.,1991.萜烯和皮肤穿透增强的脂质-蛋白质分配理论(Terpenes and the lipid-protein-partitioning theory of skin penetrationenhancement),《药物研究(Pharm.Res.)》.8,17-24.
41)Shojaei AH,Khan M,Lim G,Khosravan R.核苷类似物、双脱氧胞苷的经颊渗透：薄荷醇作为渗透增强剂的作用(Transubccal permeation of a nucleoside analog,dideoxycytidine：effects of menthol as a permeation enhancer).《国际药剂学杂志(International Journal of Pharmaceutics)》.1999；192:139-46.
42)Brayden DJ,O'Mahony DJ.用于生物技术产物多肽和疫苗的新型口服药品递送途径(Novel oral drug delivery gateways for biotechnology products:polypeptides and vaccines).《当代药物科技技术(Pharm Sci Technol Today)》.1998；1:291-99.
43)Chin J,Mahmud KAF,Kim SE,Park K,Byun Y.用于口服递送蛋白质和肽的当前技术探究.《当代药品发现技术》.2012；9:105-12.
44)Park K,Kwan IC,Park K.口服蛋白质递送：现状和未来展望.《反应功能聚合物》.2011；71:280-87.
45)Cadario,B.J.,Leathern,A.M.(2003).《药品信息参考(Drug InformationReference)》,温哥华：BC药品和毒物信息中心(Vancouver:BC Drug and PoisonInformation Centre).
46)Edwards,C.M.B.,Cohen,M.A.,Bloom,S.R.(1999).作为药品的肽(Peptidesas drugs).《国际医学杂志(International Journal ofMedicine)》,92,1-4.
47)Hennink,W.E.,van Nostrum,C.F.(2002).设计水凝胶的新颖交联方法(Novelcrosslinking methods to design Hydrogels),《先进药物输送评论》,54,13-36.
48)Singhvi V,Singh M 2011.《综述：体外药品释放特征模型(Review：In-VitroDrug Release Characterization Models)》.《国际药物研究与研究杂志(InternationalJournal of Pharmaceutical Studies and Research)》2:77-84.
49)Siepmann J,Siepmann F 2008.药品递送的数学建模(Mathematicalmodeling of drug delivery).《国际药剂学杂志(Int J Pharm)》364:328-343.
50)Yadav G,Bansal M,Thakur N,Khare S,Khare P 2013.用于口服受控药品递送系统的多层片剂及其药品释放动力学模型(Multilayer Tablets and TheirDrugRelease Kinetic Models for Oral Controlled Drug Delivery System).《中东科学研究杂志》16:782-795.
51)Merchant H,Shoaib H,Tazeen J,Yousuf R 2006.使用羟丙基甲基纤维素的每日一次片剂配制和体外释放评估：技术说明(Once-daily tablet formulation andinvitro release evaluation of cefpodoxime using hydroxypropylmethylcellulose:a technical note).《美国药物科学家学会药物科学技术(AAPSPharmSciTech)》7：178-83.
52)Antunes F,Andrade F,Ferreira D,Nielsen HM,Sarmento B 2013.预测治疗性肽和蛋白质的肠吸收的模型(Models to Predict Intestinal Absorption ofTherapeutic Peptides and Proteins).《当代药品代谢(Curr Drug Metab)》14:4-20.
53)Mikac U,Sepe A,Krist J,Baumgartner S,结合不同MRI方法以提供影响在不同pH和离子强度下的药品释放的黄原胶片剂的膨胀动力学的详细视图的新方法(A newapproach combining different MRI methods to provide detailed view on swellingdynamics of xanthan tablets influencing drug release at different pH andionic strength).《控制释放杂志(J Control Release)》.2010；145:247-
54)Dvinskikh SV,Szutkowski K,FuróI.在非常宽的浓度范围内的MRI曲线：应用到膨润土的膨胀(MRI profiles over very wide concentration ranges:applicationto swelling of a bentonite clay).《磁共振杂志(J Magn Reson)》.2009；198:146-50.
55)Ping,He.等人,1998.壳聚糖微球的粘膜粘附特性的体外评估(In vitroevaluation of the mucoadhesive properties of chitosanmicrospheres).《国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)》,166,68-75.
56)Aditya S.Tatavarti,Stephen W.Hoag.来自亲水性基质的基于微环境pH调节的弱碱性药品的释放增强(Microenvironmental pH Modulation Based ReleaseEnhancement of a Weakly Basic Drug from Hydrophilic Matrices).《药学杂志》2006；95:1459-1468.
57)Ellison,C.D.,Ennis.B.J.,Hamad,M.L.,Lyon,R.C.,2008.通过化学成像测量药物片剂中密度和压片力的分布(Measuring the distribution of density andtabletting force in pharmaceutical tablets by chemical imaging).《药物和生物医学分析杂志(J Pharm Biomed Anal)》.48,1-7.
58)Herh,P.,Tkachuk,J.,Wu,S.,Bernzen,M.和Rudolph,B.,1998.药物和化妆品半固体的流变学(The rheology of pharmaceutical and cosmetic semisolids),《应用简报(Application Note)》,美国新泽西州博登镇乔治敦路的ATS Rheosystems(ATSRheosystems Gerogetown Rd,Bordentown,NJ,USA).
59)van der Voort Maarschalk,K,Zuurman K,Vromans H,Bolhuis GK,LerkCF.,1996.由于颗粒固体的键合和变形的片剂的孔隙扩张(Porosity expansion oftablets as a result of bonding and deformation of particulate solids),《国际药剂学杂志(Int J Pharm)》.140:185-193.

Claims (21)

1.一种用于将药物活性成分位点特异性递送至人体或动物体的胃肠道(GIT)的肠的口服聚合药物剂型，所述剂型包含：
温敏性共晶组合物，所述温敏性共晶组合物在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，所述共晶组合物与交联剂和活性药物成分(API)混合在一起以形成API装载区域，并且其中室温低于体温；以及
多孔聚合组合物，所述多孔聚合组合物至少部分地围绕所述API装载区域，以当所述剂型在所述人体或动物体的胃中时保护所述API，所述多孔聚合组合物允许水进入与所述交联剂接触，从而有利于所述交联剂引起所述多孔聚合组合物交联，所述交联的多孔聚合组合物允许经由在所述肠处排出流体温敏性共晶组合物的API受控排出；
其中所述温敏性共晶组合物包含薄荷醇和西土马哥。
2.根据权利要求1所述的口服聚合药物剂型，其中所述交联剂为电解质。
3.根据权利要求1所述的口服聚合药物剂型，其中所述交联剂为盐。
4.根据权利要求1所述的口服聚合药物剂型，其中所述交联剂为金属盐。
5.根据权利要求3所述的口服聚合药物剂型，其中所述盐为霍夫迈斯特系列盐中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的口服聚合药物剂型，其中所述交联剂为碳酸钠(Na2CO3)和无水正磷酸氢二钾(K2HPO4)。
7.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述API为以下组中的至少一种：氨基酸、肽和/或包含前述任何一种或多种的生物分子。
8.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述API为至少一个以下组：恩夫韦肽；奥曲肽；环孢素；胰岛素；胰高血糖素；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)肽抗生素；牛血清白蛋白(BSA)，非洛地平和尼莫地平；干扰素β；鲑鱼降钙素；鳗鱼降钙素；鸡降钙素；大鼠降钙素；人降钙素；猪降钙素；甲状旁腺激素；甲状旁腺激素类似物PTH 1-31NH2；甲状旁腺激素类似物PTH 1-34NH2；胰岛素；加压素；去氨加压素；布舍瑞林；黄体生成素释放因子；促红细胞生成素；组织纤溶酶原激活剂；人类生长因子；肾上腺皮质激素；白细胞介素；脑啡肽；依那西普；阿达木单抗；利妥昔单抗；英夫利昔单抗；阿巴西普；曲妥珠单抗；feglymycin；肝素；和疫苗。
9.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述多孔聚合组合物包含以下组中的至少一种：聚环氧乙烷(PEO)、果胶、CHT-PEGDMA-MAA(壳聚糖-聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸)共聚物颗粒、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、结冷胶、明胶、聚(甲基丙烯酸-共-乙基丙烯酸乙酯)(Eudragit)、壳聚糖、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、黄原胶、泊洛沙姆407、聚(丙烯酸)(PAA)、藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚磷腈、聚(d,1-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚(乙烯醇)(PVA)。
10.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述多孔聚合组合物还包含pH调节剂。
11.根据权利要求10所述的口服聚合药物剂型，其中所述pH调节剂为以下组中的至少一种：柠檬酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸和抗坏血酸。
12.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述多孔聚合组合物还包含至少一种第一赋形剂。
13.根据权利要求12所述的口服聚合药物剂型，其中所述至少一种第一赋形剂为以下组中的至少一种：羧甲基纤维素钠(CMC)、硬脂酸镁和蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸钙、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、海藻酸、明胶、阿拉伯胶、单硬脂酸甘油酯、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、黄蓍胶、瓜尔豆胶、甘油、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
14.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述API装载区域还包含有利于所述API从所述肠吸收到所述人体或动物体的血流中的渗透增强剂。
15.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中将所述API装载区域冻干以形成冻干的API装载区域。
16.根据权利要求15所述的口服聚合药物剂型，其中所述冻干的API装载区域包含冷冻保护剂，所述冷冻保护剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、果糖、海藻糖、右旋糖、乳糖、甘油、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酰胺或甲酰胺。
17.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述多孔聚合组合物包封所述API装载区域，从而形成在所述API装载区域的芯周围的壳体。
18.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述剂型包含均包含所述多孔聚合组合物的第一层和第二层以及包含所述API装载区域的第三中间层。
19.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的口服聚合药物剂型，其中所述剂型还包含在其周围的包衣。
20.根据权利要求19所述的口服聚合药物剂型，其中所述包衣包含细胞色素P4503A4(CYP3A4)和/或P-糖蛋白(P-gp)流出泵辅助抑制剂。
21.一种产生口服聚合药物剂型的方法，所述口服聚合药物剂型用于将药物活性成分位点特异性递送至人体或动物体的胃肠道(GIT)的肠，所述方法包括以下步骤：
形成温敏性共晶组合物，所述温敏性共晶组合物在室温或接近室温下为固体并且在体温或接近体温下为流体，其中室温低于体温；
将API和交联剂与所述共晶组合物混合在一起以形成API装载区域；
形成多孔聚合组合物；以及
用所述多孔聚合组合物至少部分地围绕所述API装载区域；
其中所述温敏性共晶组合物包含薄荷醇和西土马哥。
CN201680042367.7A 2015-06-26 2016-06-27 用于递送肽和/或蛋白质的口服药物剂型 Active CN108135847B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1511284.0A GB201511284D0 (en) 2015-06-26 2015-06-26 An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein
GB1511284.0 2015-06-26
PCT/IB2016/053825 WO2016207871A1 (en) 2015-06-26 2016-06-27 An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108135847A CN108135847A (zh) 2018-06-08
CN108135847B true CN108135847B (zh) 2021-06-18

Family

ID=53872292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680042367.7A Active CN108135847B (zh) 2015-06-26 2016-06-27 用于递送肽和/或蛋白质的口服药物剂型

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10973766B2 (zh)
EP (1) EP3313379B1 (zh)
JP (1) JP6978059B2 (zh)
CN (1) CN108135847B (zh)
GB (1) GB201511284D0 (zh)
WO (1) WO2016207871A1 (zh)
ZA (1) ZA201800470B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220287981A1 (en) * 2019-08-16 2022-09-15 Amd Pharma Ltd. Adhesive drug delivery microparticles and a product comprising thereof
CN111743880B (zh) * 2020-06-05 2022-03-08 浙江大学医学院附属第一医院 一种单抗类药物口服纳米-微球制剂及其制备方法
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CN113317760B (zh) * 2021-05-27 2022-06-07 江南大学 一种嗅觉障碍检测试剂盒及其制备方法
CN116570591B (zh) * 2023-04-13 2024-08-20 浙江省肿瘤医院 一种五味子乙素和瑞戈非尼组合物、制备方法及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1274280A (zh) * 1997-10-09 2000-11-22 派利欧产品有限公司 延迟的总释放胃肠道给药系统
WO2003002151A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Farmatron Ltd. Oral pharmaceutical compositions with modified release of the active ingredient
US20080241238A1 (en) * 2005-11-03 2008-10-02 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Controlled Release Coated Tablets Having Prolonged Gastric Retention
US7569612B1 (en) * 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
WO2009153633A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 University Of Witwatersrand, Johannesburg Pharmaceutical dosage form for the site-specific delivery of more than one active pharmaceutical ingredient
CN103813807A (zh) * 2011-09-30 2014-05-21 持田制药株式会社 易服用性固体制剂
CN104203219A (zh) * 2012-02-08 2014-12-10 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 药物剂型

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218715D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Salim Aws S M Synergistic biologically skin moisturizer
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
JP2007520421A (ja) 2003-06-26 2007-07-26 コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 経口投与用放出制御型薬物送達システム
US20070092553A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Pfab Lp Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations
WO2008115797A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Pavo, Inc. Therapeutic compositions and methods
US20080286340A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
JP5668409B2 (ja) 2009-11-02 2015-02-12 株式会社ニコン ズームレンズおよび光学機器
WO2011060195A2 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Nuvo Research Inc. Topical eutectic formulation
US8449881B2 (en) * 2010-01-28 2013-05-28 Taipei Medical University Anti-α-enolase I antibodies for diagnosis and treatment of α-enolase I-associated diseases
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
WO2015011653A1 (en) * 2013-07-23 2015-01-29 University Of The Witwatersrand, Johannesburg pH RESPONSIVE ORAL POLYMERIC PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
EP3113764B1 (en) 2014-03-04 2020-07-22 Eastgate Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for transmucosal delivery and methods for treating diabetes in a subject in need thereof
US11839698B2 (en) * 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1274280A (zh) * 1997-10-09 2000-11-22 派利欧产品有限公司 延迟的总释放胃肠道给药系统
WO2003002151A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Farmatron Ltd. Oral pharmaceutical compositions with modified release of the active ingredient
US20080241238A1 (en) * 2005-11-03 2008-10-02 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Controlled Release Coated Tablets Having Prolonged Gastric Retention
US7569612B1 (en) * 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
WO2009153633A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 University Of Witwatersrand, Johannesburg Pharmaceutical dosage form for the site-specific delivery of more than one active pharmaceutical ingredient
CN103813807A (zh) * 2011-09-30 2014-05-21 持田制药株式会社 易服用性固体制剂
CN104203219A (zh) * 2012-02-08 2014-12-10 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 药物剂型

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
口服胰岛素制剂的研究进展;王思玲等;《沈阳药科大学学报》;20000331;第17卷(第2期);第143-146页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3313379A4 (en) 2019-04-10
US10973766B2 (en) 2021-04-13
EP3313379B1 (en) 2020-02-26
WO2016207871A1 (en) 2016-12-29
ZA201800470B (en) 2018-12-19
EP3313379A1 (en) 2018-05-02
CN108135847A (zh) 2018-06-08
JP6978059B2 (ja) 2021-12-08
US20180193271A1 (en) 2018-07-12
GB201511284D0 (en) 2015-08-12
JP2018518520A (ja) 2018-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108135847B (zh) 用于递送肽和/或蛋白质的口服药物剂型
Schmitz et al. Synthesis and characterization of a chitosan-N-acetyl cysteine conjugate
Tae et al. Sustained release of human growth hormone from in situ forming hydrogels using self-assembly of fluoroalkyl-ended poly (ethylene glycol)
JP2018514563A (ja) ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の製作のための薬学的組成物および方法
KR20220140700A (ko) 염증-반응성의 항-염증성 하이드로겔
AU2016229086B2 (en) Solid dispersions
Dalmoro et al. Hydrophilic drug encapsulation in shell-core microcarriers by two stage polyelectrolyte complexation method
ES2637379T3 (es) Material polimérico de administración de fármacos, método para fabricar el mismo y método para la administración de una composición de administración de fármacos
WO2006105798A2 (en) Benzimidazole formulation
EP2081555A2 (en) Pharmaceutical compositions for the oral or rectal administration of protein substances
Beig et al. Physical–chemical characterization of octreotide encapsulated in commercial glucose-star PLGA microspheres
Kondiah et al. A novel pH-sensitive interferon-β (INF-β) oral delivery system for application in multiple sclerosis
JP2024016193A (ja) 活性剤の送達のための乾燥剤を含む経口製剤
Dalvadi et al. Chronpharmaceutics, pulsatile drug delivery system as current trend
JP2019505535A5 (zh)
TWI619517B (zh) 凝膠組成物及凝膠組成物的製造方法
Sharma et al. Oral Disintegrating tablets–an updated patent perspective
Del Curto et al. Preparation and evaluation of an oral delivery system for time-dependent colon release of insulin and selected protease inhibitor and absorption enhancer compounds
Kumari et al. Super porous hydrogels: a review
Jin et al. Gastroretentive core–shell hydrogel assembly for sustained release of metformin hydrochloride
Eriksson et al. Investigations into the stabilisation of drugs by sugar glasses: II: Delivery of an inulin-stabilised alkaline phosphatase in the intestinal lumen via the oral route
WO2015011653A1 (en) pH RESPONSIVE ORAL POLYMERIC PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
Gavini et al. Mucoadhesive microspheres-a novel approach of drug targeting
WO2014102741A2 (en) Pharmaceutical dosage form
Kwon Thermosensitive biodegradable hydrogels for the delivery of therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant