CN108069986B - 一种治疗角膜炎的活性药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗角膜炎的活性药物,其具有式I所示的结构:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地,涉及一种治疗角膜炎的活性药物,本发明还涉及所述活性药物的制备方法。
背景技术
在人类的眼睛疾病中,角膜炎是最为经常发作和出现的眼部疾病,其通常表现为眼睛发干、发涩、疼痛、视力模糊、眼充有异物感、怕光、怕风、易流泪、分泌物增加等等,给患者的生活和工作带来极大的不便。
角膜炎分为溃疡性角膜炎(角膜溃疡),非溃疡性角膜炎(深层角膜炎)两类。由内因,外因不同因素造成。因角膜外伤,细菌及病毒侵入角膜引起的炎症。患眼有异物感,刺痛甚至烧灼感。球结膜表面混合性充血,伴有怕光、流泪、视力障碍和分泌物增加等症状。角膜表面浸润有溃疡形成。溃疡性角膜炎绝大部分为外来因素所致,即感染性致病因子由外侵入角膜上皮细胞层而发生的炎症。例如,已经证实,擦伤的角膜表面暴露于脂多糖(LPS)或其它细菌产物会诱导角膜炎症,在角膜基质中造成中性粒细胞富集的浸润(Johnson等,Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2005;46:589-595;Khatri等,Invest.OpthalmolVis.Sci.2002;43:2278-2284)。
目前,针对角膜炎主要使用药物进行治疗,例如滴眼液、口服药物等,在这些药物中,主要是含有抗生素作为活性成分,进行细菌杀灭和/或抑制,从而达到治疗的目的和效果。但是,这些药物例如类固醇的副作用很多,在感染性角膜炎中,仅在感染消退后使用类固醇;否则,它们对感染可以具有不良作用。此外,类固醇使用可以造成增加的眼压,由此增加青光眼的风险,于是经常还同时给予抗-青光眼治疗药物。
因此,有必要开发更多地用于治疗角膜炎的活性药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗角膜炎的活性药物。
本发明的另一目的在于提供一种所述活性药物的制备方法。
本发明可采用如下技术方案:
具体而言,本发明涉及一种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物:
式I中:
R1选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COR11、COOR12或-CONR13R14;其中,R11、R12、R13、R14可以相同或不同,各自独立地选自氢或C1-6烷基,并且R13、R14还可以与其所连接的氮原子一起形成含氮的5或6元杂环烷基;
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、氰基或氨基;
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基或氨基;
m选自1,2,3,4或5;
n选自1,2,3,4或5。
在一个实施方案中,所述R1选自氢、C1-6烷基、-COR11或-CONR13R14。
在一个实施方案中,所述R13、R14与其所连接的氮原子一起形成含氮的5或6元杂环烷基。
在一个实施方案中,所述R13、R14与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基。
在一个实施方案中,所述R2选自氢。
在一个实施方案中,所述R3选自氢、卤素或C1-6烷基。
在一个实施方案中,所述化合物选自:
本发明还提供了所述化合物的制备方法,其包括以下步骤:
步骤一、在有机溶剂中,使水合肼与式II化合物反应,生成式III化合物:
步骤二、在有机溶剂中,使式III化合物与式IV反应,生成式I化合物:
其中,R1-R3,m,n的定义如上所述;R表示C1-6烷基。
定义
除非另外定义,本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
如本文所用,术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
如本文所用,术语“C1-6烷基”表示饱和的支链或直链烃基,且可以包含1-6个、诸如1-5个碳原子、诸如1-4个碳原子、诸如1-3个碳原子、诸如1-2个碳原子,其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文所用,术语“含氮的5或6元杂环烷基”表示包含至少1个氮原子、并任选含有一个或多个、优选1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元的单环饱和环基,其实例包括:吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基等。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括所有无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐,特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐,尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。
本发明的一方面是本发明化合物的药学上可接受的盐,包括所有无机和有机酸加成盐,特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐,尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐。本发明的另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-萘甲酸盐、萘二磺酸盐以及三氟乙酸盐。
与碱形成的盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺盐、铵盐、任选衍生自NH3或具有1-16个碳原子的有机胺的盐,例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍盐。
如本文所用,术语“水合物”指的是在周期性三维排列中包含一分子或多分子水的结晶形式。
如本文所用,术语“溶剂化物”指的是在周期性三维排列中包含一个或多个溶剂分子的结晶形式。
如本文所用,术语“氮氧化物”指的是化合物的至少一个氮原子被氧原子取代后的形式。
本发明还涉及一种包含式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物的药物组合物,所述药物组合物还可包含药学上可接受的载体。
可以使用以下方法将在本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物给予对象来治疗角膜炎症,所述方法包括,例如,经眼、局部、胃肠外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌肉内、腹膜内、真皮内注射或通过透皮、口腔含化、口腔粘膜的、口服途径或经吸入。
在一个实施方案中,可以在可给予对象眼的眼用制品中提供本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物。所述眼用制品可以含有在药学上可接受的溶液、悬浮液或软膏剂中的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物。根据采用的活性化合物、待治疗对象的状况等,化合物的浓度可以有一定变化。所述眼用制品可以是无菌水溶液的形式,其任选含有其他成分,例如,防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂、张度剂、非离子型润湿剂或澄清剂和增粘剂等。
所述防腐剂的实例包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯氧乙醇和三氯叔丁醇等。缓冲剂的实例包括碳酸氢钠和碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾、硼酸、硼酸钠和硼酸钾,其用量使得所述体系的pH能够维持在约6至约8,和例如约7至约7.5。抗氧化剂和稳定剂的实例包括偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠等。张度剂的实例包括右旋糖、甘油、葡聚糖40、葡聚糖70、氯化钾、丙二醇和氯化钠。润湿剂和澄清剂的实例包括泊洛沙姆282、聚山梨醇酯80、泰洛沙泊等。增粘剂的实例包括甘油、明胶、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素等。通过常规方法,例如,以滴剂形式,或用眼用溶液中清洗眼而将眼用制品局部给予需要治疗的对象的眼。
本发明还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物在制备药物中的应用,所述药物用于治疗角膜炎,以及眼病或眼科病症有关的疾病,诸如葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、眼内炎、虹膜炎、睫状体炎和隐形眼镜佩戴-诱导的病症诸如周边溃疡。在本发明的一个方面,所述疾病包括微生物感染相关角膜炎。在本发明的一个方面,所述疾病包括与细菌性角膜炎相关的角膜炎。在一个具体实施例中,所述疾病包括例如革兰氏阴性细菌、铜绿假单胞菌、革兰氏阳性细菌等造成的角膜炎。在本发明的另一方面,治疗角膜炎可以包括抑制CXC趋化因子分泌,包括CXCL1、CXCL2、CXCL5等。炎症趋化因子CXCL1、CXCL5等是具有吸引白细胞移行到感染部位的低分子量的蛋白质,在炎症反应中具有重要作用。
试验结果表明,无论是事先还是事后施用,本发明化合物对于由于角膜炎而导致的炎症趋化因子的升高均具有明显的抑制作用,示出了本发明化合物对于角膜炎具有良好的预防和治疗作用,因此适合用于制备治疗角膜炎的药物。
具体实施方式
现参照下列具体实施例进一步更详细地描述本发明,这些实施例不应以任何方式解释为对本发明范围的限制。
实施例1:
2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N'-((6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噻嗪-3-基)亚甲基)乙酰肼(化合物1)
步骤一、室温下,一边搅拌一边向装有10g高哌嗪、30ml乙醇的反应瓶中逐滴加入2.45g 2-氯乙酸乙酯溶解于30ml乙醇中的溶液。半小时内滴加完毕,室温下继续搅拌5小时,反应结束后过滤,滤饼用少量乙醇洗涤,合并滤液,浓缩去除乙醇,残液中加入水并用乙酸乙酯萃取二次,无水硫酸钠干燥,使用乙醚:环己烷=1:6的混合溶剂作为洗脱剂进行硅胶柱分离,得到产物(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酸乙酯2.14g,产率57.5。质谱(ESI):187.14[M+H]+
步骤二、室温下,搅拌下向1.86g的(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酸乙酯溶解于10ml乙醇的溶液中缓慢滴加1.76g的85%的水合肼,滴加完毕后加热回流反应4小时,真空抽干得到产物2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰肼1.64g,产率95.5%。质谱(ESI):173.13[M+H]+。
步骤三、室温下,向反应瓶中加入15ml乙醇和0.86g的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰肼,搅拌下加热到60℃,缓慢滴加0.92g(6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噻嗪-3-基)-3-甲醛溶于15ml乙醇的溶液,有大量固体析出,继续搅拌反应1小时,反应结束后冷却到室温析晶,过滤,用四氢呋喃重结晶得到白色固体产物2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N'-((6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噻嗪-3-基)亚甲基)乙酰肼1.52g,产率94.2%。
质谱(ESI):323.16[M+H]+
氢谱(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),7.14(s,1H),6.78(s,1H),4.11(t,2H),3.73(s,2H),3.20(s,2H),3.09(t,2H),2.94(t,2H),2.66(m,2H),2.55(m,2H),2.43(t,2H),2.02(m,1H),1.52(m,2H)。
按照类似的方法,合成以下化合物:
实施例2:
2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N'-((6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噻嗪-3-基)亚甲基)乙酰肼(化合物2)
质谱(ESI):337.17[M+H]+
氢谱(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),7.14(s,1H),6.78(s,1H),4.11(t,2H),3.73(s,2H),3.20(s,2H),3.09(m,4H),2.94(t,2H),2.46(t,4H),2.23(s,3H),1.48(m,2H)。
实施例3:
2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N'-((2-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噻嗪-3-基)亚甲基)乙酰肼(化合物3)
质谱(ESI):379.18[M+H]+
氢谱(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),7.11(s,1H),4.13(t,2H),3.70(s,2H),3.45(t,2H),3.31(t,2H),3.20(s,2H),3.09(t,2H),2.94(t,2H),2.62(t,2H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),1.66(m,2H)。
实施例4:
2-(4-(吡咯烷-1-基-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N'-((2-氟-6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噻嗪-3-基)亚甲基)乙酰肼(化合物4)
质谱(ESI):438.20[M+H]+
氢谱(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),7.08(s,1H),4.13(t,2H),3.72(s,2H),3.39(t,2H),3.20-3.28(m,8H),3.09(t,2H),2.94(t,2H),2.62(t,2H),1.73(m,4H),1.66(m,2H)。
效果实施例
通过擦伤小鼠角膜,并在LPS刺激前后,施用本发明化合物或安慰剂,通过检测炎症趋化因子CXCL1的高低来评估本发明化合物对于角膜炎的预防和治疗作用。
1、材料
将本发明化合物1-4分别加无菌水适量搅拌使成混合物,超声处理样品,以获得所需浓度的溶液,-80℃保藏。安慰剂为无菌水。
2、动物
雄性ICR小鼠,6-8周龄。在测试实施例1和2中分别选取60只,随机分为6组,其中对照组不进行任何操作;模型组产生擦伤后使用LPS刺激,并施予安慰剂;化合物1-4组产生擦伤后使用LPS刺激,并分别施用化合物1-4的溶液。
测试实施例1:本发明化合物对于角膜炎的预防作用
将小鼠通过腹膜内注射0.4ml 2,2,2-三溴乙醇麻醉,用26号针头在角膜上皮中产生3个平行的擦伤。施用2μl 1.2mg/ml的本发明化合物1-4的溶液或安慰剂,1小时后将2μlLPS(20mg/ml)滴加至角膜表面,4小时后(刺激后4小时)处死小鼠取下角膜,匀浆化,并通过ELISA测量CXCL1/KC。结果如以下表1所示:
表1:本发明化合物对于角膜炎的预防作用
注:与模型组相比,*P<0.01
上述结果表明,模型组小鼠在LPS的刺激下,CXCL1/KC显著升高,表明了炎症的产生。而在LPS之前预先用本发明化合物处理角膜,使得CXCL1/KC的增加大幅减小(P<0.01),证实了本发明化合物对于趋化因子产生的抑制作用,也就是对于角膜炎具有显著的预防作用。
测试实施例2:本发明化合物对于角膜炎的治疗作用
与测试实施例1类似地进行试验,区别在于在LPS施用之后才引入治疗药物和安慰剂,具体地:擦伤角膜并用2μl LPS(20mg/ml)刺激,1小时后将上述2μl 1.2mg/ml本发明化合物1-4的溶液和安慰剂滴加至角膜表面,再过3小时(刺激后4小时)处死小鼠取下角膜,匀浆化,并通过ELISA测量CXCL1/KC。结果如以下表2所示:
表2:本发明化合物对于角膜炎的治疗作用
注:与模型组相比,*P<0.01
上述结果表明,即使是在炎性反应开始后才施用本发明化合物,所述抑制作用仍然存在,这证实了本发明化合物对于角膜炎具有显著的治疗作用。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐:
式I中:
R1选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-COR11、COOR12或-CONR13R14;其中,R11、R12、R13、R14可以相同或不同,各自独立地选自氢或C1-6烷基,并且R13、R14还可以与其所连接的氮原子一起形成含氮的5或6元杂环烷基;
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、氰基或氨基;
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基或氨基;
m选自1,2,3,4或5;
n选自1,2,3,4或5。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述R1选自氢、C1-6烷基、-COR11或-CONR13R14。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述R13、R14与其所连接的氮原子一起形成含氮的5或6元杂环烷基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述R2选自氢。
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述R3选自氢、卤素或C1-6烷基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物选自:
7.一种制备根据权利要求1中所述的式I化合物的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤一、在有机溶剂中,使水合肼与式II化合物反应,生成式III化合物:
步骤二、在有机溶剂中,使式III化合物与式IV反应,生成式I化合物:
其中,R1-R3,m,n的定义如权利要求1中所述;R表示C1-6烷基。
8.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载剂。
9.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用,其特征在于,所述药物用于治疗角膜炎。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述角膜炎是LPS诱导的角膜炎。
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