CN108066284A - 一种用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术领域，涉及一种用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束及其制备方法和应用。该递药系统包括跨血脑屏障的能可逆调节血脑屏障通透性的腺苷A2A受体激动基团的功能基团以及神经保护药物和纳米递药系统，小分子激动剂通过化学键连接的方式与胶束载药系统外表面PEG端相连。该纳米递药系统能够安全性、主动跨血脑屏障进入脑卒中区域，通过缓控释放神经保护药物提供长时程神经保护作用。该递药系统对提高缺血性脑卒中病人的疗效，降低目前使用药物的毒副作用具有重要的临床意义。

Description

一种用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及用于缺血性脑卒中神经保护治疗的靶向递药系统。具体涉及一种用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，尤其是一种可跨血脑屏障递送依达拉奉的缺血性脑卒中靶向纳米载药系统及其制备方法和应用。
背景技术
研究报道了缺血性脑卒中是因血栓脱落引起脑动脉狭窄、闭塞而造成短暂或持久脑血流量减少的急性脑血液循环障碍性疾病。据统计显示，全球范围内，缺血性脑卒中占所有脑卒中病例的80％以上。在我国，缺血性脑卒中表现出发病率高、致残率高、死亡率高特点。据2013年“中国心血管病报告”统计，我国每年新发脑卒中约200万人，其中缺血性卒中病例占85％，幸存病人中致残率高达75％。随着中国人口老龄化发展，缺血脑中发病率增长速度高达同期国民生产总值增长速度的2倍，对家庭和社会造成沉重负担。因此，提高缺血脑卒中治疗疗效，降低患者致死率、致残率是目前亟待解决的重要问题。
目前，临床实践中缺血卒中的治疗方法包括：(1)溶栓治疗；作为唯一被FDA批准的临床溶栓药物，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)可以降解血栓疏通栓塞血管，从而恢复血流；然而，其短暂的治疗时间窗(中风症状发生后4.5小时内)和潜在引发颅内出血等缺点，即使在发达国家，只有5％缺血性卒中患者受益于溶栓治疗；(2)神经保护治疗；脑缺血引发级联事件，又称"缺血瀑布(ischemic cascade)"，包括缺血发生后能量代谢障碍，细胞去极化和钙离子内流，神经细胞过度兴奋，线粒体受损及诱导凋亡，持续性炎性反应，过量自由基产生，神经细胞水肿及死亡等所造成的破坏性事件；上述事件按时间轴依次发生，彼此重叠且相互递呈，如不及时干预，将导致不可逆神经组织损伤。
业内知悉，神经保护治疗目的是阻止缺血级联事件发展并促进神经组织自我修复，与溶栓治疗相比，神经保护治疗适用于卒中发生前，急性发作期以及后续康复阶段，且无明显治疗时间窗口的限制；因此，神经保护治疗已成为缺血性脑卒中研究最活跃领域之一。
鉴于我国脑卒中患者平均发病后12小时后才到达医院，大多数病人送院后已经错过溶栓治疗要求的4.5小时时间窗口的现状，因此，神经保护性治疗是我国大多数缺血性脑卒中病人治疗的最主要措施。过去二十年中，尽管构建了谷氨酸受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、自由基清除剂等1,000多种候选化合物，实施了100余项临床实验，且其中相当部分在动物模型中能够有效地减少梗死体积并改善预后行为，但其中极少数表现出明确临床疗效并通过新药审批，其中主要原因之一是由于人脑内血脑屏障的低通透性，使得绝大多数神经保护性药物无法有效递送入脑并发挥治疗作用。2001年日本首次批准三菱制药公司研制的治疗缺血性脑卒中的临床一线药物-依达拉奉注射液依达拉奉(Edaravone)是一类小分子自由基清除剂，目前已获批在日本，中国，印度等国家临床使用，依达拉奉可抑制梗塞区域局部脑血流量的减少，增强脑内神经元的存活率，临床前研究显示在大鼠的缺血再灌注后静脉给与依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞进展，缓解缺血引发神经损伤，抑制迟发性神经元死亡；机理研究显示，依达拉奉可清除氧自由基(ROS)，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞，包括血管内皮细胞、神经细胞及胶质细胞的氧化损伤。
临床研究显示，作为小分子药物，依达拉奉体体内代谢时间短(5.4min),跨血脑屏障效率较低，临床上往往使用较大的剂量(2×30mg/天/人)获得满意治疗效果，依达拉奉通过肾脏排泄易造成非明确机制性代谢毒性，因此，提高依达拉奉跨血脑屏障入脑效率将能够提高其神经保护疗效，且能够降低临床使用剂量及毒副作用。
目前尚未有专利或者文献报道有效提高依达拉奉跨越血脑屏障入脑，并在缺血区域长效发挥神经保护疗效的相关工作。少量文献报道联合给药方式增强缺血性脑卒中的治疗效果,例如首先利用冰片提高血脑屏障的通透性，其次注射神经保护性药物(依达拉奉)，从而实现神经保护性疗效的提升；但由于不同种类药物药代和药动学性质不同往往造成潜在副作用，因此，安全、高效提高依达拉奉入脑策略对长时程抑制缺血区域ROS生成、提高神经保护效果，降低依达拉奉注射剂量等均将具有重要作用。
纳米递释系统在提高抗肿瘤药物疗效和降低药物毒副作用等方面已显示出积极作用，例如，阿霉素脂质体，紫杉醇白蛋白纳米粒等纳米药物相继获准临床使用。纳米递药系统的突出优势表现在以下几个方面：第一，纳米药物能够有效的延长药物在体内的循环时间，提高肿瘤内递送效率，第二，纳米药物的缓释作用能够避免药物高剂量注射带来的潜在毒副作用，第三，纳米载药系统表面可修饰靶向基团，进一步提高药物在病灶组织的富集度，提高药物疗效并降低毒副作用。近年在跨血脑屏障纳米药物研究成为业内热点，相关专利有：“一种针对脑胶质瘤的靶向纳米载药系统及其制备方法和应用”(专利申请号：201310149911.6)“一种乙酰胆碱受体介导跨越血脑屏障的主动靶向递药系统”(专利申请号：201010110665.X)，“抑制肿瘤多药耐药性的聚合物符合纳米的制备方法”(专利申请号：200610096365.4)。但研究显示，普通的纳米载药系统往往存在难以靶向性跨越病灶区域的血脑屏障，需要修饰多种功能基团实现靶向跨血脑屏障功能，但这往往分子使纳米药物结构复杂，难以实现标准化生产和临床转化。
鉴于脑血管独特的生理结构，血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)通过精确调节血/脑间分子、离子和细胞的转运，将为大脑开展生理功能活动提供恒定环境，但研究显示，由于BBB极低的通透性，98％小分子药物和几乎全部大分子药物难以有效入脑；腺嘌呤核苷受体(简称：腺苷受体，adenosine receptor，AR)是一类G蛋白偶联受体(GPCR)，其通过感受环境信号激活胞内信号通路从而参与多种生理过程；人体腺苷受体具有四个亚型(A1R,A2AR,A2BR和A3R)，它们在缺血级联事件中均发挥重要作用；Bynoe等发现特异性激活小鼠脑毛细血管内皮细胞上腺苷A2A受体(A2AR)能够促使细胞骨架收缩、细胞间紧密连接(Tight Junctions)开启，BBB通透性暂时性提高。有研究发现纳米激动剂更加有效调控血脑屏障通透性；小鼠实验证实A2AR纳米激动剂未损伤神经血管单元结构包括周细胞、血管基膜以及胶质细胞周足；内皮细胞间紧密连接开启后会自主恢复，未引发脑水肿和神经细胞凋亡(J.Cereb.Blood Flow&Metab.2016,DOI:10.1177/0271678X16656198)。
基于纳米激动剂开启血脑屏障的有效性和安全性，本申请的发明人拟提供用于缺血性脑卒中神经保护治疗的靶向递药系统，具体涉及一种可跨血脑屏障递送依达拉奉的缺血性脑卒中靶向纳米载药系统及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供用于缺血性脑卒中神经保护治疗的靶向递药系统，具体涉及一种缺血性脑卒中神经保护治疗的跨血脑屏障纳米给药系统，尤其涉及标记有腺苷A2AR受体激动剂的胶束纳米递药系统。
本发明还提供了可跨血脑屏障递送依达拉奉的缺血性脑卒中靶向纳米载药系统的制备方法和应用。
本发明提供了一种包载有神经保护性药物，能主动跨越血脑屏障，在脑卒中区域释放神经保护药物的纳米载药系统，该递药系统包括跨血脑屏障功能基团，神经保护药物和纳米递药系统；所述的功能基团是能够可逆调节血脑屏障通透性的腺苷A2A受体激动基团，小分子激动剂通过化学键连接的方式与胶束载药系统外表面PEG端相连。
具体的，本发明由胶束单链，受体激动剂，神经保护药物三方面构成；以A2AR作为靶向受体，构建基于胶束的纳米激动剂胶束纳米递药系统；该纳米胶束以可生物降解聚乙二醇-聚乳酸高分子嵌合物(PEG-PLA)做为载体材料，PEG亲水表面修饰有A2AR靶向激动基团CGS21680，胶束内部包载依达拉奉药物。本发明系统可以靶向并激活缺血卒中区域内皮细胞上过度表达的A2A受体，主动性调控内皮细胞间空隙跨血脑屏障入脑，并在缺血脑组织内部释放其包载的神经保护药物，从而持续性消除病灶部位过度生成生物ROS；由于脑卒中缺血部位血管内皮细胞A2AR表达有明显升高，纳米胶束可首先靶向缺血部位血管，胶束浓度升高将激活A2AR受体并提高血脑屏障通透性；激动胶束入脑后将释放依达拉奉，持续性抑制ROS，实现神经保护功能。
本发明的进一步目的是提供通过长循环纳米粒的增强渗透作用机制在缺血性脑卒中组织中蓄积，实现缺血性脑卒中的靶向治疗的用途。
本发明中，目标激动胶束结构包括由聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)构成的胶束药物载体，修饰在胶束表面的A2AR激动基团和包载于纳米胶束内的神经保护性药物，所述的药物为脂溶性治疗缺血性脑卒中药物。
本发明中，所述的由PLA-PEG组成的纳米载药系统的载体材料，其分子量约为4000道尔顿，其PEG末端连接马来酰亚胺基团为后期激动剂分子引入提供结合位点；所述的载体还包括聚乙二醇-聚羟基乙酸，载体表面的活性基团是马来酰亚胺，氨基，巯基，羟基，生物素或亲和素中的一种；
所述的纳米载药系统的载体材料单体分子量范围在2000道尔顿至20000道尔顿之间；本发明的实施例中，聚乙二醇分子量为1000-10000Da,优选2000-5000Da，聚乳酸分子量为2000-20000Da，优选2000-4000Da，
本发明所述的纳米载药系统的载体材料不仅限于PLA-PEG侧链，还包括其他由一端亲水一端输水的聚合物大分子组成。
本发明中，具有神经保护性药物包括所有疏水性的：Ca2+离子/其他离子通道拮抗剂；突触前谷氨酸释放抑制；抗氧化剂(tirilazad、ebselen)；对抗晚期损害作用的药物有抗粘附分子抗体(enlimomab、Hu23F2G)；吡拉西坦(膜调节剂)、胞二磷胆碱及神经营养因子(bFGF)；兴奋性氨基酸拮抗剂：NMDA受体拮抗剂(非竞争性、竞争性)，非NMDA受体拮抗剂，谷氨酸释放抑制剂，谷氨酸转运蛋白调节剂；内源性保护剂腺苷受体激动剂；抗氧化剂及自由基清除剂；作用于一氧化氮系统药物；神经生长因子及营养因子；抗炎症药物，以及基因药物本发明中，通过处方工艺优化提高胶束对依达拉奉的包封率，并通过控制胶束粒径实现最佳的跨血脑屏障效率。
本发明中，优选的，纳米载药系统的激动剂包含腺苷，NECA，CV1808，GW328267，UK432097，apadenoson，regadenoson，ALT，CGS21680等腺苷A2A受体小分子激动剂。
本发明中，所述的纳米载药系统不限于纳米胶束，还涉及脂质体，纳米粒等表观可修饰纳米载药系统。
本发明中，所述的纳米载药系统的以水、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、5％葡萄糖溶液或生理盐水或分散介质。
本发明中，经活体动物实验证实，所述的激动胶束能显著性提高依达拉奉在缺血病灶区域的递送效率并实现更佳的神经保护疗效，可进一步制备治疗人脑卒中，脑肿瘤等脑部疾病药物。
本发明中，所述的激动胶束通过静脉、皮下、肌内、膜内、腹膜内或其他静脉途径给药。
本发明的包载神经保护性药物的注射用胶束采用生物可降解PEG-PLA胶束作为载体，同时包载神经保护性药物依达拉奉等，该递药系统具有依达拉奉包载效率高，可靶向、主动、安全调控缺血区域血脑屏障通透性，缺血脑组织释放依达拉奉实现长时程神经保护疗效等优点。
本发明针对缺血性脑卒中的纳米给药系统记性了下述实验：
采用薄膜水化法制备纳米粒-胶束，Zate/激光粒度仪测定纳米粒的平均粒径和电位，透射电镜观察其形态；
建立体外BBB模型，通过体外电阻值的变化评价靶向功能分子CGS21680对于是否有效增强血脑屏障的通透性；
通过建立氧糖剥夺模型，考察激动胶束对于脑内皮细胞纤维蛋白结构的影响以及对于ROS的消除抑制作用；
用红外染料IR783标记的纳米粒胶束，通过小动物活体成像仪评价CGS21680修饰的激动胶束纳米粒对于BBB以及缺血卒中区域的靶向性；
通过动物实验脑组织病炤区域的药物萃取，验证激动胶束递送神经保护药物的靶向作用以及在卒中病炤区域的高浓度富集；
通过磁共振T2W-MRI实验验证靶向递药系统对于缺血卒中体积恢复的促进作用；脑组织切片的免疫染色(Tunnel，caspase-3)验证了激动胶束对于脑内细胞凋亡的抑制作用；
本发明中，体外磁共振DTI-MRI实验验证了靶向纳米载药系统对于神经白质恢复的促进作用；行为学评价实验(foot-fault test和)以及缺血性脑卒中小鼠的生存曲线分析证明了激动胶束对于缺血性脑卒中小鼠的恢复促进作用。
本发明中的一个实施例中，以小分子激动剂CGS21680为靶向功能分子，聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)为载体，依达拉奉为化疗药物，制备缺血脑卒中靶向递药系统：
本发明中，导向性分子CGS21680可以与缺血卒中区域的内皮细胞过度表达的A2A受体特异性结合；
本发明提供了一种以A2A受体为靶点的针对缺血性脑卒中的一级靶向纳米递药系统，通过血脑屏障的介导作用实现缺血性脑卒中的靶向治疗。
本发明系统可以靶向并激活缺血卒中区域内皮细胞上过度表达的A2A受体，主动性调控内皮细胞间空隙跨血脑屏障入脑，并在缺血脑组织内部释放其包载的神经保护药物，从而持续性消除病灶部位过度生成生物ROS；该纳米递药系统能够安全性、主动跨血脑屏障进入脑卒中区域，通过缓控释放神经保护药物提供长时程神经保护作用。该递药系统对提高缺血性脑卒中病人的疗效，降低目前使用药物的毒副作用具有重要的临床意义。
为了便于理解，将通过具体的附图和实施例对本发明的缺血性脑卒中纳米靶向递药系统进行详细地描述。需要特别指出的是，具体事例和附图仅为了说明，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
图1显示了缺血卒中区域内皮细胞受体A2AR表达水平提高
图2为脑卒中靶向激动胶束的合成路线图。
图3为纳米粒胶束的表征(电镜、水合粒径/电位分布)。
图4显示了激动胶束开启内皮细胞间紧密连接。
图5显示了体外血脑屏障模型分析不同浓度的纳米激动剂提高血脑屏障通透性效率。
图6显示了建立缺血性脑卒中小鼠模型，用近红外染料IR783标记纳米粒，在小鼠体内随时间的分布以及24小时后处死观察纳米粒在脑组织中的分布。
图7显示了HPLC考察缺血脑组织萃取液发现纳米激动剂有最高的依达拉奉递药效率。
图8显示了磁共振技术(T2W-MRI)评价纳米激动剂的神经保护疗效，其中，分为4组：PBS组，非靶递药组(EDV-PM)，依达拉奉注射液组(EDV)和靶向纳米递药组(EDV-AM)，图中显示了各组动物的缺血体积随时间的变化情况。
图9显示了缺血性脑卒中模型鼠的行为学测试，其中利用评分系统以及爬行网格错误率进一步考察靶向纳米给药系统的对于缺血性脑卒中的治疗优势。
图10显示了DTI-MRI技术考察纳米激动剂对缺血性脑卒中小鼠脑神经白质纤维的恢复情况。
具体实施方式
实施例1：制备CGS21680-HS
将CGS-21680(5.4mg,10μmol),HATU(7.6mg,20μmol)和三乙胺(2.0mg,20μmol)溶于1.0ml的无水DMF，室温搅拌30min，将2-巯基乙胺(1.2mg,15μmol)溶于150μL的无水DMF中，逐滴加入反应液内，室温下搅拌24h.利用硅胶柱纯化得到纯净产物CGS21680-HS。
实施例2：制备CGS-PEG2K-PLA2K
将Mal-PEG2K-PLA2K(10mg,2.5μmol)和CGS21680-HS(1.4mg,2.5μmol)溶解于PBS(pH 7.4)中，室温下搅拌24h进行反应，将反应产物室温下利用透析袋(MW＝4000kd)透析48h，得到纯净的CGS-PEG2K-PLA2K，利用此方法依次得到IRB(一种近红外染料IR783B)-PEG2K-PLA2K用于后续的近红外实验。
实案例3：制备激动胶束
采用薄膜水化法制备激动胶束，MeO-PEG-PLA(33.4mg,8.4μmol),IRB-PEG-PLA(0.7mg,0.2μmol),CGS-PEG-PLA(0.1mg,0.03μmol)和EDV(1.2mg,6.7μmol)溶于1ml的乙腈中。在冰浴下超声15s,于40℃旋转蒸发后复溶于3.0ml的PBS溶液中。对照胶束采用同种方法制备但是去除激动剂靶头侧链。采用粒径分析仪测定胶束的粒径以及zata电位，利用透射电镜观察离子状态，如图1，胶束形状规则，直径为19nm.
实施例4.
将BCEC细胞以5×104细胞每孔浓度接种于Transwell细胞培养池中，采用Micell-ERS测量单层BCECs的跨膜电阻，待电阻值稳定不变后，进项实验，选用三气调控的缺氧再灌注模型，其中5％CO2，1％O2，进行缺氧2h,进而进行再灌注2h,充分模拟体内的缺血性脑卒中的发生机制，分别选取4种浓度的激动胶束(EDV-AM)0.1/1.0/10/40μM，以及相对应的对照胶束浓度,于10min,20min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,12h,24h分别对给药后的细胞培养池进行电阻值测量，结果显示靶向功能分子能够有效的增强血脑屏障的通透性，创立有效的时间窗口，便于神经保护性药物的递送，提高药物疗效。
实施例5.
建立缺血性脑卒中小鼠，用近红外染料IR783标记的激动胶束，按正常小鼠10nmol/只，剂量尾静脉给药后，在10min，30min，1h，2h,12h，24h进行活体近红外成像，并在给药后24h进行4％多聚甲醛灌流，取脑后15％蔗糖溶液，30％蔗糖溶液一次脱水，将组织中药物的萃取，结果所示，靶向胶束能够有效的调控血脑屏障的通透性，靶向递送药物到达缺血卒中区域并且聚集发挥神经保护作用。
实施例6
将40只缺血性脑卒中的小鼠平均分成4组，标记为PBS组，EDV-PM组，EDV组，EDV-AM组，在卒中后3h内注射给药，按依达拉奉0.078mg/20g给药，并进行T2W-MRI实验，之后在第4天，第7天以及第14天分别进行给药以及T2W-MRI实验来观察缺血体积的变化，在第14天额外进行DTI-MRI实验用于观察神经恢复情况。在第14天进处死，取脑并用10％中性多聚甲醛固定后进行冰冻切片，进行active-caspase-3/Tunnel染色检测卒中区域神经细胞的凋亡情况。并在此期间的卒中前，治疗后第1天，第4天，第7天，第14天进行行为学mNSS测试以及Foot-fault test实验，其观察结果表明，激动胶束包载依达拉奉具良好的促神经恢复作用。

Claims (13)

1.一种用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，由胶束单链，受体激动剂和神经保护药物构成；以A2AR作为靶向受体，构建基于胶束的纳米激动剂胶束纳米递药系统；该纳米胶束以可生物降解聚乙二醇-聚乳酸高分子嵌合物(PEG-PLA)做为载体材料，PEG亲水表面修饰有A2AR靶向激动基团CGS21680，胶束内部包载神经保护药物。
2.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，采用可逆调节血脑屏障通透性的腺苷A2A受体激动基团为功能基团，小分子激动剂通过化学键连接的方式与胶束载药系统外表面PEG端相连。
3.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的神经保护药物为脂溶性治疗缺血性脑卒中药物。
4.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的由PLA-PEG组成的纳米载药系统的载体材料，其分子量约为4000道尔顿，其PEG末端连接马来酰亚胺基团为后期激动剂分子引入提供结合位点。
5.按权利要求1或4所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的由PLA-PEG组成的纳米载药系统的载体材料，还包括聚乙二醇-聚羟基乙酸，载体表面的活性基团是马来酰亚胺，氨基，巯基，羟基，生物素或亲和素中的一种。
6.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的载体材料单体分子量范围在2000道尔顿至20000道尔顿之间。
7.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的载体材料中，聚乙二醇分子量为1000-10000Da,优选2000-5000Da，聚乳酸分子量为2000-20000Da，优选2000-4000Da。
8.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的载体材料中，聚乙二醇分子量为2000-5000Da，聚乳酸分子量为2000-4000Da。
9.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的载体材料还由一端亲水一端输水的聚合物大分子组成。
10.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的神经保护药物选自疏水性的药物，如：Ca2+离子/其他离子通道拮抗剂；突触前谷氨酸释放抑制；抗氧化剂；对抗晚期损害作用的药物抗粘附分子抗体；吡拉西坦、胞二磷胆碱及神经营养因子；兴奋性氨基酸拮抗剂：NMDA受体拮抗剂，非NMDA受体拮抗剂，谷氨酸释放抑制剂，谷氨酸转运蛋白调节剂；内源性保护剂腺苷受体激动剂；抗氧化剂及自由基清除剂；以及用于一氧化氮系统药物；神经生长因子及营养因子；抗炎症药物，以及基因药物。
11.按权利要求1所述的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束，其特征在于，所述的激动剂选自腺苷，NECA，CV1808，GW328267，UK432097，apadenoson，regadenoson，ALT，或CGS21680。
12.权利要求1的用于缺血性脑卒中治疗的激动胶束在用于制备治疗人脑卒中，脑肿瘤脑部疾病药物药物中的用途。
13.按权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的激动胶束通过静脉、皮下、肌内、膜内、腹膜内或其他静脉途径给药。
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