CN108057022A - 一种生长抑素粉针剂组合物及其制备工艺 - Google Patents

一种生长抑素粉针剂组合物及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生长抑素粉针剂组合物及其制备工艺，该生长抑素粉针剂组合物包括：生长抑素、冻干载体或赋形剂、冷冻干燥注射用局部覆膜溴化丁基橡胶塞。将生长抑素与冻干载体或赋形剂混合，并加入适量注射用水搅拌溶解；加入活性炭搅拌、过滤，加入酸碱调节剂调节pH值，加注射用水至规定体积，分装；将分装制品半压塞放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥；充氮压塞出箱。本发明显著抑制生长抑素在制备成冻干粉针的过程中及成品长期保存中的pH变化，有效提高了冻干粉针剂的稳定性，实现了25℃常温长期保存，缩短了冻干时间，节约了大量能耗，大幅降低了生产成本，成品成型性良好，无萎缩，整洁美观。

Description

一种生长抑素粉针剂组合物及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是一种生长抑素粉针剂组合物及其制备工艺。
背景技术
生长抑素(生长素释放抑制素，growth hormone release-inlease-inhibitinghormone GHRIH，或somatostatin是由116个氨基酸的大分子肽裂解而来的十四肽，其分子结构呈环状。
生长抑素是人体内存在的一种内源性调节激素，主要对多种生理作用具有广泛的抑制作用，如抑制外分泌、胃肠动力、内脏流血等。七十年代末，瑞士雪兰诺公司采用生物合成方法获得与天然生长抑素具有相同化学结构和生物活性的十四肽生长抑素，并开发成商品(商品名：/Stilamin)。
生长抑素是人工合成的十四肽，其分子中的肽键稳定性较差，注射用生长抑素中国药典2015年版标准贮存条件为冷处保存。瑞士雪兰诺公司的注射用生长抑素(商品名：)采用安瓿作为内包材，安瓿在使用时掰断的过程中，很容易产生玻璃屑，污染药液，存在安全质量风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高稳定性、缩短冻干时间、大幅降低生产成本、成品成型性良好、无萎缩的生长抑素粉针剂组合物及其制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种生长抑素粉针剂组合物，包括：生长抑素、冻干载体或赋形剂、冷冻干燥注射用局部覆膜溴化丁基橡胶塞。
作为本发明进一步的方案：所述的冻干载体或赋形剂采用甘氨酸，甘氨酸的基本用量视生长抑素用量而定，甘氨酸的用量范围为：每瓶3-50mg，生长抑素的规格分别是每瓶含0.25mg、0.75mg、2mg和3mg。
作为本发明进一步的方案：甘氨酸的用量为每瓶5-20mg。
作为本发明进一步的方案：甘氨酸的用量为每瓶10mg。
作为本发明进一步的方案：冷冻干燥注射用局部覆膜溴化丁基橡胶采用冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞。
本发明另一目的是提供一种生长抑素粉针剂组合物的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将生长抑素与冻干载体或赋形剂混合，并加入适量注射用水搅拌溶解；
(2)加入活性炭搅拌，过滤，加入酸碱调节剂调节pH值，加注射用水至规定体积，分装；
(3)将分装制品半压塞放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥；
(4)充氮压塞出箱。
作为本发明进一步的方案：冷冻干燥的步骤包括：
1)预冻：开启制冷，使导热油温度达到-45～-40℃，保温2-6小时；
2)解析干燥：开真空泵开始升华，缓慢升高导热油温度至-15～0℃，保温至水印线完全消失，继续保温2小时；
3)二次干燥：继续升高导热油温度至15～-25℃，保温2-5小时。
作为本发明进一步的方案：pH值的范围为3.5-6.5。
作为本发明进一步的方案：酸碱调节剂采用氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、硫酸、醋酸和盐酸中的一种或任意组合。
作为本发明进一步的方案：酸碱调节剂采用醋酸溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的生长抑素粉针剂组合物，显著抑制生长抑素在制备成冻干粉针的过程中及成品长期保存中的pH变化，有效提高了冻干粉针剂的稳定性，实现了25℃常温长期保存。同时，采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶和冷冻干燥注射用局部覆膜溴化丁基橡胶塞作为内包材，解决了安瓿作为内包材掰断的过程中，容易产生玻璃屑，污染药液，存在安全质量的问题。本发明还采用了特殊的冷冻干燥工艺，冷冻曲线易于掌握，加快水分升华，缩短了冻干时间，节约了大量能耗，大幅降低了生产成本，成品成型性良好，无萎缩，整洁美观。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种生长抑素粉针剂组合物，处方：
生长抑素0.25g
甘氨酸10g
注射用水加至1000ml，制成1000支。
一种生长抑素粉针剂组合物的制备工艺：
(1)称取处方量的生长抑素和甘氨酸置配液罐中，加入80％的注射用水搅拌溶解，测pH值，用1mol/L的醋酸溶液调节pH至3.5-5.5。
(2)加入0.05％(w/v)活性炭搅拌30分钟，过滤，脱炭。
(3)加入注射用水至全量，搅拌均匀，取中间体检测。
(4)中间体检验合格后，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，分装于2ml中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞半压塞。
(5)将样品置冷冻干燥机中，开启制冷，使导热油温度达到-45℃～-40℃，保温3小时，开真空泵开始升华，15℃/小时升搁板温度至-10℃，-10℃保持至水印消失，保温至水印线完全消失，继续保温2小时，真空度维持在10-20Pa。10℃/小时升搁板温度至15℃，维持真空10-20Pa，保持4小时以后停止真空控制(不再掺气，真空度设为0Pa)，继续保持干燥至真空变化不大时停机，充氮气，压塞、轧盖。
实施例2
一种生长抑素粉针剂组合物，处方：
生长抑素0.75g
甘氨酸10g
注射用水加至1000ml，制成1000支。
一种生长抑素粉针剂组合物的制备工艺：
(1)称取处方量的生长抑素和甘氨酸置配液罐中，加入80％的注射用水搅拌溶解，测pH值，用1mol/L的醋酸溶液调节pH至3.5-5.5。
(2)加入0.05％(w/v)活性炭搅拌30分钟，过滤，脱炭。
(3)加入注射用水至全量，搅拌均匀，取中间体检测。
(4)中间体检验合格后，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，分装于2ml中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞半压塞。
(5)将样品置冷冻干燥机中，开启制冷，使导热油温度达到-45℃～-40℃，保温3小时，开真空泵开始升华，15℃/小时升搁板温度至-10℃，-10℃保持至水印消失，保温至水印线完全消失，继续保温2小时，真空度维持在10-20Pa。10℃/小时升搁板温度至15℃，维持真空10-20Pa，保持4小时以后停止真空控制(不再掺气，真空度设为0Pa)，继续保持干燥至真空变化不大时停机，充氮气，压塞、轧盖。
实施例3
一种生长抑素粉针剂组合物，处方：
生长抑素3.0g
甘氨酸10g
注射用水加至1000ml，制成1000支。
一种生长抑素粉针剂组合物的制备工艺：
(1)称取处方量的生长抑素和甘氨酸置配液罐中，加入80％的注射用水搅拌溶解，测pH值，用1mol/L的醋酸溶液调节pH至3.5-5.5。
(2)加入0.05％(w/v)活性炭搅拌30分钟，过滤，脱炭。
(3)加入注射用水至全量，搅拌均匀，取中间体检测。
(4)中间体检验合格后，经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，分装于2ml中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞半压塞。
(5)将样品置冷冻干燥机中，开启制冷，使导热油温度达到-45℃～-40℃，保温3小时，开真空泵开始升华，15℃/小时升搁板温度至-10℃，-10℃保持至水印消失，保温至水印线完全消失，继续保温2小时，真空度维持在10-20Pa。10℃/小时升搁板温度至15℃，维持真空10-20Pa，保持4小时以后停止真空控制(不再掺气，真空度设为0Pa)，继续保持干燥至真空变化不大时停机，充氮气，压塞、轧盖。
对比例1-3
对比例1-3的生长抑素粉针剂的处方及包材见表1，对比例1-3的制备方法实施例1。
表1
【注】：对比例1为国内厂家已上市生长抑素粉针剂的处方及包材。
实施例4本发明组合物冻干过程及成品的稳定性研究
重点考察冷冻干燥过程中酸度的变化，同时按照《中国药典2015年版》通则9001原料药与制剂稳定性指导原则进行生长抑素粉针剂组合物稳定性考察。
放置条件：长期试验25℃±2℃、相对湿度65±5％。
考察实施例1-3、对比例1-3冷冻干燥过程中酸度的变化，并将制备的生长抑素粉针剂成品进行长期试验考察，结果见表2。
表2
由表2可见，本发明的生长抑素粉针剂组合物有效降低了冷冻干燥过程中酸度的变化，0月时，实施例与对比例有关物质几乎相同，但长期试验中实施例降解产物的量远低于对比例。
通过与单因素变量的对比例相比，本发明的生长抑素粉针剂组合物显著提高了生长抑素粉针剂的稳定性，实现了25℃常温长期保存，同时提高了包材的安全性。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种生长抑素粉针剂组合物，其特征在于，包括：生长抑素、冻干载体或赋形剂、冷冻干燥注射用局部覆膜溴化丁基橡胶塞。
2.根据权利要求1所述的生长抑素粉针剂组合物，其特征在于，所述的冻干载体或赋形剂采用甘氨酸，甘氨酸的基本用量视生长抑素用量而定，甘氨酸的用量范围为：每瓶3-50mg，生长抑素的规格分别是每瓶含0.25mg、0.75mg、2mg和3mg。
3.根据权利要求2所述的生长抑素粉针剂组合物，其特征在于，甘氨酸的用量为每瓶5-20mg。
4.根据权利要求3所述的生长抑素粉针剂组合物，其特征在于，甘氨酸的用量为每瓶10mg。
5.根据权利要求1所述的生长抑素粉针剂组合物，其特征在于，冷冻干燥注射用局部覆膜溴化丁基橡胶采用冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞。
6.一种如权利要求1-5任一所述的生长抑素粉针剂组合物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将生长抑素与冻干载体或赋形剂混合，并加入适量注射用水搅拌溶解；
(2)加入活性炭搅拌，过滤，加入酸碱调节剂调节pH值，加注射用水至规定体积，分装；
(3)将分装制品半压塞放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥；
(4)充氮压塞出箱。
7.根据权利要求6所述的生长抑素粉针剂组合物的制备工艺，其特征在于，冷冻干燥的步骤包括：
1)预冻：开启制冷，使导热油温度达到-45～-40℃，保温2-6小时；
2)解析干燥：开真空泵开始升华，缓慢升高导热油温度至-15～0℃，保温至水印线完全消失，继续保温2小时；
3)二次干燥：继续升高导热油温度至15～-25℃，保温2-5小时。
8.根据权利要求6所述的生长抑素粉针剂组合物的制备工艺，其特征在于，pH值的范围为3.5-6.5。
9.根据权利要求6所述的生长抑素粉针剂组合物的制备工艺，其特征在于，酸碱调节剂采用氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、硫酸、醋酸和盐酸中的一种或任意组合。
10.根据权利要求9所述的生长抑素粉针剂组合物的制备工艺，其特征在于，酸碱调节剂采用醋酸溶液。
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