CN108047159A - 一种l-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺 - Google Patents

一种l-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺 Download PDF

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高政
夏霖
汪池
焦国庆
吴卫征
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开一种L‑噻唑烷‑4‑甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，包括：1)L‑噻唑烷‑4‑甲酸盐酸盐的合成，2)L‑噻唑烷‑4‑甲酸乙酯盐酸盐的合成：向反应釜内加入氯化氢/乙醇溶液，再分批加入L‑噻唑烷‑4‑甲酸盐酸盐，搅拌，梯度升温至60～70℃反应3～4h，反应完毕取样中控。中控合格后，冷却至0～10℃，有大量白色针状固体析出，离心，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥送检。本发明的L‑噻唑烷‑4‑甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，制备方法简单，步骤少，容易操作和控制，所得产品质量好，纯度高，得率高，可以直接用于生产使用，具有很好的实用性。

Description

一种L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺。
背景技术
在微波快速合成L—噻唑烷—4—甲酸及其乙酯的研究中(《化学试剂》，1996(6):357-358)，公开了在微波常压反应条件下，用L－半胱氨酸合成了L－噻唑烷－4－甲酸和L－噻唑烷－4－甲酸乙酯，并讨论了微波功率和反应时间对产率的影响。在该方法中，首先由L－半胱氨酸与甲醛反应合成L－噻唑烷－4－甲酸，然后在无水氯化氢催化下与乙醇进行酯化反应，得到L－噻唑烷－4－甲酸乙酯盐酸盐，结果表明微波合成技术可用于光学活性化合物的合成。显然，该方法采用微波技术，并以无水氯化氢为催化剂反应，操作复杂，使用强酸，操作困难，不能满足使用需求。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，具有方法简单，步骤少，容易操作和控制等优点。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，步骤如下：
1)L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐的合成
向干燥的反应釜内加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物，加入乙醇，油浴加热，待L-半胱氨酸盐酸盐溶清后，再加入多聚甲醛，40～60℃反应3-4h；反应完毕后，蒸出大部分乙醇至釜内有大量晶体析出，冷却析晶；离心，干燥得L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐。
2)L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的合成
向反应釜内加入氯化氢/乙醇溶液，再分批加入L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐，搅拌，梯度升温至60～70℃反应3～4h，反应完毕取样中控；中控合格后，冷却至0～10℃，有大量白色针状固体析出，离心，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥送检；若纯度不合格，5～7倍量乙醇回流重结晶，冷却析晶，离心，滤饼乙醇淋洗一次，烘干得纯品。
步骤1)中，向干燥的1000L反应釜内加入100Kg L-半胱氨酸盐酸盐水合物，加入500L乙醇，油浴加热，待L-半胱氨酸盐酸盐溶清后，再加入27kg多聚甲醛，40～60℃反应3-4h；反应完毕后，蒸出大部分乙醇至釜内有大量晶体析出，冷却析晶。
步骤2)中，向500L反应釜内加入435L氯化氢/乙醇溶液，再分批加入87kg L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐，搅拌20min，梯度升温至60～70℃反应3～4h，反应完毕取样中控；中控合格后，冷却至0～10℃，有大量白色针状固体析出，离心，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥送检。若纯度不合格，5～7倍量乙醇回流重结晶，冷却析晶，离心，滤饼乙醇淋洗一次，烘干得纯品。
步骤2)中，L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐：氯化氢/乙醇溶液＝1:5(kg/L)
步骤2)中，梯度(5℃)升温至60～70℃反应3～4h。
步骤2)中，一次过滤母液可以蒸馏出大部分乙醇，母液多批混合后继续浓缩析晶拿料，蒸馏出来的乙醇精馏塔处理后可套用。
步骤2)中，一次过滤母液精馏塔除水，乙醇水分合格后用于步骤1反应投料。
步骤2)中，重结晶母液可以直接用于下次酯化反应。
有益效果：与现有技术相比，本发明的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，制备方法简单，步骤少，容易操作和控制，所得产品质量好，纯度高，得率高，可以直接用于生产使用，具有很好的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，工艺路线如下：
步骤如下：
1、L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐的合成
向干燥的1000L反应釜内加入100Kg L-半胱氨酸盐酸盐水合物，加入500L乙醇，油浴加热，待L-半胱氨酸盐酸盐溶清后，再加入27kg多聚甲醛，40～60℃反应3-4h。反应完毕后，蒸出大部分乙醇至釜内有大量晶体析出，冷却析晶。离心，干燥得L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐87Kg，HPLC≧98％。
2、L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的合成
向500L反应釜内加入435L氯化氢/乙醇溶液，再分批加入87kg L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐，搅拌20min，梯度(5℃)升温至60～70℃反应3～4h，反应完毕取样中控。中控合格后，冷却至0～10℃，有大量白色针状固体析出，离心，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥送检。若纯度不合格，5～7倍量乙醇回流重结晶，冷却析晶，离心，滤饼乙醇淋洗一次，烘干得纯品105kg，HPLC≧98％。
实施例2
L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，过程同实施例1，其中，步骤2中，一次过滤母液可以蒸馏出大部分乙醇，母液多批混合后继续浓缩析晶拿料，蒸馏出来的乙醇精馏塔处理后可套用。
实施例3
L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，过程同实施例1，其中，步骤2中，一次过滤母液精馏塔除水，乙醇水分合格后用于步骤1反应投料。
实施例4
L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，过程同实施例1，其中，步骤2中，重结晶母液可以直接用于下次酯化反应。

Claims (8)

1.一种L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的生产工艺，其特征在于，步骤如下：
1)L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐的合成
向干燥的反应釜内加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物，加入乙醇，油浴加热，待L-半胱氨酸盐酸盐溶清后，再加入多聚甲醛，40～60℃反应3-4h；反应完毕后，蒸出大部分乙醇至釜内有大量晶体析出，冷却析晶，离心，干燥得L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐；
2)L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的合成
向反应釜内加入氯化氢/乙醇溶液，再分批加入L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐，搅拌，梯度升温至60～70℃反应3～4h，反应完毕取样中控；中控合格后，冷却至0～10℃，有大量白色针状固体析出，离心，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥送检；若纯度不合格，5～7倍量乙醇回流重结晶，冷却析晶，离心，滤饼乙醇淋洗一次，烘干得纯品。
2.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤1)中，向干燥的1000L反应釜内加入100Kg L-半胱氨酸盐酸盐水合物，加入500L乙醇，油浴加热，待L-半胱氨酸盐酸盐溶清后，再加入27kg多聚甲醛，40～60℃反应3-4h；反应完毕后，蒸出大部分乙醇至釜内有大量晶体析出，冷却析晶。
3.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤2)中，向1000L反应釜内加入435L氯化氢/乙醇溶液，再分批加入87kgL-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐，搅拌20min，梯度升温至60～70℃反应3～4h，反应完毕取样中控；中控合格后，冷却至0～10℃，有大量白色针状固体析出，离心，滤饼用冰乙醇淋洗，干燥送检。若纯度不合格，5～7倍量乙醇回流重结晶，冷却析晶，离心，滤饼乙醇淋洗一次，烘干得纯品。
4.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤2)中，L-噻唑烷-4-甲酸盐酸盐：氯化氢/乙醇溶液＝1:5。
5.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤2)中，5℃梯度升温至60～70℃反应3～4h。
6.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤2)中，一次过滤母液可以蒸馏出大部分乙醇，母液多批混合后继续浓缩析晶拿料，蒸馏出来的乙醇精馏塔处理后可套用。
7.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤2)中，一次过滤母液精馏塔除水，乙醇水分合格后用于步骤1反应投料。
8.根据权利要求1所述的L-噻唑烷-4-甲酸乙酯盐酸盐生产工艺，其特征在于，步骤2)中，重结晶母液可以直接用于下次酯化反应。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102167727A (zh) * 2011-01-29 2011-08-31 浙江金立源药业有限公司 一种匹多莫德的合成方法
CN102372680A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 常州大学 一种制备噻唑-4-甲酸的方法
CN102952172A (zh) * 2011-08-18 2013-03-06 北京澳林森科技有限公司 匹多莫德的制备方法
WO2017060914A2 (en) * 2015-09-21 2017-04-13 Krisani Biosciences (P) Ltd. Penicillamine and its derivatives are used in the treatment of copper toxicity and nash

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102167727A (zh) * 2011-01-29 2011-08-31 浙江金立源药业有限公司 一种匹多莫德的合成方法
CN102952172A (zh) * 2011-08-18 2013-03-06 北京澳林森科技有限公司 匹多莫德的制备方法
CN102372680A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 常州大学 一种制备噻唑-4-甲酸的方法
WO2017060914A2 (en) * 2015-09-21 2017-04-13 Krisani Biosciences (P) Ltd. Penicillamine and its derivatives are used in the treatment of copper toxicity and nash

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MUHAMMAD ARIF LODHI等: "Thiazolidine Esters: New Potent Urease Inhibitors", 《J.CHEM.SOC.PAK.》 *
NADIA PELLEGRINI等: "New Dipeptides Containing Thiazolidine-4-carboxylic Acid Derivatives: Synthesis and Characterization Using NMR Techniques and X-Ray Data", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *
王仁章等: "微波快速合成L-噻唑烷-4-甲酸及其乙酯的研究", 《化学试剂》 *

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