CN108042552A - 一种含有七叶皂苷b的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物，它由七叶皂苷B或其钠盐与烟酸组成，所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为2～20∶0.5～5。本发明提供的组合物能降低脑缺血再灌注损伤动物模型的神经功能缺损程度和死亡率，减少脑缺血造成的梗死体积和脑含水量，明显提高大鼠脑组织中SOD的活性，减少MDA的生成，保护细胞膜免受自由基的损害，同时提高缺血脑组织中LDH活性，减少乳酸蓄积，是一种治疗缺血性脑卒中的理想药物。

Description

一种含有七叶皂苷B的药物组合物
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种由七叶皂苷B或其钠盐与烟酸组成的用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物。
背景技术
七叶皂苷又称七叶皂苷酸，为从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的三萜皂苷，分子式为C55H86O24。七叶皂苷的水溶解度较差，为增加其溶解度，常将其制成钠盐，七叶皂苷或其钠盐具有抗炎、抗水肿等多种功效，可用于脑水肿、创伤等疾病的治疗。
七叶皂苷中含有很多种皂苷化合物，按液相出峰前后，依次命名为七叶皂苷A、七叶皂苷B、七叶皂苷C和七叶皂苷D。他们互为同分异构体(见附图1)，目前用于临床上的七叶皂苷是由七叶皂苷A、B、C、D以及其它成分组成的混合物。
药理研究表明，七叶皂苷的组成成分中，七叶皂苷单体B具有更优的抗炎、抗水肿药理活性和更低的肌肉和粘膜刺激性。此外，高纯度的七叶皂苷B可解决目前七叶皂苷产品质量不稳定，安全性难以得到保障等问题。因此，七叶皂苷B的药物开发具有重大的临床意义。
烟酸又称吡啶-3-甲酸、尼克酸、尼古丁酸、维生素B3，分子式：C6H5NO2，它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸有较强的扩张血管作用，临床常用于治疗头痛、偏头痛、耳鸣、脑动脉血栓、内耳眩晕症等。
发明内容
本发明的目的是提供一种由七叶皂苷B或其钠盐与烟酸组成的药物组合物，该药物组合物可用于治疗缺血性脑卒中且具有显著的协同增效作用。
一种用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物，它由七叶皂苷B或其钠盐与烟酸组成，所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为2～20∶0.5～5。
在本发明的一个优选实施方案中，所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为5～10∶1～3。
进一步优选地，所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为7∶2。
药效实验结果表明：本发明提供的药物组合物能降低脑缺血再灌注损伤动物模型的神经功能缺损程度和死亡率，减少脑缺血造成的梗死体积和脑含水量，明显提高大鼠脑组织中SOD的活性，减少MDA的生成，保护细胞膜免受自由基的损害，同时提高缺血脑组织中LDH活性，减少乳酸蓄积。病理组织切片结果也显示本发明组合物能减轻缺血引起的神经细胞水肿及牵泡现象，提示本发明能减轻脑缺血再灌注大鼠神经细胞膜的损伤程度，保护神经细胞膜的完整性。上述试验结果表明，本发明提供的药物是一种治疗缺血性脑卒中的理想药物。
本发明提供的组合物可采用口服或注射的给药方式，优选为静脉注射给药，优选的剂型为粉针或注射液，相对于成人的注射量为1-30mg/日(以七叶皂苷B计)，优选剂量为5-10mg/日。
可以根据临床上需要将粉针或注射液制成不同规格的产品，本发明优选规格为每只5mg或10mg。
附图说明
图1是七叶皂苷A、B、C、D的结构式。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细地说明。
试验药物：
组合物注射液：将七叶皂苷B与烟酸分别按10：1、7：2、5：3的重量比混合，用注射用水溶解，制成每ml含七叶皂苷B 5mg的注射液。
七叶皂苷B注射液：将七叶皂苷B用注射用水溶解，制成每ml含七叶皂苷B 5mg的注射液。
烟酸注射液：将烟酸用注射用水溶解，制成每ml含烟酸5mg的注射液。
1.建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型：雄性SD大鼠，体重230～250g，腹腔注射25％乌拉坦溶液麻醉，侧卧位固定于手术台上，颈部正中切口，暴露颈总动脉，分离颈内动脉，夹闭颈总动脉和颈内动脉，将尼龙线经颈外动脉主干切口缓慢向颈内动脉人颅方向推进，到达较细的大脑前动脉内，阻断大脑中动脉，使局部脑血流充分阻断，缝合伤口，用经颅多普勒血流分析仪监测局部脑血流情况，并以此作为判定脑缺血模型成功与否的主要指标。
2.给药方案：造模后的大鼠随机分为模型组、七叶皂苷B组、烟酸组、组合物低、中、高剂量组，每组20只。分别于全脑缺血前1min尾静脉注射①溶剂注射液1.0ml/kg；②七叶皂苷B注射液1.0mg/kg；③烟酸注射液1.0mg/kg；④组合物注射液(七叶皂苷B：烟酸＝10：1)1.0mg/kg；⑤组合物注射液(七叶皂苷B：烟酸＝7：2)1.0mg/kg、⑥组合物注射液(七叶皂苷B：烟酸＝5：3)1.0mg/kg。
3.大鼠行为缺陷进行分级评分：给药后在缺血模型再灌注24h内密切观察各组大鼠的一般状况和神经功能缺损程度，根据文献报道对大鼠行为缺陷进行评分：(1)提鼠尾离地面约1尺，观察前肢情况，有前肢内收者评为4分，否则0分；(2)将大鼠置于平滑地板上，检查抵抗推动的能力。根据抵抗程度的不同，评为1～3分；(3)将大鼠前肢置于金属网上，观察其肌肉张力。根据肌张力下降的程度评为0～3分，综合上述分数，分数越高说明动物的行为障碍越严重。结果见表1。
表1各组药物对脑缺血模型神经功能缺损及死亡率的影响(n＝20)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
4.脑缺血梗死体积观察：给药后再灌注24h后，处死各组大鼠，取全脑称取大脑湿重，切片，2％氯化三苯基四氮唑(TFC)溶液中染色30min，固定，分离苍白区(梗死区)和非苍白区(正常区)，以梗死区范围重量占脑重量的百分比作为脑梗死范围。将染色后的脑组织置于烘箱中干燥至恒重，称其干重，计算脑含水量。脑含水量＝(脑组织湿重－脑组织干重)/脑组织湿重×100％。
表2各组药物对脑缺血模型脑梗死体积及含水量的影响(n＝20)
组别 脑梗死体积(％) 含水量(％)
模型组 25.1±1.7 74.9±4.8
七叶皂苷B组 22.3±1.6 64.9±4.7*
烟酸组 23.3±1.7 73.5±4.7
组合物低剂量组(10：1) 19.2±1.6* 56.2±4.4*
组合物中剂量组(7：2) 15.3±1.5** 48.7±4.4**
组合物高剂量组(5：3) 18.6±1.5* 59.7±4.4*
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
5.生化指标的测定：给药后再灌注24h后，处死各组大鼠，迅速取脑称重，用生理盐水制成10％脑组织匀浆液。低温离心，取上清液，按试剂盒说明书上方法分别测定大脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及乳酸脱氢酶(LDH)含量。
表3各组药物对脑缺血模型SOD、LDH和MDA含量的影响(n＝20)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
6.病理组织学检查：给药后再灌注24h后，处死各组大鼠，取出全脑于10％甲醛溶液中固定，石蜡包埋，制作病理切片，HE染色，用光学显微镜对各组切片进行组织病理学检查。结果显示，正常组大鼠脑组织皮质结构完整，神经细胞细胞形态正常，结构完整。模型组大鼠缺血脑组织皮质区域细胞排列散乱，组织水肿、细胞空泡现象严重，胶质细胞吞噬变性神经元的现象明显。组合物低、中、高剂量组与模型组相比，病理改变明显减轻，组织未见明显坏死及炎症细胞浸润等病理改变。
7.结论：本发明提供的药物组合物能降低脑缺血再灌注损伤动物模型的神经功能缺损程度和死亡率，减少脑缺血造成的梗死体积和脑含水量，明显提高大鼠脑组织中SOD的活性，减少MDA的生成，保护细胞膜免受自由基的损害，同时提高缺血脑组织中LDH活性，减少乳酸蓄积。病理组织切片结果也显示本发明组合物能减轻缺血引起的神经细胞水肿及牵泡现象，提示本发明能减轻脑缺血再灌注大鼠神经细胞膜的损伤程度，保护神经细胞膜的完整性。上述试验结果表明，本发明提供的药物是一种治疗缺血性脑卒中的理想药物。通过试验还意外发现，七叶皂苷B或其钠盐与烟酸联合用药后，具有显著的协同增效作用，其对缺血性脑卒中的治疗效果明显优于单独使用七叶皂苷B或其钠盐或烟酸。

Claims (5)

1.一种含有七叶皂苷B的药物组合物，其特征在于由七叶皂苷B或其钠盐与烟酸组成，所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为2～20∶0.5～5，该药物组合物用于治疗缺血性脑卒中。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为5～10∶1～3。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述七叶皂苷B或其钠盐与烟酸的重量比为7∶2。
4.权利要求1～3任何一项所述的组合物在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物为粉针或注射液。
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