CN108025165B - 用于将物质输送到骨骼中的装置 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是将对象物输送到骨骼中的对象物输送布置。该布置包括用于生成进入组织中的局部机械波的装置、用于在骨骼附近执行对象物的局部沉积的装置、以及将对象物和骨骼暴露至所述机械波以获得对象物到骨骼中的沉积的装置。

Description

用于将物质输送到骨骼中的装置

技术领域

本发明涉及骨骼保健和健康管理。本发明涉及在体内进行弱骨的检测和弱骨或断骨的治愈。

骨骼疾病是骨骼组织重构中的障碍。因此，骨骼会变得机械地脆弱。骨密度 (BMD)降低是与20岁以后的老化相关的自然过程。然而，诸如骨质疏松症的一些骨骼疾病会致使BMD过度流失。营养素摄入不足(例如，钙和维生素D和C)、激素失衡和细胞异常也会造成骨骼疾病。

骨折被标记为低影响骨折和高影响骨折。低影响(或脆性)骨折主要由老化或骨骼疾病导致的退化骨骼强度造成，并且可能由于在例如滑倒或跌倒后的机械冲击而出现。高影响(或创伤性)骨折需要由创伤事故引起的过度应力，并且可能发生在健康骨骼中。当脆性骨折的风险增加时，骨骼被认为是脆弱的。

背景技术

需要优选地在发生骨折之前检测和治愈弱骨的方法。

几个研究小组正在开发骨骼质量技术的局部推断。为此，定量超声(QUS)是最有前景的方法之一。然而，诸如臀部和椎骨的临床相关骨折部位的超声波检测具有挑战性并且需要进一步发展。

通常，通过全身输送药物和生长因子来治疗弱骨。这些药物和类似药物的因素被整个身体吸收。因此，可能需要高剂量才能在骨骼中获得足够治疗效果。然而，这种药物尤其是高剂量药物会在骨折部位以外带来副作用，这些副作用中的一些可能是严重的。

已经针对软组织部位报道了基于局部输送和释放药物的组织治疗。特别地，最新报道详述了关节软骨中的超声辅助输送和释放(Nieminen等人，Ultrasound Med Biol 41(8)：2259-2268,2015)以及通过关节软骨的软骨下骨(Nieminen等人，UltrasonicsSymposium(IUS)，2012 IEEE International，第1869-1872页)。对于骨转移，存在关于药物的局部超声辅助释放的报道，药物首先通过血液循环被运送到治疗部位附近 (Staruch等人，Radiology 263(1)：117-127,2012)。然而，不存在同时释放和沉积的已知方法。此外，不存在允许构建用于检测弱骨(有骨折风险的部位)的手持装置并且然后进行即时局部治疗的已知方法。

在现有技术文献US6231528B1中提供了一种体内技术，该技术将超声波与生物医学化合物或骨生长因子结合使用，以诱导骨骼中的愈合、生长和向内生长反应。为此，非侵入性施加的超声波刺激可操作以将骨生长因子从软组织的外表面运送到骨骼，并且协同地增强骨骼生长因子和骨骼之间的相互作用。这种技术不涉及超声波运送对象物的沉积，并且描述了仅在体外超声换能器、超声脉冲发生器、生物医学化合物和骨生长因子的背景下使用超声波进行输送。另外，该技术不结合对高度局部治疗而言至关重要的聚焦超声波。

发明内容

本发明的目的是实现用于将对象物运送和沉积到骨骼中以便对骨骼健康进行有效且可控局部管理的改进技术。这通过用于将对象物输送到骨骼中的对象物输送装置来实现。该布置包括用于生成进入组织中的局部机械波的装置、用于执行对象物在骨骼附近的局部沉积的装置、以及用于将对象物和骨骼暴露至所述机械波以获得对象物到骨骼中的沉积的装置。

本发明的重点还是将对象物输送到骨骼中的对象物输送方法。在该方法中，生成进入组织中的局部机械波，执行对象物在骨骼附近的局部沉积，并且将对象物和骨骼暴露至所述机械波以获得对象物到骨骼中的沉积。

本发明基于生成进入组织中的局部机械波、以及在骨骼附近局部沉积对象物、以及通过所述机械波的作用使对象物沉积到骨骼上。

将对象物运送和沉积到骨组织中的方向不限于从骨骨膜(即，外)表面运送和沉积到骨组织中。对象物的运送和沉积也可从腔体的任何表面(例如，骨内面)或孔隙进入骨组织中来实现。

本发明的益处在于，与最接近现有技术相比，所提出装置组合允许增强治疗能力并且对治疗效果进行高级管理。

附图说明

图1示出了本发明的优选实施方式。

图2示出了本发明的另选实施方式。

图3示出了初步结果。

具体实施方式

在本发明中，提出了用于将对象物输送到骨骼中的对象物输送装置。输送对象物例如是用于骨质疏松症治疗的一种或多种药物分子。该布置包括用于生成进入组织中的局部机械波的装置。所述装置例如是机械波发射器108、113、能量导体109、声源 111和波导112中的至少一个。所述装置108、111例如是超声换能器或超声源。该布置还包括用于执行将材料边界104内包含的对象物103局部沉积在骨界面107附近的装置、以及用于将对象物和骨骼暴露至所述机械波从而获得对象物到骨骼的沉积110 的装置。用于执行局部沉积的所述装置例如是中空结构101、201、切削刃102、储存库200和注射器203中的至少一个。用于暴露的装置是例如根据附图标记108、109、 111、112和113的装置中的至少一个。装置108、109、111、112、113可穿透皮肤 105或组织106。

根据本发明的布置优选地包括用于将对象物运送到骨骼107以便获得对象物110到骨骼的沉积的装置。用于运送的装置是例如根据附图标记101、102、103、108和 109的装置中的至少一个。在一个实施方式中，通过定量超声(QUS)或超声成像来检测弱骨的位置。在限定了弱骨之后，可通过用与QUS或超声成像相同或不同的超声系统生成的机械波来实现对象物在弱骨中的沉积。

根据本发明的布置可包括用于生成进入组织中的局部机械波以基于高强度聚焦超声(HIFU)204c、用于超声112的拓扑指导和对象物的电磁转向中的至少一个来执行局部化(localization)以便改善扩散的聚焦的装置，即，根据附图标记108、113、 109、111、112和204a-e的装置中的至少一个。对于局部沉积而言，在骨骼(例如，骨骼的弱部分)处或附近的优选点处局部化组织内的驱动机械(或声)波场是必不可少的。驱动机械波场的局部化是通过高强度聚焦超声(HIFU)或拓扑超声(波导或高阶拓扑，即分形结构)来实现的。局部化也可利用反电极或引导场或对象物的电磁场来实现，以改善扩散的聚焦。

在根据本发明的一个实施方式中，该布置可包括用于基于执行自适应聚焦的时间反转超声来生成进入组织中的局部机械波的装置，即，根据附图标记108、113、109、 111、112和204a-e的装置中的至少一个。时间反转超声允许通过诸如软组织或松质骨的非均匀介质进行自适应聚焦。

该布置还可包括用于基于光-声学变换来执行对象物在骨骼附近的局部沉积以便在对象物附近生成机械波的装置，即，根据附图标记108、113、109、111、112、200、 201、203和204a-e的装置中的至少一个。光-声变换还允许在组织内引入声源。在这种方法中，组织被电磁波(例如，激光脉冲)照射，电磁波穿透组织并且被吸收到组织中。该吸收引起局部热膨胀，从而导致在热膨胀点处发射机械波(即，声场)。可通过光束的参数(例如，波长、光束的脉冲持续时间和几何尺寸和形状、照射点的数量和不同点的照射开始的时间相位)来调谐所得的声场。这些参数影响穿透深度、组织中的吸收和散射并且确定所发射的声场。电磁束的能量可被吸收到组织的任何部位中或正在沉积的对象物中或其组合中。特别地，软组织和骨骼的不同层特有的光吸收系数是光波长的函数。由此，光波长的调谐允许例如使骨骼和软组织之间的吸收比最大化并且导致声源在骨骼处或附近的局部化。还可通过独立于实现方式的技术，使用点源(例如，108、113、204a-b)来获得局部化。

在根据本发明的另一个实施方式中，该布置包括用于从对象物的储存库中选择对象物并且迫使对象物进入骨骼中的装置。从对象物的储存库(例如，溶液)中选择对象物(例如，分子)并且迫使其进入骨骼中。

该布置可包括通过除了对象物之外还沉积具有比周围组织具有更低灌注系数的覆盖层来执行对象物103、110的保持的装置，即，根据附图标记108、113、109、 111、112、200、201、203和204a-e的装置中的至少一个。保持的目的是为了防止沉积对象物逸出目标(骨骼)。通过沉积与周围组织的灌注系数相比具有低得多的灌注系数的其它覆盖层来实现保持。这也可通过沉积扩展和覆盖目标的物质来实现。这种方法的另选实施方式是使用活性对象物(active object)，活性对象物对于被动扩散而言太大，但是可使用本发明中描述的方法进行活性沉积。然后，大尺寸防止被动扩散到目标之外。还可通过后续超声处理来控制保持：机械波的首次施加将物质沉积到目标中，随后几次施加机械波以将物质保持在目标中(阻碍被动扩散到目标之外)。

在根据本发明的其它实施方式中，该布置可包括用于在不同时间点选择性地激活对象物的装置，即，根据附图标记101、102、103、108、113、109、111、112、200、 201、203和204a-e的装置中的至少一个。首先，驱动组织中的非活性对象物，以在组织中形成对象物的储存库103、104、110。此后，例如，利用机械波、电磁波或温度将这些对象物共同地或选择性地激活。选择性激活允许在不同时间点处激活，例如，可在驱动之后直接激活对象物的一种成分，随后可激活另一种成分。这可被认为是例如催化。在另选实施方式中，不同药物被包封在与各种谐振频率对应的各种尺寸的例如气隙(有或没有脂质壳或等同物)的表面里或上。在驱动之后，通过以与期望对象物的释放对应的谐振频率进行超声处理，在期望时刻释放包封的对象物。

该布置还可包括通过机械振动影响组织107、105、106、110和205的装置，即，根据附图标记108、113、109、111、112、204a-e的装置中的至少一个。在原位或体内实施方式的组装中，将一种、两种或许多种成分驱动到组织中，然后用机械振动进行处理(晃动)。该晃动致使成分合并成不能从目标组织(例如，骨骼)逸出或逸出速率降低的较大聚集体。

在根据本发明的纳米技术实施方式中，根据本发明的布置可包括用于控制扩散和扩大扩散的纳米结构装置。纳米游泳者(nano-swimmer)或功能化纳米棒允许改进对扩散的控制和扩散的扩大。这也可例如通过受外部场、内部场、外部电源和内部电源中的至少一个控制的纳米电机来实现。

在根据本发明的其它实施方式中，该布置可包括用于将对象物和骨骼暴露至所述机械波以利用血液循环和骨髓腔中的至少一个将对象物沉积到骨骼以用于输送对象物的装置(204a-e)。另选地，替代从骨骼的骨膜侧驱动，利用血液循环和/或骨髓腔将对象物初始运送到治疗部位(例如，骨折部位)并随后利用机械波将对象物沉积到骨骼中来将对象物从内部(例如，内骨侧)驱动到骨骼中(装置204b)。

在其它实施方式中，根据本发明的布置可包括用于生成至少两个不同频率的机械波以改进对象物的输送和对象物的沉积的多中心频率装置，即，根据附图标记108、 113、109、111、112和204a-e的装置中的至少一个。

通过至少两个不同中心频率生成声波可增强驱动。例如，可使用千赫频率换能器(例如，204d)来增加骨骼表面(例如，骨膜或内膜)处的渗透性，并且可使用兆赫兹频率换能器(例如，204e)来推入对象物。

在根据本发明的实施方式中，用于生成进入组织中的局部机械波的装置(即，根据附图标记108、113、109、111、112和204a-e的装置中的至少一个)可包括等离子体源。另选地，代替使用传统超声波或光-声方法，由等离子体源来生成驱动压力场。可例如通过聚焦激光或火花隙来实现等离子体源。

图1示出了本发明的优选实施方式。以切削刃(102)为特征的导管(101)穿透皮肤和组织。导管输送对象物(103)并且其在骨骼表面(107)附近形成具有边界 104的对象物储存库(103)。声源包括能量导体(109)和声音发射器(108)。声音发射器108可以是例如平坦压电、聚焦压电、火花、激光诱导火花、EMUT(能量模式超声波换能器)、CMUT(电容式微机械超声波换能器)、PMUT(压电微机械超声波换能器)和等同物。声音发射器生成的机械波将对象物转移到骨骼(110)中。在另一个实施方式中，声源(111)位于组织外部，并且机械波经由波导(112)传输到组织和活性成分。在本发明的一个实施方式中，例如10kHz-500kHz的机械波被传输通过波导(112)、活性成分(103)、组织(106)和声音发射器(108)中的至少一个。该机械波改变骨膜的渗透性。另一个(例如，0.5MHz-50MHz)机械波随后被传输到边界。该机械波将储存库中的活性成分沉积到骨骼。

根据一个实施方式，111是光源并且光波通过光纤112或导管101的反射内壁被引导到储存库103、104和骨骼107。光波被活性成分103或骨骼107吸收，以生成用于将活性成分103转移到骨骼107中的光诱导声波。

对象物可以是例如分子、药物、携带对象物的载体、成像造影剂、矿物质或纳米纤维。可能关注的生物活性材料包括镇痛剂、拮抗剂、抗炎剂、驱肠虫药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗胆固醇药、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗促性腺激素药、抗组胺药、降压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、抗精神病药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗真菌药、抗焦虑药(催眠药和精神安定药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、抗癌剂、心脏收缩剂、造影剂、皮质类固醇、止咳剂(祛痰剂和粘液溶解剂)、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药)、止血剂、免疫抑制剂和免疫活性剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏剂、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、维生素和黄嘌呤。示例性药剂可以是例如伊班膦酸、唑来膦酸、特立帕肽、狄诺塞麦、TGF-β、FGF-β和BB1/生物制药。

根据一个实施方式，声音发射器(108)是以不同中心频率的两个换能器为特征的共焦换能器。根据一个实施方式，这两个频率生成第三频率，第三频率充当转移活性成分的波。

根据一个实施方式，导管壁(101)或波导(112)充当“冷手指”，即，从暴露至超声诱导加热的组织吸收热能。

图2示出了另一种将对象物(例如，活性成分)转移到骨骼中的装置。装载有包含活性成分(200)的对象物的注射器(201)与针(201)一起连接到主动脉，主动脉通过血流将对象物运送到治疗部位。包括101、103、108、111、112、113、109中的至少一个的超声发生器(204a)生成将药物局部转移到骨骼中的超声波。在另选实施方式中，超声系统进行静脉操作(204b)。在另一个另选实施方式中，用超声波发生器(204c)使超声波通过皮肤和组织聚焦到骨骼-储存库103界面104、107。在另一个另选实施方式中，包括两个不同换能器的组合超声系统包括两个不同换能器，其中一个(204d)将活性成分205转移通过组织和皮肤(诸如，超声波渗透)，而另一个(204e)将活性成分转移到骨骼中。

图3示出了致密皮质和海绵状松质骨的初步结果。(a)我们通过使用高强度聚焦超声(HIU)已经输送造影剂(亚甲蓝；顶部图像)的密质骨的光学显微镜图像(参数：正弦脉冲频率：2.17MHz；每突发周期：200，脉冲重复频率：1000Hz)。灰度级代表光学吸收。如箭头所指示的，超声波束增强了输送。在从同一块骨骼提取的并且被一致地处理但没有用超声波的对照样本(底部图像)中没有看到相似效果。(b) 松质骨中的相关实验结果的照片(正弦突发频率：2.17MHz；每突发周期：100，脉冲重复频率：600Hz)。

将对象物局部输送到骨骼中包括根据如图1和图2中所示的本发明的优选或另选实施方式的运送和沉积。在一个阶段，一种对象物或一组对象物被运送到骨骼中。在第二阶段，第二对象被运送到骨骼中。第二对象物靠近第一对象物行进的路径被输送，以防止第一对象物被清除。第二对象物可另选地与其自身或与第一对象物进行自组装，以创建大尺寸的构造(例如，借助诸如自组装的机构)，从而减慢或防止具有治疗效果的对象物被清除。第二对象物的作用也可以是催化第一对象物的治疗效果。也可通过将对象物中的至少一种暴露至机械波或电磁波来实现催化。

通过采用所提出的技术和方法的所提出或不同组合中的一个来实现局部沉积。

Claims (11)

1.一种套件，所述套件包括：

对象物输送布置，所述对象物输送布置用于将对象物输送到骨骼，以及

保持装置，所述保持装置被配置成阻碍从目标的被动向外扩散并且由以下中的一个形成：

-覆盖层，所述覆盖层比周围组织具有更低灌注系数，

-活性对象物，所述活性对象物具有足以防止从所述骨骼中的所述目标的被动向外扩散的尺寸，

-物质，所述物质膨胀并且覆盖所述骨骼中的目标部位，

-机械波的随后施加，所述机械波的随后施加用于在施加机械波以用于沉积所述物质之后，将所述物质保持在所述目标中，

所述布置包括超声波、光-声或等离子体源，所述超声波、光-声或等离子体源被配置成生成局部机械波，并且所述布置被配置成

-执行所述对象物在骨骼附近的局部沉积，

-将所述对象物和所述骨骼暴露至所述局部机械波以迫使所述对象物到所述骨骼中，以及

-通过使用所述保持装置执行所沉积的对象物在所述骨骼中的保持，以便防止所沉积的对象物逃离所述骨骼中的目标部位。

2.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于将所述对象物运送到所述骨骼以便获得所述对象物到所述骨骼中的沉积的装置。

3.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于生成进入所述组织中的局部机械波以基于高强度聚焦超声波HIFU、波导、波场的电磁转向和所述对象物的电磁转向中的至少一个执行局部化以改进所述扩散的聚焦的装置。

4.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于基于执行自适应聚焦的时间反转超声波生成进入组织中的局部机械波的装置。

5.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于基于光-声变换执行所述对象物在骨骼附近的局部沉积以便局部化所述组织内的局部机械波的生成并且以便相对于在骨骼中的超声能量沉积减少在与骨骼相邻的组织中的超声能量沉积的装置。

6.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于从对象物的储存库中选择对象物并且迫使所述对象物进入所述骨骼组织中的装置。

7.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于在不同时间点选择性地激活对象物的装置。

8.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于通过机械振动影响目标结构以用于增强沉积的装置。

9.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于实现控制扩散和所述扩散的扩大中的至少一个的纳米结构装置。

10.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于利用用于运送所述对象物的血液循环和骨髓腔中的至少一个将所述对象物和所述骨骼暴露至所述机械波以获得所述对象物到所述骨骼的沉积的装置。

11.根据权利要求1所述的套件，其特征在于，所述布置包括用于生成至少两个不同频率的机械波以便改进所述对象物的运送和所述对象物的沉积的多中心频率装置。