JP6474941B2 - 物質を骨内に送達する装置 - Google Patents
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Description
本発明は、骨のヘルスケア(healthcare)及び健康管理(health management)に関する。本発明は、インビボでの弱い骨の検出及び弱い骨又は脆弱な骨の治癒を取り扱う。
骨疾患は、骨組織の再形成(remodeling)における障害である。結果的に、骨は機械的に弱くなり得る。骨塩量(bone mineral density)(ＢＭＤ)の低下は、２０歳以降の老化に関連する自然なプロセスである。しかしながら、骨粗鬆症のような幾つかの骨疾患は、ＢＭＤの過剰な損失を引き起こすことがある。栄養摂取（例えば、カルシウム並びにビタミンＤ及びＣ）の欠如、ホルモン不均衡及び細胞異常も、骨疾患を引き起こし得る。
骨折は、弱い衝撃の骨折(low-impact fractures)及び強い衝撃の骨折(high-impact fractures)に分類される。弱い衝撃（又は脆弱性(fragility)）の骨折は、老化又は骨疾患に起因する劣化した骨強度によって主に引き起こされ、例えば、すべり(slipping)又は落下(falling)に続く機械的衝撃に起因して起こり得る。強い衝撃（又は外傷性）の骨折は、外傷性事故によって引き起こされる過剰なストレスを必要とし、健康な骨において起こり得る。脆弱性骨折のリスクが増大すると、骨は弱いと考えられる。
好ましくは、骨折が起こる前に、弱い骨を検出して治癒する方法の必要がある。
骨質技法の局所化された推論が幾つかの研究グループによって開発されている。この目的を達成するために、定量的超音波法（ＱＵＳ）が最も有望なアプローチのうちの１つである。しかしながら、股関節や脊椎のような臨床的に関連する骨折部位の超音波検出は挑戦的であり、更なる開発を必要とする。
弱い骨は、典型的には、薬物及び成長因子の全身送達によって治療される。そのような薬物及び薬物のような因子は、身体全体に亘って吸収される。従って、骨において十分な治療効果を得るためには高用量(high dose)が必要とされることがある。しかしながら、薬物は、特に高薬物用量で、骨折部位の外側で副作用を引き起こし、それらの一部は重篤なことがある。
軟組織部位について、薬物の局所化された送達及び放出に基づく組織処置が報告されている。特に、最近の報告は、関節軟骨における超音波補助送達及び放出（Nieminen et al., Ultrasound Med Biol 41(8): 2259-2268,2015）並びに関節軟骨を通じた軟骨下骨（Nieminen et al., Ultrasonics Symposium (IUS), 2012 IEEE International, 1869-1872頁）を詳述している。骨転移について、血液循環によって治療部位の近傍に最初に輸送される薬物の局所化された超音波支援放出に関する報告がある（Staruch et al., Radiology 263(1): 117-127,2012）。しかしながら、放出及び沈着を同時に行う方法は知られていない。その上、弱い骨（骨折の危険性のある部位）の検出のための手持ち式デバイスの構築及び後続の瞬間的な局所的治療を可能にする既知の方法論はない。
先行技術文献である米国特許第６，２３１，５２８Ｂ１号明細書には、骨における治癒、成長及び内方成長反応を誘発するために、生物医学的な化合物又は骨成長因子と共に超音波を使用するためのインビボ技術が提示されている。この目的を達成するために、非侵襲的に適用される超音波刺激が、骨成長因子を軟組織の外面から骨に輸送し、骨成長因子と骨との間の相互作用を相乗的に増強するように作用する。この技術は、超音波輸送される物体の沈着を伴わず、体外超音波変換器(extracorporeal ultrasound transducer)、超音波パルサー(ultrasonic pulser)、生物医学的化合物及び骨成長因子の脈絡においてのみ、送達についての超音波の使用を記載している。加えて、その技術は、高度に局所化された治療に不可欠な集束された超音波の波(focused ultrasonic waves)を含まない。
本発明の目的は、骨の健康の効果的且つ制御可能な局所化された管理のために、骨への物体(objects)の輸送(transport)及び沈着(deposition)のための改良された技術を達成することである。これは、物体を骨に送達する物体送達構成(object delivery arrangement)によって達成される。本構成は、骨内への局所化された機械的な波を生成する手段と、骨の近くで物体の局所化された沈着を実行する手段と、骨内への物体の沈着を得るために物体及び骨を機械的な波に曝す手段とを含む。
本発明の焦点は、物体を骨に送達する物体送達方法でもある。本方法では、組織内への局所化された機械的な波が生成され、骨の近くで物体の局所化された沈着が実行され、骨内への物体の沈着を得るために物体及び骨が機械的な波に曝される。
本発明は、組織内への局所化された機械的な波の生成、骨の近くでの物体の局所化された沈着、及び機械的な波の作用による骨への物体の沈着に基づく。
骨組織内への物体の輸送及び沈着の方向は、骨の骨膜（即ち、外）表面から骨組織内への輸送及び沈着に限定されない。物体の輸送及び沈着は、空洞の任意の表面（例えば、骨内膜表面）又は細孔から骨組織内に達成されることもできる。
本発明の利点は、提案された手段の結合が、最も近い先行技術と比較して、治癒力の強化及び治療効果の高度な管理を可能にすることである。
本発明は、物体(object)を骨(bone)内に送達する物体送達構成(object delivery arrangement)を提示している。送達物体は、例えば、骨粗鬆症治療のための薬物分子又は複数の薬物分子である。本構成は、組織内に局所化された機械的な波を生成する手段を含む。前記手段は、例えば、機械な波エミッタ１０８，１１３、エネルギ導体１０９、音源１１１、及び導波管１１２のうちの少なくとも１つである。前記手段１０８，１１１は、例えば、超音波変換器又は超音波源である。本構成は、骨境界面１０７(bone interface)付近の材料境界１０４(material boundary)に含まれる物体１０３の局所化された沈着(localized deposition)を行う手段と、物体及び骨を機械的な波に曝して、骨への物体の沈着物１１０を得る手段とを更に含む。前記局所化された沈着を行う手段は、例えば、中空構造１０１，２０１、切断エッジ１０２、貯槽２００、及び注射器２０３のうちの少なくとも１つである。曝露させる手段(means for exposing)は、例えば、参照符号１０８，１０９，１１１，１１２，１１３に従った手段のうちの少なくとも１つである。手段１０８，１０９，１１１，１１２，１１３は、皮膚１０５又は組織１０６を貫通することができる。
本発明に従った装置は、好ましくは、骨１０７への物体１１０の沈着を得るために、物体を骨に搬送する手段を含む。輸送する手段は、例えば、参照符号１０１，１０２，１０３，１０８，１０９に従った手段のうちの少なくとも１つである。１つの実施形態において、弱い骨の場所は、定量的超音波法（ＱＵＳ）又は超音波撮像によって検出される。弱い骨を定めた後で、ＱＵＳ又は超音波撮像のために使用されるのと同じ又は異なる超音波システムで生成される機械的な波を用いて、弱い骨への物体の沈着を達成することができる。
本発明に従った構成は、組織内への局所化された機械的な波を生成して、高強度集束超音波(high-intensity focused ultrasound)（ＨＩＦＵ）２０４ｃ、超音波１１２のための位相的ガイド(topological guides)及び物体の電磁操縦(electromagnetic steering)のうちの少なくとも１つに基づいて局所化(localization)を実行して、拡散の集束を向上させる手段、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むことができる。骨の又は骨の近くの好ましい地点（例えば、骨の弱い部分）で組織内側の駆動機械（又は音）波動場(driving mechanical wave (or sound) wave field)を局所化することが、局所化された沈着にとって必須である。駆動機械波動場の局所化は、高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）又は位相的超音波（導波管又は高次位相幾何学、即ち、フラクタル構造）のいずれかによって実現される。局所化は、場又は物体を操縦して拡散の集束を改善する対向電極又は電磁場によっても実現されることがある。
本発明に従った１つの実施形態において、本構成は、適応集束(adaptive focusing)を行う時間反転超音波(time reversal ultrasound)に基づく組織内への局所化された機械的な波を生成するために、手段、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１２，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むことができる。時間反転超音波は、軟組織又は骨梁骨のような、不均質な媒体を通じた適応集束を可能にする。
本構成は、物体の近くで機械的な波を生成するために、光音響変換(photo-acoustic transformation)に基づいて骨の近くの物体の局所化された沈着を行う手段、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２００，２０１，２０３，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むこともできる。光音響変換は、組織の内側に音源を導入することも可能にする。このアプローチにおいて、組織は、組織に浸透して組織に吸収する電磁波（例えば、レーザパルス）によって照射される。吸収は、局所化された熱膨張を引き起こし、それは熱膨張の地点で機械的な波（即ち、音場）の放出をもたらす。結果として得られる音場は、光ビームのパラメータ（例えば、光ビームの波長、パルス持続時間、並びに幾何学的な大きさ及び形状、異なるスポットの照射の開始の時間的な位相調整及び照射されるスポットの数）によって調整可能である。これらのパラメータは、組織の深さ、吸収及び散乱に影響を与え、放出される音場を決定する。電磁ビームのエネルギを、組織の任意の部分に又は沈着させられる物体に又はその組み合わせに吸収させることができる。具体的には、骨及び軟組織の異なる層に特徴的な光吸収係数は、光波長の関数である。それにより、光波長の同調は、例えば、骨と軟組織との間の吸収比の最大化を可能にし、骨での又は骨の近くでの音源の局所化をもたらす。実施の技術とは無関係に、点光源（例えば、１０８，１１３，２０４ａ−ｂ）を使用することによっても局所化を得ることができる。
本発明に従った他の実施形態において、本構成は、物体の貯槽から物体を選択し、物体を骨内に押し込む、手段を含む。物体（例えば、分子）は、物体の貯槽（例えば、溶液）から選択され、骨内に押し込まれる。
本構成は、物体に加えて、抱合組織(embracing tissues)よりも低い灌流係数(perfusion coefficient)を有する被覆層を沈着させることによって、物体の保持を行うための手段、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２００，２０１，２０３，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むことができる。保持の目的は、沈着させられる物体が標的（骨）から漏れ出すのを防止することである。保持は、抱合組織の灌流係数と比べてより一層低い灌流係数を有する他の被覆層を沈着させることによって実現される。これは標的を膨張させ且つ覆う物質(substance)を沈着させることによっても実現されることができる。このアプローチの代替的な実施形態は、受動拡散(passive diffusion)については大きすぎるが、本発明に記載の方法を使用して能動的に(actively)沈着させられることができる、能動的物体(active object)を使用することである。その場合、大きいサイズは、標的からの受動拡散を防止する。保持は、その後の超音波処理によっても制御されることができる。機械的な波の最初の適用は、物質を標的内に沈着させ、標的内の物質を維持する（標的からの受動拡散を打ち消す）機械的な波の幾つかの適用が後続する。
本発明に従った１つの更なる実施形態において、本構成は、異なる時点で選択的に物体を活性化させるための手段、即ち、三符号１０１，１０２，１０３，１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２００，２０１，２０３，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むことができる。組織内で不活性である物体は、組織内での物体の貯槽１０３，１０４，１１０を形成するよう、最初に押し込まれる(driven in)。この後、物体は、例えば、機械的な波、電磁波又は温度によって、集合的に又は選択的に活性化させられる。選択的な活性化は、異なる時点での活性化を可能にする。例えば、物体の１つの成分(ingredient)は、押込み(drive in)後に直接的に活性化させられることができ、他の成分は後に活性化させられることができる。これを、例えば、触媒化(catalyzation)と考えることができる。代替的な実施形態において、異なる薬物は、例えば、種々の共振周波数に対応する様々な大きさの（脂質殻(lipid shells)又は均等物を備える或いは備えない）ガス空隙(gas voids)の表面内又は上にカプセル化される。押込み後、カプセル化された物体は、所望の物体の放出に対応する共振周波数での超音波処理によって所望の瞬間に放出される。
本構成は、機械的な振動(vibrations)によって組織１０７，１０５，１０６，１１０，２０５に影響を及ぼすための手段、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むこともできる。インサイチュ(in situ)又はインビボ(in vivo)の実施形態では、２つ又は幾つかの成分(components)が組織内に押し込まれ、機械的な振動によって処理される（震動させられる(shaken)）。この震動は、標的組織（例えば、骨）から漏れ出すことができない或いは漏出率(escape rate)が低下させられた、より大きな凝集物への成分の併合を引き起こす。
本発明に従ったナノ技術の実施形態において、本発明に従った構成は、拡散を制御し且つ拡散を増幅するナノ構造手段を含むことができる。ナノスイマー(nano-swimmers)又は機能化されたナノロッド(functionalized nano-rods)は、拡散の制御及び拡散の増幅の改良を可能にする。同じことは、例えば、外部磁場、内部磁場、外部電源及び内部電源のうちの少なくとも１つによって制御される、ナノモータ(nano motors)によっても達成されることができる。
本発明に従った１つの更なる実施形態において、本構成は、物体の輸送のために血液循環及び骨髄腔のうちの少なくとも１つを利用して物体を骨に沈着させるために、物体及び骨を機械的な波に曝す手段（２０４ａ−ｅ）を含むことができる。代替的に、骨の骨膜側から駆動する代わりに、治療部位、例えば、骨折部位への物体の初期的な輸送のために、血液循環及び／又は骨髄腔を利用して、物体を内側（例えば、骨膜内側）（手段２０４ｂ）から骨内に押し込み、次に、機械的な波を利用して物体を骨内に沈着させることができる。
更なる実施形態において、本発明に従った構成は、物体の輸送及び物体の沈着を向上させるために、少なくとも２つの異なる周波数の機械的な波を生成すよう、多中心周波数手段(multi-center-frequency means)、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むことができる。
少なくとも２つの別個の中心周波数による音波の生成は、押込みを増大させることができる。例えば、キロヘルツ周波数変換器（例えば、２０４ｄ）を用いて、骨表面（例えば、骨膜又は骨内膜）での透過性を増加させることができ、メガヘルツ周波数変換器（例えば、２０４ｅ）を用いて、物体を押し込む(push in)ことができる。
本発明に従った実施形態において、局所化された機械的な波を組織内に生成するための手段、即ち、参照符号１０８，１１３，１０９，１１１，１１２，２０４ａ−ｅに従った手段のうちの少なくとも１つを含むことができる。代替的に、従来的な超音波又は光音響アプローチを使用する代わりに、プラズマ源によって駆動圧力場が生成される。例えば、集束レーザ(focused laser)又は火花ギャップ(spark gap)によって、プラズマ源を実現することができる。
図１は、本発明の好ましい実施形態を示している。切断エッジ（１０２）を特徴とするカテーテル（１０１）が皮膚及び組織を穿孔する。カテーテルは、物体（１０３）を送達し、それは骨表面（１０７）の近くに境界線（１０４）を備え物体貯槽（１０３）を形成する。音源は、エネルギ導体（１０９）と、音エミッタ（１０８）とを含む。音エミッタ（１０８）は、例えば、平坦ピエゾ(flat piezo)、集束ピエゾ(focused piezo)、火花(spark)、レーザ誘導火花(laser induced spark)、ＥＭＵＴ（エネルギモード超音波変換器(Energy Mode Ultrasound Transducer)）、ＣＭＵＴ（容量性微小機械超音波変換器(Capacitive Micromachined Ultrasonic Transducers)）、ＰＭＵＴ（圧電微小機械超音波変換器(Piezoelectric Micromachined Ultrasonic Transducers)）及び均等物であってよい。音エミッタによって生成される機械的な波は、物体を骨（１１０）に変換させる。他の実施形態において、音源（１１１）は、組織の外側に配置され、機械的な波は、導波管（１１２）を介して組織及び有効成分(active ingredient)に伝送される。本発明の１つの実施形態では、例えば、１０〜５００ｋＨｚの機械的な波が、導波管（１１２）、有効成分（１０３）、組織（１０６）及び音エミッタ（１０８）のうちの少なくとも１つを通じて伝送される。この機械的な波は、骨膜の透過性を変化させる。他の、例えば、０．５〜５０ＭＨｚの機械的な波が、引き続き境界線に伝送される。この機械的な波は、貯槽から骨に活性成分を沈着させる。
１つの実施形態によれば、１１１は、光源であり、光波が、光ファイバ１１２又はカテーテル１０１の反射内壁を通じて貯槽１０３，１０４及び骨１０７に案内される。光波は、有効成分１０３を骨１０７に変換させる光誘起音波を生成するために、活性成分１０３又は骨１０７によって吸収される。
物体は、例えば、分子、薬物、物体を運ぶ手段(vehicles)、造影剤、ミネラル又はナノファイバであり得る。関心を有することがある生物学的に活性な物質は、鎮痛薬、拮抗薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗コレステロール薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇薬、抗ゴナドトロピン、抗ヒスタミン薬、高血圧剤、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍剤、抗精神病薬、免疫制御薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗不安鎮静剤（催眠薬及び精神遮断薬）、収斂剤、β-アドレナリン作動受容体遮断薬、血液製剤及び代用品、抗癌剤、心臓変力剤、造影剤、副腎皮質ステロイド、沈咳剤（去痰薬及び粘液溶解薬）、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病剤）、止血薬、免疫抑制薬及び免疫活性薬、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニン及び二スルホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギ剤、覚醒剤及び食欲不振剤、交感神経刺激薬、甲状腺剤、血管拡張剤、ニューロン遮断剤、抗コリン作用剤及びコリン作用剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、ビタミン、並びにキサンチンを含む。例示的な薬剤は、例えば、イバンドロン酸、ゾレンドロン酸、テリパラチド、デノスマブ、ＴＧＦ−β、ＦＧＦ−β及びＢＢ１／バイオ薬剤(biopharm)であり得る。
１つの実施形態によれば、音エミッタ（１０８）は、異なる中心周波数の２つの変換器（トランスデューサ）を特徴とする共焦点変換器である。１つの実施形態によれば、２つの周波数は、有効成分を変換する波として作用する第３の周波数を生成する。
１つの実施形態によれば、カテーテル壁（１０１）又は導波管（１１２）は、「コールドフィンガ」(“cold finger”)として機能する。即ち、熱エネルギは、超音波誘導加熱に曝される組織から吸収される。
図２は、物体、例えば、有効成分を骨に変換させる他の手段を示している。有効成分（２００）を含む物体が充填された注射器（２０１）が、針（２０１）で主幹動脈(major artery)に接続され、それは血流を伴う物体を治療部位に輸送する。参照符号１０１，１０３，１０８，１１１，１１２，１１３，１０９のうちの少なくとも１つを含む超音波生成器（２０４ａ）が、薬物を骨に局所的に変換する超音波を生成する。代替的な実施形態において、超音波システムは、静脈内（２０４ｂ）で作動する。他の代替的な実施形態において、超音波は、超音波発生器（２０４ｃ）を用いて、皮膚及び組織を通じて骨−貯槽１０３境界１０４，１０７に集束される。他の代替的な実施形態では、組み合わせ超音波システムが、２つの異なる変換器で構成され、それらのうちの一方（２０４ｄ）は、（ソノフォレーシスのように）組織及び皮膚を通じて有効成分２０５を変換させるのに対し、他方（２０４ｅ）は、有効成分を骨に変換させる。
図３は、緻密な(compact)皮質及び海綿質の海綿骨についての予備的な結果を示している。（ａ）高強度集束超音波（ＨＩＵ）（パラメータ：サインバースト周波数：２．１７ＭＨｚ；バースト当たりのサイクル数：２００；パルス繰り返し周波数：１０００Ｈｚ）を使用することによって造影剤（メチレンブルー；上の画像）を送達した、皮質骨の光学顕微鏡画像。グレースケールは、光学吸収を表している。超音波ビームは、矢印によって示されるように、送達を強化した。同じ骨片から抽出して一貫して処理したが、超音波を用いずに処理した、対照試料（下の画像）には、類似の効果は見られなかった。（ｂ）海綿骨における関連実験の結果の写真（サインバースト周波数：２．１７ＭＨｚ；バースト当たりのサイクル数：１００、パルス繰り返し周波数：６００Ｈｚ）。
骨への物体の局所的送達は、図１及び図２に記載したような本発明の好ましい又は代替的な実施形態に従った輸送及び沈着を含む。１つの段階において、１つの物体又は一群の物体が骨に輸送される。第２の段階において、第２の物体が骨に輸送される。第２の物体は、第１の物体のウォッシュアウト(washout)を防止するために第１の物体が通過した経路の近くに送達される。代替的に、第２の物体は、それ自体と又は第１の物体と自己組織化して(self-assemble)、治療効果を伴う物体のウォッシュアウトを遅延させる或いは防止するために、（例えば、自己組織化のような機構を介して）大型の構造物を創成することができる。第２の物体の役割は、第１の物体の治療効果に触媒作用を及ぼすことでもあり得る。触媒作用(catalyzation)は、物体のうちの少なくとも１つを機械的な波又は電磁波に曝すことによっても達成されることができる。
局所化された沈着は、提示した技術及び方法の提示した又は異なる組み合わせのうちの１つを用いることによって実現される。
Claims (11)
- 骨内に物体を送達する物体送達構成と、
標的からの受動拡散を打ち消すように構成される保持手段とを含む、
キットであって、
前記保持手段は、
− 周囲の組織よりも低い灌流係数を有する被覆層、
− 前記骨内の前記標的からの受動拡散を防止するのに十分な大きさを有する能動的な物体、
− 前記骨内の標的部位を拡張し且つ覆う物質、及び
− 該物質の沈着のための機械的な波の適用後に、前記標的内で前記物質を維持するための、機械的な波の後続の適用
のうちの１つによって形成され、
前記構成は、局所化された機械的な波を生成するように構成された超音波源、光音響源、又はプラズマ源を含み、
前記構成は、
骨の近くで前記物体の局所化された沈着を実行し、
前記物体及び前記骨を前記局所化された機械的な波に曝して前記物体を前記骨内に押し込み、且つ、
前記沈着させられる物体が前記骨内の前記標的部位から漏れ出すのを防止するために、前記保持手段を用いることによって、前記骨内での前記沈着させられる物体の保持を実行する、
ように構成される、
キット。 - 前記構成は、前記骨内への前記物体の沈着を得るために、前記骨に前記物体を輸送する手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、拡散のより正確な局所化を達成するために、高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）、導波管、波場の電磁操縦、及び前記物体の電磁操縦のうちの少なくとも１つに基づいて前記局所化を実行する、前記組織内への局所化された機械的な波を生成する手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、適応集束を実行する時間反転超音波に基づいて組織内への局所化された機械的な波を生成する手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、前記組織の内側で局所化された機械的な波を生成する手段を局所化するために、並びに骨内の超音波エネルギ沈着に対する骨に隣接する組織内の超音波エネルギ沈着を減少させるために、光音響変換に基づいて骨の近くでの前記物体の局所化された沈着を実行する手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、前記物体の貯槽から物体を選択し且つ前記物体を骨組織内に押し込む手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、異なる時点で選択的に物体を活性化させる手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、強化された沈着のために機械的な振動によって標的構造に影響を与える手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、制御拡散及び拡散の増幅のうちの少なくとも１つを達成するナノ構造手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、前記物体の輸送のために骨髄腔及び血液循環のうちの少なくとも１つを利用して前記骨への前記物体の沈着を得るために、前記物体及び前記骨を前記機械的な波に曝す手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
- 前記構成は、前記物体の輸送及び前記物体の沈着を向上させるために、少なくとも２つの異なる周波数の機械的な波を生成する多中心周波数手段を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。
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