CN108024803B - 使用热控电极进行不可逆电穿孔的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

用于传送能够产生不可逆电穿孔的电脉冲的治疗装置和方法。该系统可以包括具有开放或闭合灌注的双极探头，目的是控制电导率升高以消除电弧，而不显著改变电场分布和处理区域。本发明可以包括连同特定或定制脉冲参数的传输使用灌注来用双极探头实现临床上可接受的消融尺寸，同时降低电弧或系统故障的总体风险。

Description

使用热控电极进行不可逆电穿孔的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请通过引用并入了于2015年4月10日提交的美国临时专利申请62/145,581、于2015年4月23日提交的美国临时专利申请62/151,513、于2015年6月10日提交的美国临时专利申请62,173/538和于2009年5月8日提交的标题为“Electroporation Device andMethod of Use”的美国非临时专利申请12/437,843的全部公开内容。
背景技术
不可逆电穿孔(IRE)和其他基于电穿孔的疗法(EBT)，例如电化学疗法和电基因疗法，使用通过多个电极递送到组织中的短暂但强烈的电脉冲的递送来治疗组织的预期治疗区域。这些电脉冲使组织中的细胞受到电场的影响，电场改变了其本来的跨膜电位，并且在足够的强度下导致纳米级缺陷的产生，这有助于大分子运输并破坏了膜维持细胞环境动态平衡的能力。当脉冲方案的强度足够时，细胞不能从这些缺陷中恢复并死亡。EBT包括一系列利用这种现象的治疗应用，特别是在治疗人类或动物患者的疾病方面。本文描述的发明针对不可逆的电穿孔治疗；然而，可以想象将其应用于所有类型的EBT。
以前已经描述和记录了IRE脉冲的输送和这些脉冲在组织上的作用，例如：2006年2月6日提交的名称为“APPARATUS AND METHOD FOR TREATMENT OF BENIGN PROSTATICHYPERPLASIA”的美国专利7,765,010；2004年12月21日提交的名称为“TISSUE ABLATIONWITH IRREVERSIBLE ELECTROPORATION”的美国专利8,048,067；2005年6月24日提交的名称为“METHODS AND SYSTEMS FOR TREATING BPH USING ELECTROPORATION”的美国专利8,114,070；2009年7月10日提交的名称为“METHOD OF DESTROYING TISSUE CELLS BYELECTROPORATION”的美国专利8,251,986；2011年9月20日提交的名称为“TISSUE ABLATIONWITH IRREVERSIBLE ELECTROPORATION”的美国专利8,282,631；于2010年6月22日提交的名称为“METHOD FOR TREATMENT OF NEOPLASTIC CELLS IN A PROSTATE OF A PATIENT”的美国专利8,634,929；以及2012年9月28日提交的名称为“MULTIPLE TREATMENT ZONEABLATION PROBE”的美国专利9,078,665；所有这些在此通过引用并入。以下参考文献涉及本发明的主题，并且在此全部引入：1997年9月30日提交的名称为“ELECTROSURGICALINSTRUMENT FOR TISSUE ABLATION,AN APPARATUS,AND A METHOD FOR PROVIDING ALESION IN DAMAGED AND DISEASED TISSUE FROM A MAMMAL”的美国专利5,951,546。
当前现有技术中市售的IRE治疗装置不使用灌注或其他冷却流体来控制治疗部位内的组织或探针的温度。尽管使用IRE和其他EBT的可能性作为缓解治疗过程中的热损伤的手段是众所周知的，但最近才在文献中讨论过消融尺寸和由于热效应造成的损伤对治疗结果的实际影响，例如Davalos等人的“IMPLICATIONS AND CONSIDERATIONS OF THERMALEFFECTS WHEN APPLYING IRREVERSIBLE ELECTROPORATION TISSUE ABLATION THERAPY”The Prostate，由Wiley Periodicals，Inc出版。如将在下面更详细讨论的，本发明公开了结合该系统的其他关键新颖方面的灌注的使用，以解决与商业上可获得的IRE治疗选择相关的问题。
现有技术中已知和使用的电流IRE治疗装置的另外担心和/或挑战可包括：在治疗过程中产生的电极电弧电位导致系统崩溃/故障，其使得整个程序时间延长和/或无法完成程序；探头附近的温度意外升高；由于复杂性而限制某些探针安置；难以将两个或更多个单极探针对齐在平行轴上并保持一致的探针插入深度；在多个探针电极的间隔中所需的紧公差；确定治疗参数时难以测量治疗部位的大小；在解剖学障碍(如骨骼，脾脏或其他非目标组织)周围导航的要求；以及在放置在治疗部位期间的探针轴的无意弯曲，导致电极相对于彼此的错位。
目前市场上可获得的IRE治疗系统的另一个问题是为IRE疗法输送的高的脉冲总数量(这取决于患者和组织状况)可能导致明显的累积和不期望的热效应。例如，本领域的一些文献，例如Wagstaff PGK等人的“IRREVERSIBLE ELECTROPORATION OF THE PORCINEKIDNEY:TEMPERATURE DEVELOPMENT AND DISTRIBUTION”Elsevier；2014年报道，即使在典型的脉冲方案下，目前接受的IRE处理参数也可能在几个脉冲对之间的区域内导致高达59℃的温度水平。除了可能减轻或消除IRE作为非热过程的益处的热损伤之外，意外的温度升高也可以改变组织的性质，从而改变治疗结果。另外，当应用期望的处理参数时，热问题可能会增加电弧放电的可能性。
本文描述的系统相对于其他当前已知的IRE治疗装置的关键优点包括连同特定或定制脉冲参数的传输使用灌注来用单个双极探头实现临床上可接受的消融尺寸，同时降低电弧的总体风险并且整个程序时间。例如，与多个单极探针相比，本发明的单杆双极探针可用于产生相同的临床可接受的消融尺寸。
技术领域
本公开一般涉及用于递送电脉冲以治疗预期治疗部位的系统和方法。该系统还可以包括具有灌注系统和控制脉冲参数的能力的双极探针。
发明内容
本公开基于IRE疗法的温度控制的概念以改善治疗结果。本发明的目的包括消除可能的热损伤或在治疗部位附近产生热区的效果，改善脉冲稳定性，降低电弧电位，并且通过允许更大的电压和更大的总脉冲能量方案来实现更大的IRE消融区，而不引起目标组织温度显著增加。一个另外的优点是确认和证明由于灌注导致的受热影响的组织的范围的减少。减少或消除热损伤的程度改善了IRE在治疗应用中的发病概况，并进一步确保消融组织块不包括对关键敏感结构(如血管、神经血管束或导管系统)的热损伤。
在本发明的一个方面，提供了一种医疗装置，用于通过不可逆电穿孔来消融治疗区域中的组织细胞，而不对组织细胞造成热损伤，所述医疗装置包括：温控灌注液；电极探针，其具有用于接收所述温控灌注液的灌注液通道和适于对所述治疗区域中的组织细胞施加不可逆电穿孔(IRE)脉冲的至少两个电极；控制装置，用于控制所述至少两个电极的IRE脉冲，并且可操作地将所述温控灌注液提供给所述探针的灌注液通道，以将目标组织细胞的温度维持在20摄氏度与50摄氏度之间。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中所述温控灌注液充分地控制所述组织细胞中的电导率升高以消除电弧，但是不明显改变电场分布和治疗区域。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中所述控制装置将所述温控灌注液提供给所述灌注液通道以将所述组织细胞的温度维持在30摄氏度与45摄氏度之间。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中所述电极探针包括温度传感器，所述温度传感器测量目标组织细胞的温度，并且所述控制电路基于所测量的温度实时地调节输送到所述灌注液通道的所述温控灌注液的量。
在本发明的一个方面中，提供了一种包括配电单元的医疗装置。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其包括耦合到所述控制装置的泵，其中所述控制装置控制所述泵以改变所述温控灌注液的流速。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其包括能够产生IRE脉冲的脉冲发生器，其中两个电极之间的在一个序列中的IRE脉冲具有第一极性，并且在相邻序列中的IRE脉冲具有与第一极性相反的第二极性。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中所述控制装置监测通过所述至少一个电极的电流，并基于所监测的电流向所述灌注液通道提供所述温控灌注液。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中控制装置监测通过所述至少一个电极的电流，并基于所监测的电流的变化率向所述灌注液通道提供所述温控灌注液。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中所述电极探针包括沿其远端的流体端口，其中所述温控灌注液通过所述流体端口被注射入所述组织细胞。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中控制装置基于通过所述至少一个电极的电流来计算组织电导率。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中控制装置通过所述电极施加测试脉冲，并基于来自所施加的测试脉冲的电流来计算组织电导率。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其包括感测所述目标区域的温度的温度传感器，以及基于所感测的温度来计算组织电导率的控制装置。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其中控制装置基于IRE信号的数量、电流或施加到所述目标区域的电力量来控制所述温控灌注液通过所述灌注液通道的流动。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其包括存储器，所述存储器存储用于多种组织类型的至少一个电参数，并且所述控制装置基于用于正在治疗的组织细胞的类型的至少一个电参数来控制所述温控灌注液通过所述灌注液通道的流动。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，其包括：泵送装置，其控制所述温控灌注液通过源管和回流管的流速；其中，所述泵送装置由所述控制单元控制。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗方法，用于通过不可逆电穿孔来消融治疗区域中的组织细胞而不对组织细胞造成热损伤，所述方法包括：通过电极探针的至少一个电极向治疗区域中的组织细胞施加不可逆电穿孔(IRE)信号；向电极探针的灌注液通道提供温控灌注液，以将组织细胞的温度维持在5摄氏度或更高，或者50摄氏度或更低。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗方法，用于通过不可逆电穿孔来消融治疗区域中的组织细胞而不对组织细胞造成热损伤，所述方法包括：通过电极探针的至少一个电极向治疗区域中的组织细胞施加不可逆电穿孔(IRE)信号；向所述电极探针的灌注液通道提供温控灌注液，以将所述组织细胞的温度维持在45摄氏度或更低。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗方法，其包括通过不可逆电穿孔来消融治疗区域中的组织细胞而不对组织细胞造成热损伤的方法，其中提供步骤包括将温控灌注液提供给灌注液通道以将目标组织细胞的温度维持在体温。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗方法，其包括通过不可逆电穿孔来消融治疗区域中的组织细胞而不对组织细胞造成热损伤的方法，还包括：充分地控制所述组织细胞中的电导率升高以利用所述温控灌注液消除电弧，该消除电弧的步骤明显改变电场分布。
在本发明的一个方面中，提供了一种医疗装置，用于通过不可逆电穿孔来消融治疗区域中的组织细胞，而不对组织细胞造成热损伤，包括：具有第一和第二间隔开的电极的电极探针；脉冲发生器，其产生如下的IRE脉冲：由第一脉冲序列和第二脉冲序列组成的第一行脉冲，所述第一脉冲序列由至少五个单独的脉冲组成，所述第一脉冲序列具有第一极性，序列间延迟为至少2秒，所述第二脉冲序列由至少五个单独的脉冲组成，所述第二脉冲序列具有与所述第一极性相反的第二极性，行间延迟高达至少10秒，由第三脉冲序列和第四脉冲序列组成的第二行脉冲。
附图说明
图1示出了本发明所设想的电穿孔系统的功能框图。
图2示出了探针的一个实施例的透视图。
图3A示出了探针的分解视图。
图3B-图3H示出了在组装的不同阶段的探针轴部件的局部侧截面视图。
图4示出探针远侧端的局部侧视图。
图5描绘了具有潜在电弧放电的区域的探针远侧端的局部侧视图。
图6示出具有预测消融区域的探针远侧端的局部侧视图。
图7示出灌注系统的局部透视图。
图8示出灌注系统的中枢的局部透视图。
图9示出灌注系统的中枢的局部透视截面视图。
图10A示出探针手柄的局部截面侧视图。
图10B示出探针远侧端的局部透视截面视图。
图10C示出探针的侧截面视图。
图10D示出探针手柄内的流体通道的局部侧截面视图。
图11示出探针的另一个实施例的远侧区域的侧视图。
图12示出探针的又一实施例的远侧区域的局部截面侧视图。
图13描绘了本发明预期的电穿孔系统的另一个实施例的功能框图。
图14描绘了具有控制器和发生器接口的配电单元的示意图。
图15示出使用描绘本发明所设想的在不同温度的消融体积的研究结果的模拟表。
图16示出使用描绘本发明所设想的温度暴露体积对不同灌注液温度的温度阈值的模拟线形图。
图17示出本发明所设想的在多个温度阈值处曝露体积对灌注液温度的模拟线形图。
图18示出本发明所设想的IRE能量脉冲输送的具体参数的图表。
图19描述了示出本发明所设想的IRE输送方法的流程图。
具体实施方式
通过参考以下详细描述和其中包含的示例以及附图和其前后的描述，可以更容易地理解本发明。附图不一定按比例绘制，其描绘了所选择的优选实施例并且不意于限制本发明的范围。详细描述以示例而非限制的方式示出本发明的原理。
本领域技术人员将容易理解，本文描述的装置和方法仅仅是示例性的，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的前提下做出变化。也可以理解，本文所使用的术语仅仅是为了描述特定实施例，而不是限制性的。
如本文使用的，术语“近侧”是指靠近操作者的方向而术语“远侧”表示靠近(插入)患者的方向。
如本文使用的，术语“灌注液”是指无腐蚀的无菌生理流体，例如蒸馏水、盐水溶液、缓冲溶液、诸如葡萄糖缓冲剂的气体(诸如CO2)、或者LRS(乳酸林格氏溶液)、哈特曼氏溶液或其任意组合。术语“灌注”是指循环或泵送灌注液，以使得灌注液被注入探针内的流体通道并通过探针以使得灌注液被注入、输入或者进入治疗区域内的组织。灌注可以包括控制灌注液的温度或电导率、控制探针的内部和周围温度、并将灌注液灌注到组织内以使得灌注液与治疗区域内的组织的细胞相互作用。
如本文所公开的，所提到的“电极”可以包括用于输送电脉冲的物理上离散的部件，但是也可以指示单个装置内的单独的激励表面部件，例如双极电极或具有独立可激励表面的电极，例如在管状导管式装置中的电隔离的尖头或导线。后一种类型的电极特别受益于能够微调控制脉冲输送，并且通常包括超过六个其中输送电脉冲的单独的表面。因此，本发明的电极可以与接地垫一起使用。在一个实施例中，接地垫可以在电极插入或靠近治疗组织时放置在治疗组织的表面上。
现在参照图1，本公开的系统1可以包括，但不限于，以下元件：一次性探针2、灌注液源4、泵6、可选的温度控制器76、发生器8、显示器10、控制器12、配电单元14、输入装置16、和成像装置18。这些不同的部件被设计成一起工作并被集成到单个治疗系统中。治疗系统1被设计为用于执行不可逆的电穿孔程序，但系统1可能用于其它EBT。虽然并非该系统1或成套工具的所有部件被一起包装、运输或销售，但是仍然可以理解，各个部件将作为单个系统1一起工作。例如，常见的是，用于该系统1的成像装置18是超声装置、MRI系统或者其它公知的现成的或者已经以其他方式用于医疗环境的成像装置。然而，系统可以被设计为使得将这种成像装置18包含在系统1中，或者可替代地，其可以与控制器12配合以使得从成像装置18接收的信息或反馈可以被系统1的用户使用。
系统1也可以包括一个或多个探针2。探针2可以可操作地连接到泵6并且还连接到配电单元14和/或发生器8。探针2用于将治疗能量输送给患者。在一个实施例中，探针2被设计成插入到患者体内以使得探针2在期望的治疗部位内。可替代地，探针2可以放置在患者身体的外表面上。该系统的探针2可以包括，但不限于，具有在探针2的至少两个电极的双极探针、多个具有至少一个电极的单极探针、或者具有在探针2上的用于与置于患者皮肤外部上的接地垫一起使用的至少一个电极的单个单极探针。灌注液源4将灌注液流体通过泵6提供给探针2。包括用户显示器10、诸如键盘的输入装置16和控制器12的计算机可以用于输入传递给发生器8/配电单元14的指令和/或治疗参数，以产生特定的脉冲序列到探针2。用于可视化在脉冲输送之前、期间和/或之后的治疗区域的可选的成像装置18可以是单独的或与该系统集成。可选的温度控制单元76经由热电偶或其他感测部件与探针2连通以监测探针内和/或周围的温度，并允许基于温度监测自动或手动调节到发生器8的参数和/或灌注流速。
现在参照图2-5，本发明的一个实施例包括双极探针2。与放置多个单极探针相比，该系统的双极探针2的主要优点是在治疗之前探针2的放置过程中的易用性。相比需要放置多个单极探针的公知的商用IRE设备相比，因为探针2是双极的并且包含至少两个电极32、34，所以用户仅需要将单个探针2放置在预期的治疗部位，从而实现临床上有用的消融体积。双极探针2与特定的脉冲参数和灌注液灌注相结合，两者都将在下文更详细地描述，实现具有更大的消融区域的在临床上更有用的治疗结果。
合适的探针放置是成功的IRE程序的关键方面。用户必须确定探针相对于治疗部位的最佳位置。当前商业上可获得的治疗通常需要在患者内放置2至6个单极探针。这些单极探针具有从手柄延伸至远侧端部的轴，单个单极电极位于其中。这些单个单极探针通常被放置为在每个探针之间有至少1cm至高达2.5cm的间隙。此外，每个单极探针可能具有高达2cm的有效电极暴露长度。本领域目前存在的问题关于当放置这些单极电极探针时所需的复杂度和精度，特别地关于要求多个探针沿着x轴、y轴和z轴彼此对齐的当前系统。通常，用户在治疗开始之前花费大量的时间计划合适的探针位置然后基于所计划的位置精确地放置探针。此外，确保精确的探针放置对于成功且完整的IRE治疗环节是关键的。例如，如果单个单极探针相对于计划放置错位或错配置，和/或相对于另一单极探针错对齐，这可能会导致潜在的并发症，包括不可预知的消融区域；未知的治疗结果；以及更大可能的导致系统故障的电弧放电。因此，在进行IRE程序时，适当地放置多个探针是当今最重要的临床挑战之一。
本发明解决了现有技术中需要简化探针放置的需求，从而减少了治疗时间和潜在的意外并发症、节省了用户和医院的时间和金钱、并且通过提高成功治疗的可能性使患者受益。仅需要在治疗部位放置单个双极探针2的一个主要优势是减少探针放置计划和实际定位所需的总时间，从而减少节约医生/医院的金钱并降低与患者麻醉相关的不必要的或非预期的风险的整个手术时间。此外，使用双极探针2不需要在并联布置中通常难以实现的多个单极探针的对准，在并联布置中多个单极探针的难以对准会导致不完整的或不期望的消融区域。单个双极探针也是有利的，因为仅需要单次穿刺，需要较少的成像，并且在围绕骨骼或其他非目标结构的探针放置中给用户提供更多的灵活性。该系统的双极探针2结合下文描述的治疗参数和治疗方法已经被示出相比使用多个单极探针产生更可预测的、一致且更大的消融区域。单个双极探针2的使用提供了在输送装置的几何结构的更可预测性，从而简化了脉冲参数选择，并且允许实现紧密的消融尺寸容差。
现在参照图2，探针2组件可包括具有近侧端22和远侧端24的手柄20、从手柄的远侧端24延伸至治疗区域的细长探针主体26。探针主体26具有近侧端28和远侧端30，近侧端28延伸进入手柄20选定的距离。探针2还包括靠近探针主体26的远侧端30的至少两个电极32、34。该至少两个电极32、34被设计为使得它们利用位于电极32、34之间的绝缘隔离件36沿探针主体26彼此间隔开。探针2可以包括远侧尖端38，其能够穿透皮肤和其它组织，使得探针可以经皮或互操作地放置在治疗区域中。远侧尖端38可以由非导电材料制成，或者可替代地，在一些实施例中，可以由导电材料制成并用作电极。
探针2电极32、34可以被设计为使得它们可以是探针主体26的表面上的独立有效的电极。在单次IRE治疗过程中，每个电极32、34能够在正极性和负极性之间切换。
现在参照图3A-图4，探针2的附加部件可以包括灌注液通道40、第一导体管41、第一电极34、第一绝缘体管42、隔离件36、第二导体管44、第二电极32、第二绝缘体管46、远侧尖端38、第一灌注液管48、第二管灌注液管50、电力电缆管52和电力电缆54。图3B-3H中示出制作探针主体26的一个实施例。
首先参照图3B-3D，灌注液通道40同轴地位于第一导体管41中。灌注液通道40的外壁与第一导体管41的内壁之间的真空区域包括同轴回流腔89。第一电极34通过焊接、粘结或本领域中的其它已知技术安全地连接至第一导体管41的远侧端。然后，远侧尖端38通过过盈配合、焊接、粘结或本领域中的其他已知技术安全地连接至第一导体管41的最远侧端。远侧尖端38连接至第一导体管41以使得具有防止任何灌注液溢出第一导体管41的最远侧端的流体紧密连接。
接下来参照图3E-3F，隔离件36同轴地置于第一导体管41上。隔离件36的最远侧端56邻接第一电极34的最近侧端58。然后，第一绝缘体管42同轴地置于第一导体管41上，以使得绝缘体管42的最远侧端45邻接隔离件36的最近侧端66。如图3G-3H所示，然后将第二导体管44同轴地置于第一绝缘体管42上。第二电极32通过焊接、粘结或本领域中的其它已知技术安全地连接至第二导体管44的最远侧端。第二电极32的最近侧端64邻接隔离件36的最近侧端66。最后，第二绝缘体管46同轴地置于第二导体44上，以使得第二导体管46的最远侧端70 46邻接第二电极32的最近侧端68。
探针2可以被设计为沿轴长度具有相对稳定的外直径，以使得在第二绝缘体管46的外壁、第二电极32、隔离件36、第一电极34和远侧尖端38的近侧部分之间有平滑过渡，如图4所示。该平滑过渡的目的是使探针在放置过程中易于穿过组织。温度传感器可以置于沿着探针主体的任何位置，例如靠近接近第一电极、第二电极或隔离件的远侧端。
灌注液通道40可以由例如不锈钢或其它非腐蚀性金属或刚性材料的材料制成。第一导体管41和第二导体管44可以由例如不锈钢或其它非腐蚀性金属或刚性材料的材料制成。第一绝缘体管42和第二绝缘体管46可以由例如聚酰亚胺、热收缩或其它电绝缘材料的材料制成。隔离件36由例如PEEK塑料、陶瓷或其它刚性电绝缘材料的材料制成。远侧尖端38可以由例如PEEK塑料、陶瓷或其它刚性电绝缘材料的材料制成。在替代实施例中，如果尖端38意于用作电极之一，那么远侧尖端38可以由导电材料构成。第一灌注液管48和第二灌注液管50可以由诸如PVC、PTFE或其它柔性生物相容性聚合物管的材料制成。
本文所述的系统和方法的目的是解决在输送IRE治疗时与不期望的热效应相关的问题。本发明实现了如下的最优平衡：(1)生成可能最大的消融体积，与(2)保持目标区域内的阈值温度，确保不会发生热损伤，特别是在邻近有效电极的可能组织干燥的那些组织区域内。通过保持消融体积和温度之间的这种平衡，系统不太可能在电极处产生电弧放电条件。在一个实施例中，本发明使用灌注将直接围绕电极的组织的温度控制在20-45℃，特别是30-40℃的相对较窄的范围内。该受控温度范围的上限消除了对组织和其它细胞结构的热损伤的可能性，并且减少了电极之间的电弧放电或电火花，同时，该受控温度范围的下限确保在较低的组织温度下的最大消融体积。
本发明的灌注的优势包括在输送IRE脉冲时减轻以外组织热损伤的程度和防止电极之间的电弧放电和所产生的发生器故障。灌注探针使得块状组织温度升高和电极附近的最高温度的降低。这大大降低了意外热损伤的程度，包括使敏感细胞结构具有发病风险的多种热损伤。
电弧放电的一个定义可以包括由电流电离气体引起的两个电极之间的物质排放。当在通常沿最小电阻路径流过电流的路径中存在高电阻、低电导率的介质时发生电弧放电。在IRE程序期间发生电弧放电的一个可能的原因可以是朝向带正电的电极的离子运动。软组织内的离子带负电或带正电。在IRE程序期间，带负电的离子流向带正电的电极，因此可能在带负电的电极处留下真空区域或空气隙。如果组织中存在更多带负电的离子，则更有可能形成最靠近带负电的电极的气穴。气穴增加了可能引起电弧放电的电阻。
如果在IRE程序期间发生电弧放电，它通常在每个电极之间的最短距离处发生，也就是说，它发生在电极最紧密地在一起的位置，因为这是最小电阻的路径。如图5所示，本发明的双极探针在第一电极32的最远侧端64和第二电极34的最近侧端58之间的距离72处具有最高的电弧放电发生率。为了减轻在距离72处的电弧放电风险，该系统使用：(i)在沿探针2的具有最大电弧放电风险的距离72处的温度控制灌注，结合(ii)在单次IRE治疗全程的使电极32、34的极性交替的特定脉冲参数设置，这将在下文更详细地讨论。交替的极性可以减少组织中可能的电荷从而降低潜在电弧放电可能性。
灌注通过改善脉冲稳定性并减少电流和电弧放电发生来防止或减少发生器发生电弧放电或故障的可能性。虽然电流和电弧放电往往是相关的，但实际上它们是使电穿孔发生器失效的两种不同的模式。输送给组织的电压的减小也减小输送给组织的功率，从而降低潜在电弧放电的可能性。灌注电极处理了这两个故障模式，同时增加了可以被输送以实现更大的消融或治疗区域的电压。该系统1的探针2可以包括双极电极探针2，当与系统1和下面描述的方法一起使用时，双极电极探针2可以以减少/消除的电弧放电持续实现在临床上有用的消融尺寸。临床上有用的消融尺寸要根据肿瘤形态和位置而变化。作为一个非限制性示例，对于典型的肝脏肿瘤，临床上有用的消融尺寸可以大于3cm，但可以包括至少5cm乘以3.5cm的特定治疗区域，如图6所示，这相当于在使用至少两个单极探针的目前商业可获得的IRE装置可实现的消融区域。
现在参照图7-图12详细描述灌注液系统74。灌注液系统74可以由灌注液源4，可选的温度控制单元76、泵6、流体尖端78或连接至灌注液源4的其他附件、源灌注液管80、回流灌注液管81、中枢82、第一灌注液管48和第二灌注液管50。灌注液系统74的目的是控制探针2和/或治疗区域内的组织的温度。已经发现温度控制与潜在电弧放电相关，因此它在本发明的范围内以通过使用灌注液系统74来控制IRE程序期间探针2和治疗部位的温度来防止潜在电弧放电。灌注液系统74的各个部件可以是多用途的，使得它们可以用于不同的患者，例如在某些实施例中的泵6、温度控制器76、乃至灌注液源4。灌注液系统74可能需要可由GUI和/或控制器12控制的启动序列。
如将在下文更详细地讨论的，灌注液的温度可以根据所执行的IRE治疗的类型、待治疗的组织的类型或待使用的特定脉冲参数而改变。该系统可选地包括与系统控制器12连通的温度控制器76，其同时监测灌注液、探针和/或周围组织的温度水平，并自动调节温度水平以最小化潜在电弧放电，同时最大化组织消融体积。温度控制器76因此可以将灌注液加热到体温，将温度保持在室温，和/或将灌注液冷却到零度以上的任何温度。相反，如果系统使用室温灌注液，那么温度控制器可能不是灌注液系统74的必需部分。
泵6可以包括任意数量的本领域公知的商用泵，例如蠕动泵、离心泵、滚轮泵、活塞驱动泵或其它已知的泵送机构。该系统的一个优点是紧凑的印迹。该紧凑设计的目的是当用户存储、使用和移动该系统时允许最大的灵活性。由于该系统旨在功能性和紧凑性，所以该系统的一个实施例针对泵6与发生器8一起组装到单个壳体(未示出)中。该设计将实现紧凑的单箱或控制单元，其可以很容易地移动，并不会占用医院或临床设置内的大的区域。例如，这种集成的泵和发生器系统在2015年10月7日提交的美国临时专利申请62/238,299中描述，在此通过引用并入本文。
如图8所示，中枢82是一个结合点，其中，源灌注液管80、回流灌注液管81和电力电缆54过渡到第一灌注液管48、第二灌注液管50和电力电缆管52。中枢82的目的是为了增加系统的可用性和用户效率。在一个实施例中，电力电缆管52、第一灌注液管48和第二灌注液管50在制造过程中连接或结合在一起，从而消除多个松动电缆和延伸探针手柄20近侧端的管。电力电缆54可以由第一电力电缆84和第二电力电缆86构成。第一电力电缆84可以连接到发生器8或其它电源并且提供用于电流到第一电极的流动的导管。第二电力电缆86可以连接到发生器8或其它电源并且提供用于电流到第二电极的流动的导管。第一电力电缆84和第二电力电缆86可以在中枢82内对准以使得两个电力电缆54在电力电缆管52内并且沿电力电缆管52同轴地延伸。源灌注液管80与尖端78和灌注液源4流体地连通。源灌注液管80将被置于泵头88内。在一个实施例中，泵6是本领域公知的蠕动泵，并且源灌注液管80在泵头88的滚轮上对准。在该实施例中，回流灌洗液管81将不在泵头88内对准，而是围绕泵头88而被路由，如图7所示，并返回到废物容器(未示出)或灌注液源，因此用过的灌注液可以再利用。
在中枢82内，源灌注液管80对准并连接至第一灌注液管48，以使得源灌注液管80与第一灌注液管48流体连通。同样在中枢82内，第二灌注液管50对准并连接至回流灌注液管81，以使得第二灌注液管50和回流灌注液管81流体连通。第一电力电缆84和第二电力电缆86可以被绞合、组合或以其它方式连接在一起以形成在电力电缆管52内延伸的电力电缆54。
在这个系统中，灌注液的流动将取决于它是“开放”系统还是“封闭”系统。例如，“封闭”系统是灌注液仅在探针内循环并不进入治疗区域的组织内的系统。相反，“开放”系统是指其中灌注液直接注入或输入治疗区内域的组织的灌注系统。下面更详细地描述“开放”和“封闭”系统的实施例。
现在参照图7-10D，第一实施例是封闭系统，其中灌注液在探针主体内循环并且不被引入到周围组织中。其中灌注液循环并容纳在探针2内的封闭灌注系统的目的是灌注液的连续循环可以控制探针2和/或电极32、34在最热或最高温度点处的温度，由此减少突然的电流变化和/或电弧放电。因此，与封闭系统一起使用的灌注液的温度将直接控制探针2预计保持的温度。
在一个实施例中，灌注液流被包含在探针2内并被设计成封闭的系统。探针2可以用已经与手柄20组装在一起的第一灌注液管48和第二灌注液管50制造，使得使用者不需要在手柄20和灌注液管48、50之间形成任何流体连接。本实施例的封闭系统中的灌注液流源自灌注液源4。灌注液源4可以是一袋生理盐水或任何其他灌注液。首先，使用者可以通过将穿刺器78放置在灌注液源4中来启动该灌注液系统以开始灌注液的流动。接着可以将源灌注液管80放置在泵头88上。回流灌注液管81可以布置在位于泵头88外部的通道中，使得泵辊或其他抽送机构不会压缩该回流灌注液管81。一旦泵6被启动，泵头88将迫使灌注液从灌注液源4流入源灌注液管80。灌注液将继续流过源管80，然后在中枢82中接合点内转移到第一灌注液管48。
具体参考图10A，在探针2的手柄20中，灌注液通道40的近端连接到第一灌注液管48的最远端并与其流体连通。灌注液将继续流过第一灌注液管48，然后进入灌注通道40的内腔51；其会在图10D的实施例中由箭头进一步示出。然后如图10B所示，灌注液将流过灌注液通道40的整个长度，并通过通道40的开放远端流出，进入第一导体管41的内腔86。如上所述，第一导体管41的最远端60被远侧尖端38封闭；使得第一导体管41的最远端60与远侧尖端38之间的连接防止任何灌注液漏出探针2外部并进入治疗区内的组织中。由于泵6连续地将灌注液抽送到系统中，所以该恒定的抽送力将使在第一导体管41的内腔86内容纳的灌注液循环，并迫使灌注液同轴地流回第一导体管通过由第一通道40的外壁和第一导体管41的内壁限定的同轴回流腔89。该回流腔89在探针轴的整个长度上延伸。
如图10C-10D所示，第一导体管41的最近端与探针2的手柄20内的第二灌注液管50流体连通。当灌注液被迫流入回流腔89时，其将继续流动沿第一导体管41的长度从远端到近端方向进入第二灌注液管50；这会在图10D的实施例中由箭头进一步示出。如图9中所示，灌注液将继续流过第二灌注液管50，然后在中枢82的接合点内转移到回流灌注液管81中。回流灌注液管81绕过泵头88并因此灌注液将被动地流入废液容器(未示出)或返回到灌注液源4中，以通过探针的流体通道再循环。
现在参照图11-12，示出了包括开放式设计或注入设计的探针2的其他实施例。开放式灌注液实施方式的目的是使灌注液在远端位置流过探针2并被直接注入或注射组织中。当灌注液与组织直接相互作用时，它可以改变组织的一些特征或物理性质，包括但不限于细胞间隙的渗透压、传导性和温度，以及灌注液中诸如药物，免疫抗原或其他细胞活性化合物之类的靶向溶质的任何副作用。
通过探针并进入周围组织的注入灌注液可以是解决电弧放电问题的一个实施例。封闭灌注系统通过温度控制解决电弧放电问题，而开放灌注系统可以通过向IRE治疗期间组织内产生的气隙填充比空气更具导电性的灌注液来解决电弧放电问题。在IRE过程中形成气泡和气隙可能是常见的。在消融的组织区域内存在气泡包括但不限于以下：(a)当将探针插入组织中时引入空气或(b)该过程本身，由于在该过程期间产生的高电压(电解)，其可产生气体。例如，当电流通过水时，H2O分子分解成O2和H2气体。在许多其他流体中也可以发生电解。空气通常是高阻抗的，因此如果在使用单极探针或双极探针的IRE过程期间在正极和负极之间存在空气，则会导致电弧放电。用诸如灌注液之类的导电物质填充这些气隙可以通过降低紧邻电极的组织的阻抗来潜在地降低IRE程序期间电弧放电的可能性的。
如图11所示，开放式灌注系统的一个实施例包括具有沿电极32、34之间的隔离件36的一系列注入口90的探针2。注入口90可以是孔，入口，压力响应狭缝或本领域已知的其他开口。注入口90的数量可以根据期望注射或注入组织中多少灌注液而变化。如图12所示，用于开放式灌注系统的又一个实施例的探针2具有注入腔92，其延伸了探针2的长度。在一个实施例中，注入腔92可以位于第一导体管41的外壁和第一绝缘体管42的内壁之间。当灌注液被抽送通过探针时，其沿着注入腔92向下行进，并将通过沿着间隔件36的注入口90注入或注射。在替代实施例(未示出)中，没有沿隔离件的注入口。相反，在第二导体管32的内壁和第一绝缘体管42的外壁之间存在注入腔，并且在第二导体管32和第一绝缘体管41的最远端之间存在注入间隙(未示出)。本实施例的灌注液将流过该注入间隙并通过该注入间隙离开探针，由此将灌注液注入或注射到治疗区内的组织中。
在又一个实施例中，注入口90位于间隔物的与最有可能发生电弧放电的电极的最近边缘相邻的边缘处。
灌注液的输送或循环可以通过泵6和控制单元12的组合来控制。用户可以通过在显示器10上可见的图形用户界面(以下称为“GUI”)输入16该灌注液的各种参数，其进而由控制单元12控制。控制单元12可以被编程为基于用户输入的参数阈值自动调节泵6的各种参数或设置，这进而又将控制灌注液流动，或者由此导致的灌注液的缺乏。在本发明的概念内，可以控制，改变，修改或以其它方式影响灌注液的各种参数。这样的灌注液参数可以包括但不限于：物质状态(气体/液体)；导电性；灌注液的渗透压或浓度；导热系数；热容量，灌注液温度；灌注液通过系统的流速；仅在某些脉冲集/序列期间输送灌注液；灌注液的时机(IRE脉冲输送或治疗之前，之后或期间)，从而使消融区尺寸最大化并减轻迟发性热损伤。
该系统可以允许用户选择何时输送灌注液的各种选项。例如，用户可以在GUI上输入各种“灌注液输送”选项或从中进行选择。这些选项(下文对其有更详细描述)可以是系统上的预设选项，或者可以由用户添加/定制。当使用者选择灌注液选项时，控制单元接着基于用户要求的设置(例如以特定的流速，在手术过程中的特定时间或者在特定的温度阈值)触发泵来输送灌注液。
在一个实施例中，控制单元12仅在输送IRE脉冲期间触发泵6输送灌注液，但在脉冲协议的不活动状态期间不进行灌注。在该实施例中，控制单元12可以触发泵6在电极处于活动序列状态时流动灌注液，而在相控脉冲递送的有意暂停期间或在脉冲序列之间的延迟期间不流动灌注液，例如下面将将更详细描述的在10个脉冲的序列之间的3.5秒延迟期间。
在又一个实施例中，仅当电极的温度已经达到阈值时，控制单元12才触发泵6输送灌注液。用户可以在GUI上选择温度的上限阈值或下限阈值。上限阈值可以是温度设定值，在该温度设定值以上，可能发生对组织的热损伤，或者其被认为导致电导率和电流的增加，具有超过电穿孔脉冲发生器的电流规格的风险，或者引发电弧的风险下限阈值可以是温度设定值，在该温度设定值以下，产生不充分的消融体积；其中温度过低会产生由于导电性和电场的重新分布而不利地影响消融区域的风险；或者该较低的温度产生脉冲不稳定的风险。例如，冷却的电极和被加温的组织之间的对比度太尖锐，可能导致不规则的电流行为，并增加电弧放电的可能性。
在又一个实施例中，仅当脉冲的电流已经达到预定阈值时，控制单元12才触发泵6输送灌注液。例如，为了减少电流，可以仅输出灌注液以降低组织和电极的导电性。此外，该预定阈值可以是由系统检测到或以其他方式感测到的绝对水平，其暗示电流将很快超过电穿孔发生器的规格，或者表明存在相当大的电弧放电风险。作为非限制性示例，如果该系统检测到电弧放电仅在电流超过35A时才发生，则可以将电流阈值设置为该安培值或仅低于该安培值。一旦系统检测到已达到该电流阈值，将自动触发或修改灌注液流量，以将检测到的电流保持在预设临界阈值以下。该预定阈值可以是基于前置脉冲低电压电流的相对值，或者该预定阈值可以是基于治疗脉冲的初始电流的相对值。
在又一个实施例中，控制单元12仅在电流呈现提示由于电流振荡而导致即将产生电弧的不稳定波形、至少两个或多个平台波形、或在脉冲的结束持续时间内电流的突然上升时才触发泵6输送灌注液。
本发明的另一个关键方面是为开放系统或封闭系统控制灌注液温度的能力。在一个实施方案中，本发明的系统能够控制灌注液的温度，因为它涉及这样的温度变化将对输送的脉冲参数产生的影响有关，并且进而涉及输送的IRE脉冲对组织的影响。已经发现室温和体温灌注液导致临床上可接受的消融尺寸并且使用比冷却的灌注液更少的功率，这可能导致潜在的电弧放电的可能性较低。
温度控制灌注液的温度可以是主动或被动的。被动的温度控制灌注是当设定温度下的大量灌注液储存在储存器4中时，使得任何回流到储存器4中的灌注液不会显著改变储存器4内的温度。控制单元12将监控储存器4的温度，并且如果温度升高到阈值高温以上，则警告使用者。或者，控制单元可以基于用户定义的阈值自动调节温度水平。主动的温度控制灌注是在当控制单元12使用组织内在电极附近的探针上的温度传感器(未示出)监控灌注液温度时，且如果灌注液温度升高或降低到设定的温度水平以下，控制单元12可激活与灌注液储存器相关联的温度控制装置以自动调节灌注液的温度。
控制灌注液温度的示例可以包括但不限于：(i)在整个过程中相对于环境体温改变灌注液的温度；(ii)在该过程期间动态地改变灌注液温度，例如以较低温度的灌注液开始，并以较高温度的灌注液结束该过程，或以较高温度灌注液开始并以较低温度结束；(iii)如果使用多个单极探针，则独立地控制每个电极和/或每个探针的灌注液的温度；(iv)基于正在治疗的组织类型设置灌注液的温度；(v)基于将电极的实时温度与预设温度阈值进行比较来控制灌注液的温度，例如，当电极到达/如果电极达到预设温度(例如45℃)时利用算法开始冷却灌注液。灌注液的温度可以是冷冻的(约10℃)；环境温度或室温(约20℃)；或体温(约37℃)。
现在参照图13-14，本发明的另一个关键方面是控制脉冲参数设置的控制单元12，用于传送电脉冲的发生器8，以及用于产生、控制、显示、并监控电脉冲的其他系统组件的集成。虽然目前市售的EBT脉冲发生器8被限制在～3400V，但是在每个脉冲期间它们也不能管理超过50安培的电流。另外，典型的电极几何形状和脉冲输送协议经常导致其中较大的电压将引起组织中的电弧放电的物理状态。如前所述，电弧放电会引起发生器8的操作问题，并妨碍能量成功输送到组织中。电弧放电问题可能导致发电机8的自动关闭，治疗过程中止，和/或增加的在关机后重新启动发电机8所需的过程时间。该系统的改进的发生器8解决了现有技术中已知的这些和其他问题。
控制器12可以能够向用户提供实时反馈和脉冲参数控制。控制器可以包括计算机程序存储器或软件96，其还包括各种治疗控制选项98、数据存储器100、CPU 94、电源104和存储器102。控制器12被设计成帮助用户计划、执行、监视、存储、检索和审查IRE医疗过程的结果。例如，在该系统的一个实施例中，控制器12在显示器10上提供GUI界面，其允许用户选择各种治疗控制98选项，例如待治疗的组织类型和/或期望的消融区域的大小。GUI提供的其他治疗控制98选项可以包括对于要传送的脉冲的各种脉冲参数的定制，包括但不限于脉冲长度，每个序列的脉冲数量，脉冲序列的数量，每个脉冲之间的长度，每个序列之间的长度，或者脉冲传送的总长度。控制器12也可以连接到电源104或具有内部电源(例如电池)。此外，附加软件96可以存储在控制器12的数据存储部件中，以向用户提供治疗部位的3D重建以及在显示器上覆盖预测的消融区域，使得用户能够更好地制定和执行治疗计划。
在本发明的改进的发生器8的另一方面，该发生器包括自动再充电特征，其中系统在每个脉冲被传送之后再充电。这种设计消除了在电流发生器中可见的脉冲序列上发生的电压衰减，并提供更一致的电压输送，更好地匹配用户输入。发生器8还能够通过使用附加电容器在脉冲(双极性脉冲)之间和/或在脉冲序列之间产生或交替极性。发生器8的另一个优点可以是消除电弧发生后的硬关断，从而允许IRE过程进行而不会丢失系统数据。允许用户查看诸如电压、电流和/或电阻之类的实时脉冲指标数据也是可以想象的。
如上所述，该系统的优点是提供占用空间小的紧凑型装置。如上所述，除了将泵6集成在发生器8内之外，还可以将在电流IRE过程中公知并使用的ECG同步装置(未示出)集成到发生器8壳体中。
发生器8可被设计成支持多达12个探针，或单极或双极探针，其中集成有可选的RFID可读技术。该RFID技术可以用于检测探针类型，识别探针配置，确认每个探针的单次使用，确保正确的连接，以及禁止使用与发生器不兼容或不打算一起使用的探针。
生成器8还可以集成用于测量过程的终点的装置。本领域当前需要诸如电压、电流和电阻之类的脉冲指标作为IRE进展的有价值的指示；其来自脉内IRE数据以及在暴露于一组IRE脉冲之后的固有组织特性两者。例如，本领域需要临床上可接受的IRE系统，其可以指示在IRE治疗期间可能需要干预的潜在问题，以防止取代发生器的容量和电弧放电，以及显示或通知用户电穿孔的程度和彻底性，特别是在消融区。虽然目前的市售的IRE系统不能实时提供这些脉冲数据，但是本发明的改进系统解决了在治疗输送期间实时从脉冲传递这种信息的需要。通过这样做，在传送IRE治疗领域的技术人员可以防止潜在的问题状况，进行必要的调整，防止可能减少最佳治疗传送的问题。本发明的一个目的是为用户提供确定IRE脉冲强度是否太低或太高的能力，系统是否面临电弧放电的风险中，以及指示何时在给定的一对电极之间的组织已被完全电穿孔或治疗完成。由于当前的IRE治疗设备没有向用户提供被通知甚至可视化的能力，当已经成功到达过程终点时，一个实施例会使用集成到发生器8中的低电压测量系统来监控过程终点。例如，发电机8可以由两个电容器组或两个电路构成，一个用于高电压而另一个用于低电压。低电压测量可以在治疗过程中单独监测以检测由于高电压脉冲输送导致的组织中的导电性的变化。或者，另一个实施例可以是AC光谱或AC频率扫描以编译目标组织中的实时导电性变化。
系统显示器10可以是本领域当前已知的标准显示器10。显示器10也可以是能够通过Wi-Fi或其他无线方式无线连接到控制器的平板电脑，智能手机或其他便携式计算机。显示器10还可以与诸如超声设备之类的成像设备18一起使用，以向用户提供缩放图像的能力，使得他们可以将肿瘤放置在患者身体的上下文中。另外，该系统可以包括多个屏幕或多个显示器10。例如，第一屏幕可以显示电流、电阻或治疗参数，而第二屏幕可以具有用户GUI和/或超声/MRI/CT图像。
作为预先规划过程的一部分，该系统还可以导入CT扫描或其他成像设备输出图像，并将这些图像与用于预测肿瘤体积的模拟电场(电流、电场分布)叠加。
该系统还可以包括配电单元14以控制IRE电脉冲的能量输送。配电单元14旨在解决本领域对具有增强的电脉冲的功率分布的IRE系统的需求，并提供必要的实时电脉冲数据。这可包括能够使用多于电流IRE系统的六个可控电脉冲输出。此外，还需要能够以确定的时间间隔或响应于治疗行为来交替脉冲极性的IRE系统，例如随脉冲输送发生的电弧放电，有时可以通过交替极性来消除电弧放电；减少输送的总电荷；减少pH不平衡的电化效应；并减轻电解产生的离散气体元素。此外，现有技术的IRE发生器一次只能激发两个电极，其中一个用作阳极而另一个用作阴极。如果治疗需要两个以上的电极，商业发生器目前将顺序地改变被激发的两个电极，随着电极数量的增加以及由此而来的电极对组合的增加，需要成指数升高的数量的总电脉冲。这可能会造成需要大量时间增加以治疗需要更多电极的较大肿瘤的问题；这有时会限制IRE治疗的实际效用或者由于将治疗输送给麻醉患者的时间限制而导致治疗不完全。此外，有许多情况下，更有效的IRE治疗输送可能需要同时激发几个或多个电极，如下面更详细解释的。本发明使得能够激活任何数量的电极来充当脉冲对的正或负部分。
当前用于IRE脉冲的临床应用的商业系统仅在完成整个过程之后才显示电脉冲指标，并且仅限于通过总共六个输出或探针传送电脉冲。然而，由于大消融体积需求或肿瘤几何形状复杂，因此在整个过程中，有许多临床病例可能需要超过六个输出或探针作为阳极或阴极。这包括以阵列使用的六个以上的单极电极，以及可能包含大量用于输送IRE电脉冲的单独接触表面的专用电极。该系统通过使用配电单元14解决了现有技术中的这些未满足的需求。如图14所示，配电单元14可以通过本领域已知的标准连接来连接到发电机8和/或控制单元12，后者又连接到如图13所示的显示器10，使得该系统能够在输入期间实时地监控和显示电脉冲指标，这可以提供有益的信息和反馈以改善临床IRE协议的应用。在另一个实施例中，配电单元14可以与发电机8合并在同一壳体中，以获得较小的整体系统占用空间。
在一个实施例中，配电单元14可以由电流表104、高压电压表106、具有三个位置(关、开-正、开-负)的开关阵列108，以及一系列探针输出端110构成。配电单元14可以通过指定的正输入端112和负输入端114接收来自发生器8的电脉冲信号。正输入端112连接至正分配节点116和电压表106的正端子。负输入端114通过电流表104连接至负端子118，负端子118连接至负分配节点120和电压表106的负端子。正分配节点116之后连接至每个开关108的正端子。负分配节点120之后连接至每个开关108的负端子。
在一个实施例中，发生器8可以设置为以相同的方式向每个输出端输送能量。例如，第一输出端可以总为正并且连接至配电单元14的正输入端112，而第二输出端可以总为负并且连接至配电单元14的负输入端114。当输送电脉冲时，电能量通过配电单元14，以及设置为正的、正向地激励连接至探针输出端的任意探针的任意开关108。然后，连接至开关108的负极的电极将在脉冲已经被输送到组织后剩余了多少电压返回到配电单元14。负信号之后返回到负分配节点120，通过电流表104，然后返回到发生器8。电压表106测量正、负信号之间的电压降以测量输送到组织的总电压。来自电压表106和电流表104的输出则被送至控制器12和/或显示器10，从而输送到组织的电压和电流脉冲量度可以被实时地可视化。控制器12可以包括软件96以计算这些信号的计算值，从而它们可以用于确定组织电阻或电导，以及由电脉冲量度产生的多个其它参数。
在另一实施例中，配电单元14还可以包括测量实时反馈参数的部件和电路(未示出)，实时反馈参数包括但不限于：电阻；阻抗、频率和阻抗率。测量到的这些参数可以之后被图示在显示器10上以允许用户将该信息集成到治疗计划中。另外，在又一实施例中，配电单元14可以接收来自至少两个输入端例如正极和地的脉冲能量，并且便于分别控制来自发生器的电压在各电极之间如何分配。因此，本发明对能够在程序过程中配电的电极的数量没有限制。此外，配电单元14与控制器12和发生器8一起还可以同时实现复杂分配图案和算法，以精细地调节用作正极或地的多个电极的消融体积/几何形状。这可有益于形成电场分布，以及当总分配电流保持在发生器8的约束条件内时，通过允许几个电极之间同时而非串行地进行脉冲输送，减少整个IRE过程时间。整个程序时间的这一减少将显著地优于目前市售的IRE治疗系统。
在另一实施例中，配电单元14还可以包括量度测量功能。例如，电流表104可以用霍尔效应探针(未示出)替换，从而在不直接干扰脉冲信号的情况下测量电流。可替换地，唯一的电流表可以放置在开关和每个独立开关的节点之间的负信号连接线上，从而分别测量每个负电极的电流。而且，高压电压表106可以用放置在分压电路上的基本电压表替换。该分压电路具有的电阻要远高于组织(kQ-ΜΩ，相对组织，即几百Ω)，因此对输送到组织的脉冲强度产生的影响可忽略不计。基于分压电路中的三个电阻器的电阻，分压电路的控制器计算校正因子，以基于测量到的电阻器上的电压降来确定实际输送到组织的电压。获得准确的电阻测量值需要准确的电压。
配电单元14的另外的实施例可以包括放置在分配节点116、120之间但在电压表和电流表部分内部的双刀双掷开关。该开关连接至开关两端的正极部分和负极部分，但是在相反端部上的连接通向分配节点116、120。这使得开关能够用作快速开关，以将正被发送至所有有源电极的极性反转一次。在配电单元114的输入之后，保险丝可以在正极端部被集成到电路中。该保险丝是快速动作的，并且能够在高电流情况下触发。这将使保险丝能够在发生器8遇到任何电弧问题之前触发并停止向组织的能量输送。配电单元14可以包括示波器以实时监测脉冲量度。另外，开关可以被引入到电压表和正分配节点116之间的信号的正侧。开关是单刀双掷开关。当开关处于一位置时，信号继续行至正分配节点116。当开关处于第二位置时，系统移动通过相对高阻抗的电阻器，从而有效地降低输送到组织的电压。这使得能够向组织输送比目前市售的电子发射发生器能够输送的电压更低的电压。另外，这还可以允许快速高电压和低电压脉冲输送而不对电容器组充电，从而不需要第二电容器组或充电/放电延迟。低电压脉冲的使用包括确定基线组织特性和在没有任何接合的电穿孔现象的情况下的组织特性。可以添加额外的电阻器和可调节的电位计，使得控制器能够准确地调节在到达正分配节点116和电极之前电压将下降多少。电压表106可以放置在开关之后，以便能够测量输送到组织的有效电压。可调电阻电位计可以单独放置在每个开关的正连接线上。这样的布置将使用户能够基于目标区域的电极几何形状和组织状况来精细地调节哪个电极连接线接收更大/更小的电压。在这将有用的许多其他可能的情况下，一些分离可以更大并且要求比较近的电极更大的电压。最后，配电单元也可以直接集成到发生器中、在发生器的8个常规输出端之前。以这种方式，开关系统由发生器8控制。
现在将描述使用该系统来治疗组织的方法。该方法可以包括降低患病组织的温度以便降低局部组织电导率，通常在基线以上，以及相对于较高温度组织将遇到的电导率。该系统和使用该系统的方法的一个关键发明构思是控制治疗区域的温度上升及其相关的电导率，从而使得可以将较高的电压可靠地输送到组织中而没有电弧放电或超过50A的危险(这是对目前市售的IRE发生器的电流限制)，从而实现较大的电场分布和受影响体积。
在一个优选实施例中，使用单杆双极系统探针的方法可以包括在探针内灌注内循环室温灌注液，同时具有以下的脉冲参数：每序列五个脉冲；脉冲之间两秒的循环间延迟，取决于患者心跳，范围在0.5至3秒之间；每行两序列的组合；以及每行之间十秒的延迟。已经发现这种灌注与特定脉冲参数组的组合利用单杆双极探针实现了临床上可接受的消融区域，同时降低了电极之间不稳定电流的可能性和/或电弧放电的可能性。
在通过灌注来控制电极和/或组织的温度的情况下，直接将灌注液灌注到治疗部位中或者间接通过使灌注液在探针中内循环，改变电导率对温度的依赖性，从而影响响应于来自IRE脉冲的焦耳加热的组织相对于其常规行为的电导率。针对市售的IRE器件输送的总脉冲数高可能会导致显著的累积热效应，在典型的脉冲协议下，在几个脉冲对之间的区域内温度显示达到高达59℃的水平。已经发现温度上升可能改变治疗区域内组织的特性，从而改变治疗过程的结果。例如，当IRE过程中的温度上升分布不均匀时，可能导致不均匀的电导率分布，这可能显著地改变治疗部位内的组织中的电场分布。利用灌注，该使用方法可以包括降低组织或探针2的最热区域的电阻，这些区域通常与电极32、34一起最靠近的点相邻，降低整体组织电导，从而减小针对给定的电穿孔脉冲电压输送的总电流。通过平衡/均衡目标区域内的组织电导率，灌注使得电场分布更均匀。减小针对给定的电穿孔脉冲电压输送的总电流可以使得更大的电压能够被输送到治疗区域，从而仅使用单杆双极探针来增加IRE治疗的消融体积。
虽然不稳定的电流和电极之间的电弧放电通常是相关联的，但它们实际上是两种不同的模式，使得IRE发生器或系统在治疗过程中可能出现故障，导致输送到组织的电压总体降低，从而导致治疗过程不完整或失败。电极的灌注可以解决电极之间的不稳定电流和电弧放电，从而允许能够输送到治疗区域的电压的总体增加。已经在下面更详细地发现和描述，使用环境或室温灌注液灌注双极探针可以增加总脉冲电流稳定性并且减少电流的意外尖峰，从而降低电极之间的电弧放电的可能性。而且，已经发现，经由双极探针内的内循环室温灌注液的灌注降低了每个电极的最热部分处以及处理区域内的组织附近的温度，实现了电极之间的意外拐折(sudd en inflections)和电弧放电的减少。因此，单杆双极探针的灌注可以呈现整体组织温度上升和最大温度的降低，显著降低了热损伤的程度，包括对治疗区域的敏感结构有致病风险的各种热损伤，同时仍然实现临床上显著的细胞不可逆电穿孔。
该系统可以提供在手术过程中实时控制和改变灌注液温度或者使用不需要任何主动温度控制的室温灌注液的能力。使用该系统进行多项研究以确定不同温度灌注液的效果及其对实现更大的电场分布尺寸和患病体积的期望目标的影响。如下所述，在环境室温下并且还保持在体温下，利用连续冷却或冷冻的灌注对使用该系统的方法进行测试，。
在第一项实验研究中，将与上述探针类似的尺寸为10mm×7mm×10mm(通电、绝缘分离、通电)的灌注双极电极插入室温马铃薯或肝脏中。灌注三种温度溶液以确定灌注的可能影响：冷冻灌注液(8℃)、室温灌注液(21℃)和体温灌注液(37℃)。将三种温度控制的灌注探针与未灌注的如市售的探针进行比较。灌注液为0.9％NaCl溶液作为灌注液。在脉冲输送期间，蠕动泵上使用最大灌注设置以将灌注液输送到探针。改变施加到电极的电压以确定在没有电弧放电的情况下每种灌注液的最大允许电压。
温度控制的探针显示在马铃薯和肝脏二者中的最高温度等于它们各自的灌注液温度，这表明灌注速率和灌注液足以使电极在整个过程期间保持在目标温度。在马铃薯中，环境所达到的最大温度，意味着没有使用灌注液，没有灌注的探针为62℃，尽管其从室温的初始温度开始(上升约40℃)。在肝脏中，从环境电极所达到的最大温度为65℃，比其组织基线高出约35℃。
在马铃薯中，施加2000V。体温灌注探针和非灌注探针显示出相同的电流上升趋势，而室温探针和冷冻探针显示电流分别减小10％和20％。在肝脏中，与非灌注探针相比，所有三种温度控制的灌注探针在手术过程中所输送的电流较小，与未灌注探针相比，体温灌注探针的电流最大减小47％，室温探针的电流最大减小52％，冷冻温度灌注探针的电流最大减小65％。
与未灌注探针相比，所有三个温度控制的灌注探针显示电弧放电的可能性降低。在马铃薯中，在整个脉冲持续时间内，所有三个温度控制的冷却探针的平均电弧放电事件数量小于1，非灌注探针的电弧放电事件数量为3.75次。在肝脏中，仅在未灌注探针(平均3.5)和冷冻灌注探针(平均1.5)中注意到电弧，表明体温和/或室温灌注液在防止组织中的电弧时可以更稳定，尽管发现它们的电流更高。
在马铃薯中，消融区域大小和灌注温度之间似乎没有明显的关联，或者相对于非灌注探针而言。这表明可以利用灌注的变化而不影响消融区域。作为一般趋势，非灌注电极表现最差(最小损伤)，而体温灌注探针显示出最大的消融面积。
该第一项实验研究发现：与非灌注探针相比，所有三种温度控制的灌注探针显著地减少了电弧数量和组织中所达到的最大温度。下面是总结第一个实验研究结果的表格。
表1：比较温度控制的灌注探头和非灌注探头。
Figure BDA0001502588270000251
在第二项实验研究中，进一步将温度大约为10℃的冷冻灌注液的效果与没有灌注液的系统进行比较。改变施加于电极的电压以确定灌注液与非灌注液的最大允许电压。应该注意到的是，所有的模拟都使用动态电导率，因为电导率随温度上升而变化。然而，这里使用的术语将基于模型中是否包含基于电穿孔的电导率上升在静态和动态电导率模拟之间描述，同时始终考虑温度。这项研究的结果显示在下面的表2中。
表2：冷冻灌注液与无灌注液。
Figure BDA0001502588270000261
基于表2中的数据，测试数据清楚地显示非灌注电极导致组织中非常高的温度变化，对于静态电导率模型，温度分别达到50℃和70℃以上的体积分别为6.64cm3和2.66cm3，对于动态电导率模型，体积分别为8.01cm3和3.80cm3。然而，使用冷冻灌注液的灌注探针的温度上升要低得多，根本没有组织的体积达到这些阈值以上的温度。这表明冷冻灌注液可以使热损伤最小或者没有热损伤。对于静态和动态电导率模拟，显示使用冷冻灌注液分别使电流减小69％和73％。这表明：当冷冻灌注液被结合到系统中时，可以使用电压显著更高的电脉冲，同时保持低于市售发生器的50A阈值。
尽管冷冻灌注液降低了组织暴露于的电流和温度，但它也影响了组织的电导率并且因此影响了组织中的电场分布。对于所检查的条件，静态和动态模拟条件下预测的消融区域分别减小52％和46％；主要的影响发生在消融区域直径而不是其长度上。
冷冻灌注液与上述系统一起使用可通过减小电流以及对紧邻电极的组织的非故意的热损伤的程度允许使用更高的电压。然而，对于相同的电压，消融区域可以更小以及更不球形(对于某些电极实施例)。因此，本发明期望优化对电行为的益处之间的平衡，同时使消融体积减小的程度最小化并使电弧放电的可能性最小化。如果能够实现这一平衡，则将灌注液与本系统一起使用应该能够实现更大的消融，同时能量输送更加一致和可靠，可以更容易地在许多临床情况下重复应用。
在第三项实验研究中，进一步检查了体温灌注液的使用。使用类似于上述探针的尺寸为10×7×10mm(通电、绝缘分离、通电)的灌注双极探针。肌肉和肝脏共进行了19次消融，以确定不同的主动冷却算法对程序结果的影响。在此体内测试中，体温灌注实现了临床上可接受的消融尺寸并且使用比冷却灌注液更小的功率。使用体温灌注液(在输送过程中或在T>50℃时开启)实现了最大的消融区域直径，相对于室温灌注液的3.0cm和持续冷却的灌注液的3.1cm，为3.2cm。另外，触发体温灌注液的平均最大电流为24A，分别低于室温和冷冻电极的33A和26A。此外，触发体温灌注液的平均电弧发生率为2.8，而室温灌注液为6.5，冷冻灌注液为4.8。该数据表明：体温灌注液和理想触发的体温灌注液的连续循环可实现更高的可靠性，从而能够在不超过电穿孔发生器电流极限的情况下输送整个消融方案，并且与非灌注系统相比，更少发生电弧放电。包含体温灌注液显著降低了对组织的热损伤的体积和程度，从而更好地保持IRE独特的非热细胞死亡形式。
持续输送体温灌注液可以提供较不那么强烈的冷却方式，以在脉冲稳定性和减小电流方面获得等同的益处，同时提供更可靠的能量输送和更高的施加电压，但理想地没有显著的电导率和电场的再分布，提供更大的消融区域。与使用冷冻灌注液相比，使用体温灌注液可获得更少的电弧放电和更高的脉冲稳定性，尽管冷冻灌注液具有额外的冷却。
使用多物理场耦合分析(Comsol Multiphysics v3.5)创建的模拟被引导以支持来自台式和动物体内研究的发现，即当相对于冷冻的灌注液使用加温的灌注液或室温灌注液时消融区显著增加。这个模拟的结果显示在图15-17中，重要的是，与非灌注系统相比，使用冷冻温度灌注液，室温灌注液和体温灌注液都显示出在达到临床上可接受的消融体积，热可疑区域和电弧发生率所需的电流的显著降低。这个模拟的目的是分析不同灌注温度下的灌注，以确定一个交叉点/范围，其中减少电流和热损伤的益处被最大化，而受影响的区域暴露的体积保持在临床水平。发现非灌注或环境探针与所有温度控制的灌注液相比具有更大的热暴露量，随着灌注液温度降低，暴露量逐渐降低。热暴露量被定义为遭受50℃或更高温度的总消融组织体积的那部分。在50℃或环境条件下灌注的大于0.1cm3的组织中，温度达到70℃，这与胶原蛋白的损伤有关。对于所有其他灌注温度，热暴露于70℃的体积小于0.1cm3，表明它们在造成热组织损伤时应该都可以忽略不计。即使在50℃的灌注下，暴露量也只有0.158cm3，仍然小于环境探头的1.76cm3测量值的1/10，如图15所示。因此，50℃或低于50℃的任何灌注温度都应该是适合保持可忽略的热组织损伤。暴露量的体积发生变化，所以在500V/cm的阈值和电流在其0-40A范围内之间存在交叉，如图17所示。这种交叉点已被证明在30～35℃的灌注液温度之间出现，这种交叉点减少电流和热损伤的好处被最大化，而受影响的区域暴露量保持在临床水平。因此，在高达35℃的灌注液温度范围内，消融尺寸增益与电流降低的最佳平衡发生。消融体积随着灌注液温度的升高而显著增加，因此应使用最大的灌注液温度，当热损伤和电流过高时放置一个封盖。这最终发生在电流的环境探针生长速率，并且所有热影响的体积以比电场暴露量和最小直径更快的速率增加，并且必须保持在合理的和实际的(实际临床实施的)限制内。因此，在5-60℃的温度范围内，已经发现20-50℃似乎是尽可能增加消融尺寸同时减少电弧和热损伤的相对理想的点。然而，实际上，30-40℃的温度似乎也是合理的，仍然存在显著的效益。由于许多医院的设备会将流体温度升高到该范围，因此这可能更为实用。对于低于20℃的灌注液温度，最小直径减少20％以上。
使用该系统的方法还包括使用一组特定的IRE脉冲治疗参数。传统的脉冲参数可以包括在每对电极之间传送70-100个脉冲，如果多于1对插入，然后在各对之间交替。例如，这些脉冲参数可以包括在每对单极探针之间传送多个序列(或多组)70个脉冲，具有1500V/cm的间隔，并且每个脉冲的长度高达100微秒。另外，通常使脉冲的传送与ECG设备同步，如同在2009年5月28日提交的名称为SYSTEM AND METHOD FOR S YNCHRONIZING ENERGYDELIVERY TO THE CARDIAC RHYTHM的美国专利8,903,488中更详细地描述的那样，其在此通过引用并入。
目前现有技术中存在用于IRE处理的传统的脉冲参数的问题，例如这些脉冲参数可能导致邻近电极的温度升高和/或可能导致系统故障的电弧电势升高。本发明的调制或循环脉冲参数旨在减少电极附近的潜在危险或有问题的温度升高并降低电弧电势。
要与上述系统一起使用的特定脉冲参数旨在调制或控制特定的脉冲参数，从而减少脉冲的数量和/或增加处理期间脉冲之间的延迟。例如，调制的脉冲传送可以增加脉冲之间的有意暂停或延迟以允许水肿或组织恐惧效应归一化，电解、气体溶解和/或离子重新平衡。该方法可以向用户提供选择预设脉冲参数、改变当前脉冲参数或者提供脉冲参数的定制的能力。调节脉冲参数的优势在于增加消融体积、改善肿瘤响应、降低IRE缓解温度，允许组织沉降、并且在过程期间实时监测或调整脉冲参数。
调制的脉冲传送可以延长细胞保持透性化的持续时间。增加细胞的渗透性降低了细胞膜在细胞内容物和周围环境之间保持物理屏障的能力。经历亚致死电场的组织区域将发生孔改变。调制的脉冲传送使得在重新侵入之前能够保持细胞poration更长时间的优点，而不需要花费额外的程序时间。调制脉冲传送的效果可以包括但不限于：(i)组织在经历额外的脉冲之前有机会返回到基线温度和电导率；(2)继发性生理反应，如水肿，有机会发生并分布于整个组织；(3)改善脉冲传送而不产生电弧或增加电弧电势；和(4)延长细胞应激期以增加传送的脉冲的致死效应。
参照图18，在一个实施例中，要与该系统一起使用的调制脉冲参数时序算法包括被传送给患者的总共400个脉冲。该算法包括由五个单脉冲组成的第一脉冲序列。每个脉冲的电压可能高达3000V。脉冲宽度可以达到100μs，具有取决于患者心律的脉冲间延迟，但通常在0.5到3.0秒之间。第一脉冲序列具有第一极性，可以是正极性的也可以是负极性的。第二脉冲序列将在序列间延迟达2秒之后跟随第一个脉冲序列。第二脉冲序列的极性可以是第二极性，并且在该实施例中，第二极性将与第一极性相反。例如，如果第一序列的第一极性是正的，那么第二序列的第二极性将是负的。第一序列和第二序列组合后等于一行脉冲。行间延迟可达10秒。在行间延迟之后，第二行将以五个单独脉冲的第三序列开始。第三脉冲序列将具有第三极性，并且在该实施例中，第三极性与第一序列的第一极性相同。该算法总共运行400个脉冲，相当于总计40行，和共计80个序列，其中第一极性40个序列，第二极性40个序列。
调制或循环的脉冲参数可以在低温(<43℃)下保持更多的残余加热，但显著地降低暴露于较高温度下的体积，如下表3所示。
表3：调制脉冲参数对残余加热的影响
Figure BDA0001502588270000291
Figure BDA0001502588270000301
体内实验被引导以测试如上所述灌注系统使用的最佳双极IRE脉冲参数。循环脉冲包括如下所述的延迟，而连续脉冲不包含这样的延迟。
单电极双极IRE在28个猪肝体内(总共78次消融)中进行。首先，研究了电压(2,700-3,000V)，脉冲数，重复次数(1-6)和脉冲宽度(70-100μs)的影响。接下来，通过使用开放式灌注系统将高渗和低渗液体引入组织中来改变电导率。最后，使用封闭灌注系统评估热稳定的影响。在IRE后2-3小时评估治疗效果。比较体积并进行统计分析。
研究结果表明，通过修改多个IRE参数，人们通过单个双极探针能够获得3cm短轴组织消融的临床相关基准。为了获得这个结果，研究通过系统地引入低渗溶液输注或具有灌注液的内部灌注电极探针，在多个施加周期和耦合脉冲传送与改变组织电导率的情况下递送IRE脉冲，所有这些都被设计为最大限度地增加电压最大值和脉冲长度，而不会引起过电流或电弧问题。
首先，该研究检查了没有任何灌注液的IRE脉冲的操纵。研究表明，多个脉冲周期将消融直径增加到2.9厘米。然而，对于双极配置，观察到这组参数增加了系统不稳定性。具体来说，注意到更多的电脉冲尖峰，这归因于遇到更高的电场所引起的更大的电弧。此外，证明了脉冲参数可以导致消融效果的增强。几个被测试的组织修改导致强烈的电弧的频率增加和发电机提前关闭。尤其是该研究将IRE脉冲长度增加到推荐的70微秒至100微秒以上。虽然这种修改导致消融效应的短轴直径从2.6cm增加到2.9cm，随之而来的是在IRE脉冲结束时增加的电尖峰。尽管试图通过增加IRE施加循环之间的时间从50秒到100秒来消除电极周围产生的热量和气体，但这仅仅不能消除电不稳定性。这些结果的总结如下表4所示：
表4：采用7mm电极尖端暴露/8mm绝缘/7mm尖端暴露的多个重复循环：
Figure BDA0001502588270000311
*从100微秒开始，逐渐减少到70微秒以防止电弧和系统崩溃
接下来，本研究在IRE应用期间通过输入低渗蒸馏水试图并成功提高系统稳定性。这种电导率的改变和系统的稳定性增加，没有电弧或崩溃。然而，消融尺寸减小，因此未能满足创建大型治疗区的主要目标。为了解释这些相反的效应，假设组织中的流体灌注冲刷由高强度电场产生的微泡。这些结果的总结在下面的表5和表6中示出：
表5：高浓度(100％)和低浓度(10-25％)的盐水注入具有5-15mm暴露尖端和5-8mm绝缘的电极周围组织中的消融尺寸的总结：
Figure BDA0001502588270000312
表6：注入蒸馏水(“DW”)、比较恒定流量与有限的注入到具有5-15mm暴露尖端和5-8mm绝缘的电极周围的组织中的消融尺寸的结果：
Figure BDA0001502588270000313
Figure BDA0001502588270000321
*5mm的暴露和绝缘
**触发了可听见的爆音
***只有在最后4组
最后，该研究测试了内部灌注的电极探针设计，其将通过减轻组织-电极界面处的组织加热来减少组织固有的电导率上升。这种策略确实具有期望的效果，即允许具有足够的持续时间和强度的稳定的IRE应用，以可靠地产生3cm的短轴直径治疗效果。研究发现，当用较温和的灌注液稳定组织特性时可见最好的结果。与已知的热消融技术(如RF或微波消融)不同，较冷的灌注液温度导致临床上更好的结果，本研究发现使用体温灌注液的探针的内部灌注导致临床上可接受的更大的治疗区。这可能源于减轻微泡形成和/或过度的组织电导率升高以降低电弧的可能性之间的最佳平衡，但不是其明显改变电场分布以缩小一个消融尺寸的程度。这可能是由于电导率的重新分布以及因此当最靠近电极的组织“过度冷却”时致命的电场分布。因此，当灌注液足够控制电导率上升到足以消除电弧，但不是太大以至于显著改变电场分布和处理区域时，似乎发生最佳结果。因此，这项研究证实了IRE和热有关的消融模式之间的关键差异在于，用热灌注液内部灌注的电极探针将会治疗显著的靶向体积，而不会由于温度升高而引起蛋白质变性。这些结果的总结在下面的表7中示出：
表7：闭合灌注的消融尺寸的结果，比较4-10℃的蒸馏水对比37℃的蒸馏水对比无流体。
Figure BDA0001502588270000322
Figure BDA0001502588270000331
*系统崩溃，此数据点未被记录
为产生3.8±0.4×2.0±0.3cm的消融的单个90个脉冲周期在70微秒内提供3,000V。施加6个周期的能量将消融增加到4.5±0.4×2.6±0.3cm(p<0.001)。进一步增加脉冲长度到100微秒(6个周期)，进一步增加消融至5.0±0.4×2.9±0.3cm(p<0.001)，但在40-50％的情况下导致电尖峰和系统崩溃。通过高渗溶液滴注周围组织增加组织的电导率，增加了发生器崩溃的频率，而连续滴入蒸馏水消除了这种电弧现象，但消融减小至2.3±0.1厘米。当怀疑有电弧时(使用可听见的爆裂作为触发)，控制蒸馏水的滴注产生了5.3±06x 3.1±0.3cm的消融，而没有崩溃。最后，实现3.1±0.1cm的短轴消融，没有内部电极探头在37℃灌注的系统崩溃，对比2.3±0.1cm、4-10℃灌注下没有系统崩溃(p<0.001)。该研究证实了使用基于单个涂药器双极电极配置的IRE治疗范例的潜在效用。最值得注意的是，已经证明通过修改多个IRE参数，可以通过插入单个电极探针实现3cm短轴组织消融的临床相关的基准。实现这一目的的IRE范例包括在多个应用周期中传送脉冲以及通过系统地引入低渗溶液输注或用体温灌注液内部地灌注电极来改变组织电导率的耦合脉冲传送，所有这些都被设计为使尽可能增加电压和脉冲长度，而不会引起过电流或电弧问题。
这个系统的方法还可以包括使用治疗监测系统来在治疗期间实时定制脉搏参数。其目的是监测被传送的脉冲的影响，以确保参数足够强大以达到所期望的消融尺寸，但仍低于关键阈值，关键阈值将包括超过50A(引起电弧)或将电极周围的温度升高到43℃以上。该装置可用于治疗各种组织类型和组织参数。
要测量的度量的例子可以包括但不限于低电流，其将指示不足的能量，并且电压可能需要增加；大电流，表明在电流接近50A时用户可以降低电压；较高电流漂移，这是电弧的先兆，并且将向用户指示降低电压以防止不期望的电弧；在序列的末端附近的波形峰值指示的不稳定电流；提醒用户延长脉冲或降低电压；或令人满意的消融即当特定的电极对被确定为实现令人满意的消融并且该对可以从协议中去除，从而消除冗余的脉冲并节省时间。
治疗监测系统的方法可以包括过程内监测，这将有助于帮助用户传送理想的脉冲参数，以在治疗不同组织类型时以及在整个过程中随着组织参数改变而保持完整和有效的脉冲传送。内部监测系统的例子包括使用霍尔效应探针来提供实时电流数据，并可用于指导和通知程序和参数决定。另一个实施例将追踪更高的分辨率的程序理解可以通过将脉冲协议一次分解为较小数量的传送脉冲(例如每序列10-40个脉冲而不是70-100个脉冲/序列)来完成。用户可以在进行下一个脉冲序列之前进行用于调整脉冲参数的决定。
现在参考图19，将详细解释使用该系统的方法的步骤。首先，使用者可准备灌注系统200并连接灌注管、灌注泵和可能需要的任何其他灌注组件。用户然后可以通过开启系统的各种组件来激活IRE能量传送装置202。在将探针连接到发生器之后，用户可以将探针插入治疗位置204，可选地使用成像系统进行引导。GUI然后可以提示用户设置特定的脉冲参数206，其可以包括但不限于待治疗的组织类型和期望的消融区域。根据选定的脉冲参数，控制器将自动计算所需的参数以实现所需的设置。GUI可以接着提示用户选择是否使用心脏同步208。如果是210，则心脏同步装置214将首先生成同步信号216，然后接收同步信号218，将信息发送到GUI 220，然后发送该信号以传送治疗能量222。或者，可以发送测试脉冲以确定脉冲参数是否令人满意。如果不使用心脏同步212，或者在心脏同步装置214已经将信号发送到传送治疗能量222之后，IRE能量脉冲可以被递送给患者224。在该方法的某些实施例中，用于过程内监控电弧电势226是可能的。如果这样的监测完成230，则系统可以监测参数以确定电弧是否可能发生232，并且如果是234，则GUI可以被触发返回并且要求用户重置脉冲参数206。相反地，如果没有进行228过程内监控或者如果不可能出现电弧236，则该方法可以可选地提供一系列步骤，包括但不限于治疗结束点确认238，检查脉冲传送设置240和/或跟踪消融242。最后，程序将结束244并且方法已经完成。
该装置和使用方法旨在用于各种组织类型。探针2的插入可以是经皮的、腹腔镜的、内窥镜的，以及通过自然的孔，包括与孔经腔内窥镜手术有关的插入。本领域普通技术人员将认识到，其它组织类型也可以被治疗，包括但不限于消化、骨骼、肌肉、神经、内分泌、循环、生殖、血管、皮肤、淋巴、脂肪、泌尿、和软组织。能量递送探针2可适用于治疗各种组织、体积、大小和位置(包括小到中等大小的组织体积)的状况以及与其他非目标结构非常接近的组织体积，例如但不是局限于神经元结构、血管结构、导管结构和富含胶原蛋白的结构。本申请的装置所适用的组织块的非限制性实例包括良性组织块，例如良性前列腺增生(BPH)和子宫肌瘤，以及良性或恶性肿块，例如各种组织类型的癌症和肿瘤，包括但不限于乳房、脑、前列腺、子宫、肺、肝、肾、脑、头/颈、骨、胃、结肠和胰腺。该方法也可用于单独或结合以针对良性、恶性、癌性、瘤性、瘤前或肿瘤性组织。
可以使用IRE和该系统治疗的感染组织的一个例子是感染骨或骨髓炎。骨感染可能非常难以治疗。通常，可以使用手术程序来治疗骨感染。可以通过各种程序接近骨，例如通过皮肤。在手术清洁骨之后，通过不可吸收的骨接合剂用大剂量的抗生素治疗剩余的骨缺损，以根除骨和血流中的任何细菌细胞。此后，需要进行随后的手术以用骨移植物或可吸收的合成骨替代物的混合物进行移除和替换。在骨头清洁和替换之后，骨骼通常不足以承受重量。骨重建技术可能涉及骨移植或骨骼运输。然后通过静脉导管施用抗生素治疗。这些治疗程序具有上述的伴随缺点。这个系统可以使用IRE来治疗骨感染，而不是使用上述冗长的、痛苦的和昂贵的手术。在一个方面，如上文所述，可以选择足够的电脉冲参数以不可逆地电穿孔存在于骨内或沿骨的感染细胞。在一个方面，本文描述的单个双极探针可以被插入围绕感染的骨的目标组织中，并且可以选择足够的电脉冲参数以充分地不可逆地电穿孔感染的骨块。在一个实施方案中，可以治疗骨的外层以除去感染的细胞。当被感染的骨组织被不可逆转地电穿孔时，这种目标骨组织可能包括可能严重坏死的肌肉和/或血管。然而，随着时间的推移，关键的细胞和/或血管结构可能会长回，从而不会发生长期的有害后果。

Claims (12)

1.一种医疗装置，用于通过不可逆电穿孔IRE来消融治疗区域中的组织细胞，而不对组织细胞造成热损伤，包括：
电极探针（2），其具有间隔开的第一电极和第二电极（32，34）；
脉冲发生器（8），其产生如下的电脉冲：由第一脉冲序列和第二脉冲序列组成的第一行脉冲，所述第一脉冲序列由至少五个单独的脉冲组成，所述第一脉冲序列具有第一极性，序列间延迟高达2秒，所述第二脉冲序列由至少五个单独的脉冲组成，所述第二脉冲序列具有与所述第一极性相反的第二极性，行间延迟高达10秒，由第三脉冲序列和第四脉冲序列组成的第二行脉冲，其中所述脉冲发生器由两个电容器组或两个电路构成，一个电容器组或电路用于高电压而另一个电容器组或电路用于低电压，其中所述脉冲发生器被配置为在治疗过程中单独监测低电压测量以检测由于高电压脉冲输送导致的组织中的导电性的变化。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述序列间延迟高达3.5秒。
3.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中所述脉冲发生器产生高达总共400个脉冲以传送到所述治疗区域。
4.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中每个脉冲具有高达3,000 V的电压。
5.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中每个脉冲具有高达100 μs的脉冲宽度。
6.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中每个脉冲序列具有0.5秒到3秒的脉冲间延迟。
7.根据权利要求1所述的医疗装置，其中设置有控制器，所述控制器在显示器上提供GUI界面，以允许用户选择各种治疗控制选项以定制脉冲的参数，包括脉冲长度、每个序列的脉冲数量，脉冲序列的数量、每个脉冲之间的长度、每个序列之间的长度以及传送的总长度。
8.根据权利要求7所述的医疗装置，其中所述控制器向显示器输出包括电压、电流和/或电阻的实时脉冲指标数据。
9.根据权利要求7或8所述的医疗装置，其中所述控制器还被配置为实时地改变脉冲参数。
10.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述第一电极或所述第二电极包括接地垫。
11.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述脉冲发生器被配置为在每个脉冲被传送之后自动地再充电。
12.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述脉冲发生器被配置为通过使用附加电容器在脉冲之间和/或在脉冲序列之间产生或交替极性。
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