CN108017655B - 一种一氯取代的ii型卤化聚酮类化合物及其制备方法及应用 - Google Patents

一种一氯取代的ii型卤化聚酮类化合物及其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本专利申请公开了一氯取代的II型卤化聚酮类化合物，所述一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的结构式为：
Figure DDA0001493819080000011
该化合物用于抗革兰氏阳性细菌、抗革兰氏阴性细菌或者抗真菌活性。本发明通过改进制备方法得到更多的一氯化合物的，此外对改化合物的抗菌活性进行了筛选，结果表明该化合物具有光谱抗菌活性，具有抗革兰氏阳性细菌如金黄色葡萄球菌(MRSA)及其耐药菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌活性；具有抗革兰氏阴性细菌如产生超广谱β‑内酰胺酶的大肠杆菌(ESBL)、变形杆菌、布氏杆菌活性；具有抗真菌活性如白色念珠菌。

Description

一种一氯取代的II型卤化聚酮类化合物及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，具体涉及一种一氯取代的II型卤化聚酮类化合物及其制备方法及应用，尤其涉及一种一氯取代卤化II型聚酮类化合物zunyimycin D及其应用。
背景技术
链霉菌来源的天然产物往往具有很好的生物活性和成药潜力，是抗生素的重要来源。但随抗生素的滥用，许多“超级细菌”的出现，给临床上病原菌感染等疾病的治疗带来巨大的挑战，有些超级细菌出现了无药可医的现象。鉴于当前日益严峻的抗菌形势，加大抗生素研发力度，探索和研发新抗生素成为当务之急，也是解决抗生素耐药问题有效途径。
链霉菌来源的卤化天然产物具有结构新颖、活性良好等特点。如：具有抗白血病活性的氯化聚酮neocarzillin A；对小鼠肿瘤细胞具有抑制作用的BE－19412A及其甲基化产物；对人体不同肿瘤细胞具有抑制作用的聚酮chinikomycins A；对多耐药结核分枝杆菌有杀菌作用的chlorophenazine。此外临床上抗感染的万古霉素，替考拉宁以及2014年美国FDA批准上市的抗耐药菌感染抗生素新药达巴万星，奥利万星及泰地唑胺，它们都属于卤化天然产物。
本课题组前期从贵州特殊生境梵净山土壤中分离鉴定一株命名为Streptomycessp.FJS31-2菌株(菌株保藏号：CGMCC4.7321)，保藏日为2016年6月2日，通过次级代谢产物研究，分离鉴定得到新型氯化聚酮系列的化合物如中国专利CN106432262A公开的一种链霉菌来源卤化聚酮化合物、制备方法及应用，该卤化II型聚酮类抗生素化合物即为化合物zunyimycin A；如中国专利CN106167494A公开的一种卤化II型聚酮类抗生素化合物、制备方法及其应用，该卤化II型聚酮类抗生素化合物即为化合物zunyimycin B；如中国专利CN106167495A公开的一种卤化II型聚酮类抗生素化合物、制备方法及其应用，该卤化II型聚酮类抗生素化合物即为二氯取代的卤化II型聚酮类抗生素化合物。
申请人继续对该菌株进行研究，以期获得其他化合物。
发明内容
本发明意在提供一种新的II型卤化聚酮类化合物及其应用。
一种一氯取代的II型卤化聚酮类化合物，所述化合物的结构式为：
Figure GDA0002321716990000021
所述化合物由保藏号：CGMCC4.7321链霉菌的代谢产物中分离获得。
该一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、菌株的活化：从-80℃冰箱中取出保存的链霉菌Streptomyces sp.FJS31-2菌株，菌株的保藏编号为CGMCC4.7321，保藏日为2016年6月2日，活化时：以无菌接种环挖取菌株的孢子，十字划线接种于基础培养基的平板上，静置培养，挑取单菌落传代至第三代后放大培养；
步骤二、发酵产物的发酵培养：选用固体培养基发酵培养，培养基中加入琼脂粉，静置培养，菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，减压浓缩，得到发酵产物；
步骤三、发酵产物纯化分离：a、发酵产物用丙酮溶剂溶解后，与硅胶粉混合后采用氯仿-丙酮按照纯氯仿；30:1；15:1；10:1；5:1；2:1；纯丙酮，依次7个梯度洗脱收集洗脱剂，洗脱剂旋转蒸发减压回收后，用展开剂展开，合并365nm荧光显黄绿色、8％硫酸乙醇显黄色、迁移值Rf在0.5的点，合并后得到F5；
b、F5采用正相硅胶柱色谱分离，丙酮溶剂溶解F5组分后，与硅胶粉混合采用石油醚-丙酮按照6:1；4:1；2:1依次3个梯度洗脱，收集洗脱溶剂，洗脱溶剂旋转蒸发减压回收后，用展开剂展开，合并365nm荧光显黄绿色、8％硫酸乙醇显黄色、迁移值Rf在0.5的点，合并后称量得到F5-2；
c、F5-2用丙酮溶解后，采用薄层层析方法，将365nm荧光下显黄绿色荧光的硅胶粉刮下来，将刮下来的硅胶粉装入分离柱，采用丙酮洗脱，回收丙酮溶剂，得到一氯取代的II型卤化聚酮类化合物。
其中，固体培养基配方：葡萄糖4g/L，麦芽抽提物4g/L，酵母粉4g/L，碳酸钙2g/L，微量元素预混液0.5mL，10g/L无水乙醇浸泡24h的腐殖酸B，加入去离子水定容至1000mL，121℃高压灭菌30min。
微量元素预混液：ZnSO4·7H2O 2g、FeSO4·7H2O 2g、MnCl2·4H2O 2g、CuSO4·5H2O2g、Na2B4O4·10H2O 2g和(NH4)6MO7·4H2O 2g，用双蒸水定容至1L配制而成。
本发明的制备方法对培养基和微量元素预混肥进行科学配置，充分满足菌株的生长代谢，为制备更多一氯取代的II型卤化聚酮类化合物提供营养基础。
一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用，所述化合物用于抗革兰氏阳性细菌、抗革兰氏阴性细菌或者抗真菌活性。
进一步，所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌及其耐药菌、表皮葡萄球菌或者枯草芽孢杆菌。
进一步，所述革兰氏阴性细菌为变形杆菌、布氏杆菌或者产生超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌。
进一步，所述真菌为白色念珠菌。
本申请的一氯取代的II型卤化聚酮类化合物被发明人命名为化合物ZunyimycinD，以下简称化合物Zunyimycin D或者Zunyimycin D。
本发明的优点：
1)该化合物Zunyimycin D为链霉菌生物碱，来源于Streptomyces sp.FJS31-2菌株次级代谢产物，该菌株是从贵州特殊生境梵净山分离得到。目前该菌株除了保藏在本实验室外，还保藏在中国普通菌种保藏中心(保藏号：CGMCC4.7321)。通过活化培养分离即可得到化合物Zunyimycin D，因此采用原料特殊、容易且对环境没有任何污染，所以也不会造成资源不可逆破坏。
2)化合物Zunyimycin D具有较好的抗革兰氏阳性细菌、抗革兰氏阴性细菌或者抗真菌活性，同时该化合物的制备分离鉴定，为抗生素的研发提供化合物来源，也为其他有生物活性化合物的合成提供先导物。
附图说明
图1为Zunyimycin D分离流程图；
图2为Zunyimycin D质谱图；
图3为Zunyimycin D 1H-NMR图；
图4为Zunyimycin D 13C-NMR和DEPT图；
图5为Zunyimycin D HSQC图；
图6为Zunyimycin D HMBC图；
图7为Zunyimycin D COSY图；
图8为Zunyimycin D抗表皮葡萄球菌活性图；
图9为Zunyimycin D抗变形杆菌活性图；
图10为Zunyimycin D抗布氏杆菌活性图；
图11为Zunyimycin D抗白色念珠菌活性图；
图12为Zunyimycin D抗枯草芽孢杆菌活性图；
图13为Zunyimycin D抗MRSA活性图；
图14为Zunyimycin D抗ESBL活性图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
1、链霉菌Streptomyces sp.FJS31-2菌株活化
从-80℃冰箱中取出甘油斜面保存的菌种，以无菌接种环挖取1环链霉菌Streptomyces sp.FJS31-2的孢子，十字划线接种于直径11cm的基础培养基平板，28℃静置培养3d，挑取单菌落传代至第三代可放大培养。
2、发酵产物富集
选用改良GYD固体培养基发酵培养，培养基中加入琼脂粉，28℃，静置培养17d，菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，减压浓缩，得到发酵产物。
3、发酵产物的纯化分离
(1)发酵产物用丙酮溶剂溶解后，与硅胶粉混合后采用氯仿-丙酮按照纯氯仿；30:1；15:1；10:1；5:1；2:1；纯丙酮，依次7个梯度洗脱收集洗脱剂，洗脱剂旋转蒸发减压回收后，用展开剂展开，合并15:1氯仿丙酮系统洗脱溶剂、365nm荧光显黄绿色、8％硫酸乙醇显黄色、迁移值(Rf)在0.5的点，合并后称量得到F5；
(2)F5采用正相硅胶柱色谱分离，丙酮溶剂溶解F5组分后，与硅胶粉混合采用石油醚-丙酮按照6:1；4:1依次3个梯度洗脱，收集洗脱溶剂，洗脱溶剂旋转蒸发减压回收后，用展开剂展开，合并365nm荧光显黄绿色、8％硫酸乙醇显黄色、迁移值(Rf)在0.5的点，合并后称量得到F5-2。
(3)F5-2组分120mg，采用TCL方法，点100×100的薄层层析板5块，每块薄层层析板载样量不超过40mg，采用氯仿:丙酮＝15:1加1滴甲酸展开剂展开，展开完成后，待溶剂挥发，将365nm荧光下显黄绿色荧光的硅胶粉刮下来，将刮下来硅胶粉磨均匀，装入分离柱，采用丙酮洗脱，回收丙酮溶剂，得到zunyimycin D化合物18mg。
4、Zunyimycin D结构鉴定
Figure GDA0002321716990000051
该化合物浅黄色粉末，易容于甲醇，丙酮、二甲亚砜等有机溶剂。高分辨质谱图中(图2)，HRESIMS分子离子峰荷质比为493.1059[M]-，其分子式为C27H23O5Cl，16个不饱和度。
表1：zunyimycin D的1H-NMR和13C-NMR数据
Figure GDA0002321716990000052
Figure GDA0002321716990000061
1H-NMR谱(600MHz,Acetone-d6)该化合物具有2个与羰基偶合的羟基信号[δH13.39(s,1H),13.30(s,1H)]；4个芳香环上的氢质子信号[δH 7.16(s,1H),6.61(s,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.17(d,J＝2.1Hz,1H)]，根据其化学位移及耦合常数可以推断该化合物含有三个苯环，且其中两个苯环是五取代苯环，剩下的苯环为间位四取代的苯环；此外该化合物还含有四个未被偶合裂分甲基[2.44(s,3H),2.00(s,3H),1.92(s,3H),1.65(s,3H)]，详细数据归属详见表1及附图3。13C-NMR、DEPT及HSQC谱图(图4、图5)所示，除了3个苯环[165.7,162.7,158.2,158.0,153.9,153.6,150.1,143.9,137.2,124.3,(7.16,119.2),114.8,113.0,(6.28,111.1),110.0,109.3,(6.61,103.7),(101.8,6.17)]及四个甲基[(2.44,19.6),(2.00,28.7),(1.92,29.0),(1.65,28.0)]外；还具有1个羰基[192.3(s)]；1个亚甲基信号[(3.35,3.16,41.0)；1个次甲基[(6.25,66.0)]；一个位于高场季碳信号[(2.94,40.8(s)]。综合上述信息，该化合物共有16个不饱和度，从氢谱、碳谱、DEPT及HSQC谱知道，除了化合物3个苯环及1个羰基，该化合物还剩下3个不饱和度构成三个环。通过上述推出的化合物的结构特征结合文献资料查询，该化合物与文献报道的ABX产物很相似很相似，结合质谱给出的分子式，唯一不同该化合物在芳香环的氢原子被氯原子取代。在HMBC(图6)谱图，根据碳-氢远程相关，可以推出该化合物芳香环C-10位上的氢原子被氯原子取代。最终确定化合物结构且命名为zunyimycin D。
Figure GDA0002321716990000062
5、抗菌活性应用
(1)测试菌株：金黄色葡萄球菌(MRSA)、枯草芽孢杆菌、布氏杆菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌、产生超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌(ESBL)、白色念珠菌。
(2)培养基：MH(A)培养基，称取MH(A)培养基36.5g与1L蒸馏水混匀，121℃高温高压灭菌15min。在超净台里将培养基倒入平皿，每个培养皿约20mL。将培养皿放在30℃烘箱内培养24h，观察是否有菌生长，无菌方可使用。
(3)菌株活化：从-80℃冰箱中取出甘油斜面保存的测试菌株，以无菌接种环挖取1环各种测试菌株，十字划线接种于直径11cm的MH(A)培养基平板，37℃静置培养1d，挑取单菌落传代至第三代。
(4)化合物Zunyimycin D溶液的制作：称取Zunyimycin D 3mg溶解到1mL的DMSO溶液中，使其溶液清澈无浑浊。
(5)采用琼脂扩散法测量抗菌活性：第一、用蒸馏水配制浓度为10-6或10-7测试菌的悬浮液；第二，倒悬浮液于MH(A)培养基中，使其表面涂层均匀；第三、在涂有测试菌的MH(A)培养基上打出直径8mm的小孔若干，小孔内分别接种100uL的Zunyimycin A的溶液和对照；第四、将培养皿放入37℃孵育恒温箱培养24h后取出测量其抑菌圈直径。
七、应用举例
采用琼脂扩散法测定Zunyimycin D的抗菌活性测试，以金黄色葡萄球菌(MRSA)、枯草芽孢杆菌、布氏杆菌、表面葡萄球菌、变形杆菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌(ESBL)、白色念珠菌为测试菌，DMSO为阴性对照。结果表明：Zunyimycin A对金黄色葡萄球菌(MRSA)、枯草芽孢杆菌、布氏杆菌、表面葡萄球菌、变形杆菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌(ESBL)、白色念珠菌等都具有较好的抑制作用，其抑菌圈都大于10mm，结果详见表2及图8～图14。
表2：Zunyimycin D抗菌活性检测结果
Figure GDA0002321716990000071
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (4)

1.一种一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的结构式为：
Figure FDA0002410916060000011
所述化合物由保藏号：CGMCC4.7321链霉菌的代谢产物中分离获得；具体包括以下步骤：
步骤一、菌株的活化：从-80℃冰箱中取出保存的链霉菌Streptomyces sp.FJS31-2菌株，菌株的保藏编号为CGMCC4.7321，保藏日为2016年6月2日，活化时：以无菌接种环挖取菌株的孢子，十字划线接种于基础培养基的平板上，静置培养，挑取单菌落传代至第三代后放大培养；
步骤二、发酵产物的发酵培养：选用固体培养基发酵培养，培养基中加入琼脂粉，静置培养，菌体连同培养基捣碎，加入乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，减压浓缩，得到发酵产物；
步骤三、发酵产物纯化分离：a、发酵产物用丙酮溶剂溶解后，与硅胶粉混合后采用氯仿-丙酮按照纯氯仿；30:1；15:1；10:1；5:1；2:1；纯丙酮，依次7个梯度洗脱收集洗脱剂，洗脱剂旋转蒸发减压回收后，用展开剂展开，合并365nm荧光显黄绿色、8％硫酸乙醇显黄色、迁移值Rf在0.5的点，合并后得到F5；
b、F5采用正相硅胶柱色谱分离，丙酮溶剂溶解F5组分后，与硅胶粉混合采用石油醚-丙酮按照6:1；4:1；2:1依次3个梯度洗脱，收集洗脱溶剂，洗脱溶剂旋转蒸发减压回收后，用展开剂展开，合并365nm荧光显黄绿色、8％硫酸乙醇显黄色、迁移值Rf在0.5的点，合并后称量得到F5-2；
c、F5-2用丙酮溶解后，采用薄层层析方法，将365nm荧光下显黄绿色荧光的硅胶粉刮下来，将刮下来的硅胶粉装入分离柱，采用丙酮洗脱，回收丙酮溶剂，得到一氯取代的II型卤化聚酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备抗革兰氏阳性细菌、抗革兰氏阴性细菌或者抗真菌活性药物或者组合物,其中,所述革兰氏阳性细菌为表皮葡萄球菌或者枯草芽孢杆菌。
3.根据权利要求2所述的一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用，其特征在于：所述革兰氏阴性细菌为变形杆菌、布氏杆菌或者产生超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌。
4.根据权利要求2所述的一氯取代的II型卤化聚酮类化合物的应用，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌。
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Zunyimycins B and C, New Chloroanthrabenzoxocinones Antibiotics against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Enterococci from Streptomycessp. FJS31-2;Yuhong Lv，等;《Molecules》;20170208;第22卷(第2期);第251/1-251/9页 *

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