CN108014088A

CN108014088A - 一种多孔性空心胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN108014088A
Application number: CN201810109479.0A
Authority: CN
Inventors: 马雪华; 张宇
Original assignee: Shanghai Qi Yu Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Qi Yu Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2018-02-05
Filing date: 2018-02-05
Publication date: 2018-05-11

Abstract

本发明提供了一种多孔性空心胶囊，其胶囊壁中含有直径为10～1000nm的孔。在保证胶囊具有强度(比如脆碎度)的同时，胶囊所用原料更少、密度更小、质量更轻、崩解时限更短，运用本发明空心胶囊胶囊剂的见效更快。另外，本发明的多孔性空心胶囊可以在没有添加颜料的前提下，外观呈现白色，相比市售的白色胶囊，不需要添加颜料，消除了白色颜料对人体产生危害的风险。本发明多孔性空心胶囊的制备方法简单易行，无需添加新的设备和工序，适合大批量生产和自动化控制。

Description

一种多孔性空心胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及空心胶囊领域，具体涉及一种多孔性空心胶囊及其制备方法。

背景技术

空心胶囊在医药上指用特种成膜材料(如明胶、纤维素、多糖等)制成的囊状物，把内容物(如粉状、液体状各类药物等)装入其中，便于吞服。用胶囊装的药物，一般都是对食道和胃粘膜有刺激性的粉末或颗粒，或口感不好、易于挥发、在口腔中易被唾液分解，以及易吸入气管的药。这些药装入胶囊，既保护了药物药性不被破坏，也保护了消化器官和呼吸道。去掉胶囊壳可能会造成药物流失、药物浪费、药效降低。

空心胶囊作为特定物品的包装材料，虽然具有上述的保护胶囊内容物等功能，但其本身并没有特别的药效，并且胶囊制备原料必须达到食品级和药品级。但是胶囊的原料及其生产过程中可能含有杂质或受到污染，因此会存在危害人体健康的风险；胶囊的质量太大，会提高胶囊的运输成本和原料成本，并且胶囊壳在体内的降解速率变慢，降解时间增加，会影响胶囊内药品的见效时间，影响药品的治疗效果。

同时，不含有颜料的胶囊是无色透明的，有些药物由于其特殊的形状或颜色会影响患者的心情，因此不希望患者看见；或者见光会分解而失去药效，需要进行遮光处理；另外，有时候也需要增加胶囊的辨识度。为了达到上述目的，人们通常会在胶囊中加入各种颜色的颜料，使胶囊带有颜色。在各种颜色的胶囊中，白色胶囊是最常见的，白色颜料有很多种，具体可以举出如钛白粉、氧化锌、硫酸钡、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、碳酸钡等。这些颜料在一定添加量的条件下，其本身不会对人体造成危害，但由于颜料不可避免的含有一些杂质，而这些杂质有对人体造成危害的潜在风险。

为此，需要一种在保证空心胶囊使用效果的情况下，减少空心胶囊质量，从而降低胶囊带来的风险；也能够降低胶囊的运输成本和能源消耗，提高胶囊剂的治疗效果；同时，也需要在不添加任何颜料的前提下能呈现一定颜色，消除颜料对人体带来的风险。

发明内容

本发明提供了一种多孔性空心胶囊，胶囊壁中含有直径为10～1000nm的孔。当胶囊壁中含有上述直径的孔时，胶囊的密度降低，且胶囊的强度(比如脆碎度)也能保证较高的水平，具有很好的实用性。优选的，所述的胶囊壁中含有直径100～800nm的孔。

进一步的，所述的多孔性空心胶囊的孔隙率为30％～80％。胶囊壁的孔隙率越高，胶囊的密度越小，但是，胶囊的强度(比如脆碎度)越低，不利于胶囊的填装和运输。当所述的胶囊壁的孔隙率大于80％，胶囊的强度(比如脆碎度)太差，胶囊的填装和运输时容易破碎，实用性太差。当所述的胶囊壁的孔隙率小于30％，不能明显降低胶囊的质量和体内降解时间。优选的，所述的胶囊壁的孔隙率为40％～70％。

进一步的，所述的直径为10～1000nm的孔的孔径分布<2。孔径分布越大，胶囊的强度分布越不均匀，可能会出现明显缺陷，在运输和填装胶囊剂过程中容易破损而导致空心胶囊和胶囊内容物的浪费。优选的，所述的直径为10～1000nm的孔的孔径分布<1.5。

进一步的，所述的胶囊的外表面和内表面上直径100～800nm的表面孔的数目分别<10个/mm²。所述的胶囊的外表面是指胶囊填装内容物后不接触内容物的一侧表面，胶囊的内表面是指胶囊填装内容物后接触内容物的一侧表面。当所述的胶囊的外表面上直径为100～800nm的表面孔的数目大于10个/mm²，胶囊外表面粗糙度增加，胶囊外观不佳且容易黏附杂质。当所述的胶囊的内表面上直径为100～800nm的表面孔的数目大于10个/mm²，胶囊内表面粗糙度增加，胶囊内表面容易黏附内容物，影响胶囊的填装。优选的，所述的胶囊的外表面和内表面上直径100～800nm的表面孔的数目分别<5个/mm²。

多孔性空心胶囊可以通过化学发泡法、物理发泡法、粒子淋洗法等任何一种已知的方法制备得到。

所述的化学发泡法是指通过化学反应产生气泡而使物质发泡的方法，化学发泡剂可以是碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸铵或氯化铵中的一种或多种。以碳酸氢钠作为发泡剂为例，制备方法可以是：将胶囊的原料和碳酸氢钠混合，制成水溶液，按一般的方法制备得到无孔胶囊，制备温度始终控制在70℃以下，优选45℃以下。最后，在105℃以上，优选135℃以上加热，加热时间为10s～1min，继而快速冷却至室温，得到多孔性空心胶囊。

物理发泡法是指通过产品内组分挥发使产品产生泡孔的方法，物理发泡剂可以是水、正己烷、正戊烷或正庚烷中的一种或多种。以水作为发泡剂为例，制备方法可以是：按一般的方法制备得到无孔胶囊，制备温度始终控制在70℃以下，优选45℃以下。最后，在100℃以上，优选130℃以上加热，加热时间为10s～5min，继而快速冷却至室温。得到多孔性空心胶囊。

粒子淋洗法是用特定溶剂(比如水)淋洗产品，使产品中的组分中产品分离出来，在产品的表面和内部形成微孔的方法，所述的粒子(和淋洗液)可以是氯化钠、氯化镁、氯化钙、醋酸钙、醋酸钠或醋酸钙中的一种或多种。

优选的，多孔性空心胶囊通过水发泡的方法制备得到。

进一步的，所述的多孔性空心胶囊含有质量百分含量10％以下的分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物中的一种或多种。本发明所述的分子量是指数均分子量。分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物可以提高胶囊制备过程中，孔的产生速率，并调节孔的直径、数目、孔径分布、表面孔数量等多孔结构。当空心胶囊中分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物的含量大于10％，会对胶囊的强度产生影响，脆碎度提高，实用性降低，优选的，空心胶囊中分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物的质量百分含量为4％～8％。

作者发现合适的聚乙二醇或其衍生物的分子量对调节孔的产生速率和多孔结构有一定帮助，但是分子量太高反而抑制孔的产生。优选的，聚乙二醇或其衍生物的分子量为2000～4000。更优选，所述的多孔性空心胶囊含有质量百分含量4～8％以下的分子量为2000～4000的聚乙二醇衍生物中的一种或多种。

进一步的，所述的聚乙二醇衍生物是聚氧乙烯月桂醚羧酸、油酸聚乙二醇双酯、聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物、(2-氨基乙基)聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、羧基聚乙二醇或氨基聚乙二醇中的一种或多种。优选为分子量为2000～4000的聚氧乙烯月桂醚羧酸、油酸聚乙二醇双酯、聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物、(2-氨基乙基)聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇中的一种或多种。

进一步的，本发明胶囊含有明胶、淀粉、羟丙甲基纤维素或普鲁兰中的一种或多种。优选含有羟丙甲基纤维素。

进一步的，胶囊中还可以含有颜料、胶凝剂、促凝剂、增塑剂、粘合剂、PH调节剂等添加剂。

所述的颜料是指能为胶囊上色的物质，为已知的任何一种，具体举例如姜黄、核黄素、喹啉黄、叶绿素、二氧化钛、靛蓝、番茄红、辣椒红、叶黄素、花青素、甜菜红、果红、丹宁酸或氧化铁中的一种或多种。

所述的胶凝剂是指在胶囊制备过程中，能使胶囊原料水溶液逐渐转变成均匀的半刚性固体凝胶、并保持原有形状的添加剂。可以是乙酰化结冷胶、去乙酰化结冷胶、κ型卡拉胶、β型卡拉胶、ι型卡拉胶、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、红藻胶、罗望子胶、他拉胶、菌核葡聚胶、微生物藻酸盐或卡波姆中的一种或多种。

所述的促凝剂是指在胶囊制备过程中，能提高胶囊原料水溶液逐渐转变成均匀的半刚性固体凝胶、并保持原有形状速率的添加剂。可以是氯化钾、氯化钙、磷酸钾或柠檬酸钾中的一种或多种。

所述的增塑剂是可以提高胶囊原料加工性能的添加剂，可以是甘油、山梨糖醇、乙二醇、乙酸乙酯、1,3-丁二醇、1,4丁二醇、木糖醇、甘油二乙酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖或聚丙二醇等中的一种或多种。

所述的粘合剂可以是淀粉、糊精、聚乙烯吡络烷酮、羧甲基甲壳素、聚乙烯醇、田菁胶、阿拉伯胶、肉硅胶、普鲁兰、爱生兰、印度胶、葡萄糖或乙烯吡络烷酮和醋酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。

所述的PH调节剂用于调节空心胶囊制备过程中的原料水溶液的PH值，可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾中的一种或多种。

本发明还提供了一种多孔性空心胶囊的制备方法，可以制备胶囊壁中含有直径为10～1000nm的孔的多孔性空心胶囊，包含以下步骤：

步骤a：将胶囊坯料在10s内由100℃以下加热到110℃以上的最高加热温度，并等温1～10s；

步骤b：在10s内从最高加热温度冷却到100℃以下的冷却温度，并等温1～10s。

其中，胶囊坯料是指将胶囊所用原料按照胶囊制备工艺制成的不含有孔的空心胶囊。

步骤a使胶囊胚料中的水分蒸发形成气体，从而在胶囊胚料中形成气泡；步骤b中温度骤降，让胶囊胚料快速冷却，粘度增加，孔的形态得以定型。

进一步的，步骤a中所述的胶囊胚料在10s内由60～80℃加热到最高加热温度。

进一步的，步骤a中最高加热温度为120～140℃，等温时间为3～7s。

进一步的，步骤a的加热时间为5s内，步骤b的冷却时间为5s内。

进一步的，步骤b中冷却温度为80～95℃，等温时间为3～7s。

上述制备过程中，所述的加热时间是胶囊胚料从干燥温度加热到最高加热温度的时间。冷却时间是指胶囊胚体从最高加热温度冷却到冷却温度的时间。

进一步的，步骤a中所述的胶囊坯料中含有分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物。进一步的，所述的分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物是聚乙二醇、聚氧乙烯月桂醚羧酸、油酸聚乙二醇双酯、聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物、(2-氨基乙基)聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、羧基聚乙二醇或的氨基聚乙二醇中的一种或多种。优选为分子量2000～4000的聚氧乙烯月桂醚羧酸、油酸聚乙二醇双酯、聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物、(2-氨基乙基)聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇中的一种或多种。

本发明的一种多孔性空心胶囊，胶囊壁中含有直径为10～1000nm的孔，在保证胶囊具有足够的强度(比如脆碎度)的同时，所用原料更少、密度更小、质量更轻、崩解时限更短，运用本发明空心胶囊胶囊剂的见效更快。另外，本发明的多孔性空心胶囊可以在没有添加颜料的前提下，外观呈现白色，相比市售的白色胶囊，不需要添加颜料，消除了白色颜料对人体产生危害的风险。

本发明多孔性空心胶囊的制备方法简单易行，无需添加新的设备和工序，适合大批量生产和自动化控制。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它物质、成分、性能、状态、元件或其组合的存在或添加；“大于”、“小于”都不包含数值本身，“以上”、“以下”都包含数值本身。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

本发明涉及的测试项目及其测定方法如下，如无特别说明，各测试都在25℃下进行。

1、孔直径(d)：用扫描电子显微镜(SEM)观察样品的平整断面，随机拍摄不同位置放大倍率10000倍的照片5张，用笔勾出孔的轮廓后，用图像处理软件计算各表面孔的面积S，再按式1计算各孔的直径d(一种等价的直径，即与孔面积相等的圆的直径)：

2、孔隙率(P)：以式1计算胶囊壁的孔隙率，

式中，ρ₁是胶囊壁的真密度，通过将多孔样品用热水溶解，浇注成薄膜状，再干燥到原样品的含水量后，通过测定该样品的质量和体积，并以质量除以体积计算得到；ρ是胶囊壁的表观密度，通过样品的质量除以其排水体积计算得到。

3、孔径分布(SD)：利用上述照片，按式2计算直径为10～1000nm的孔的孔径分布，

式中，∑d⁴是孔径d的4次方的加和；∑d3是孔径d的3次方的加和；∑d是孔径d的加和。

4、表面孔数量：用SEM分别观察外表面和内表面上随机选取的面积为1mm²的区域，计算此区域直径为100～800nm的表面孔数，在相同表面测定10个不同区域的直径为100～800nm的表面孔数并取平均值。将胶囊外表面直径为100～800nm的表面孔数记为M，将胶囊内表面直径为100～800nm的表面孔数记为N，单位为个/mm²。

5、脆碎度：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊脆碎度的测试方法进行测试。

6、崩解时限：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊崩解时限的测试方法进行测试。

7、粒重：用分析天平测定，分别测量10粒，取平均值。

8、含水率：按2015年版《中国药典》中干燥失重测定法进行测定。

9、白度(W)：将胶囊裁剪为长和宽均大于4mm的矩形薄膜，使用一台柯尼卡美能达CM-3600A分光测色计，测试样品的甘茨白度。

甘茨白度的计算公式为W＝Y+800(0.3138-x)+1700(0.3309-y)。其中Y为样品在10°视场D65标准光源下的亮度，x和y为样品在10°视场D65标准光源下的色坐标。

本发明实施例所用原料：

B:明胶，山东巨荣生物科技有限公司产。

C:玉米淀粉，山东巨荣生物科技有限公司产。

D:羟丙甲基纤维素，山东巨荣生物科技有限公司产。

E:普鲁兰多糖，山东巨荣生物科技有限公司产。

<聚乙二醇或其衍生物>

A1:聚氧乙烯月桂醚羧酸，分子量为690，Aldrich化学试剂公司产；

A2:油酸聚乙二醇双酯，分子量为914，Aldrich化学试剂公司产；

A3:(2-氨基乙基)聚乙二醇，分子量为3000，Aldrich化学试剂公司产；

A4:聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物，分子量为2250，Aldrich化学试剂公司产；

A5:聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物，分子量为575，Aldrich化学试剂公司产；

实施例1～24

按照表1所示的原料和相关参数，通过以下方法制备出本发明的0#多孔性空心胶囊。

按照表1所示的原料和配方在70℃以下混合溶于水，制成水溶液，再将0#胶囊的模具浸入上述水溶液中蘸胶，并于表1所示干燥温度T1下干燥到所需的含水量，得到胶囊坯料；继而，依次进行以下步骤：

步骤a：将胶囊胚料通过升温时间t1加热到最高温度T2，并在该温度下等温一段时间t2；

步骤b：将步骤a的产物在冷却时间t3内冷却到冷却温度T3，并在该温度下等温一段时间t4，再冷却到室温得到本发明的0#多孔性空心胶囊。

表1：“/”表示不含有该物质；

按照本发明所述的方法对本发明的实施例1～24制备的0#多孔性空心胶囊的孔隙率、孔径分布以及内外表面上直径为100～800nm的表面孔数进行测定，测定结果如表2所示。

表2

对比例1

市售0#明胶白色空心胶囊，胶囊壁内不含有孔。

对比例2

市售0#普鲁兰白色空心胶囊，胶囊壁内不含有孔。

对比例3

市售0#羟丙甲基纤维素白色空心胶囊，胶囊壁内不含有孔。

将实施例制备的0#多孔性空心胶囊和对比例的市售0#白色空心胶囊按照本发明所述的检测方法进行性能测定，测定结果如表3所示。

表3

从表3所示的数据可以看出，与对比例的市售空心胶囊，本发明的多孔性空心胶囊，具有更低的密度，单个胶囊质量更低，而本发明的多孔性空心胶囊的脆碎度和崩解时限没有明显差距，甚至更低，说明本发明的胶囊和市售的无孔胶囊一样具有很好的实用性。本发明的多孔性空心胶囊密度小，质量轻，可以节约原料和运输成本。另外，本发明的多孔性空心胶囊可以在没有添加颜料的前提下，外观呈现白色，相比市售的白色胶囊，不需要添加颜料，消除了白色颜料对人体产生危害的风险。本发明的多孔性空心胶囊的制备方法简单，不需要增加生产设备和工艺，适合大批量生产和自动化控制。

Claims

1.一种多孔性空心胶囊，其特征在于，胶囊壁中含有直径为10～1000nm的孔。

2.根据权利要求1所述的多孔性空心胶囊，其特征在于，孔隙率为30％～80％。

3.根据权利要求1所述的多孔性空心胶囊，其特征在于，所述的直径为10～1000nm的孔的孔径分布<2。

4.根据权利要求1所述的多孔性空心胶囊，其特征在于，所述的胶囊的外表面和内表面上直径100～800nm的表面孔的数目分别<10个/mm²。

5.根据权利要求1所述的多孔性空心胶囊，其特征在于，含有质量百分含量10％以下的分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的多孔性空心胶囊，其特征在于，所述的聚乙二醇衍生物是聚氧乙烯月桂醚羧酸、油酸聚乙二醇双酯、聚乙烯-聚(乙二醇)共聚物、(2-氨基乙基)聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、羧基聚乙二醇或氨基聚乙二醇中的一种或多种。

7.一种多孔性空心胶囊的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

8.根据权利要求7所述的多孔性空心胶囊的制备方法，其特征在于，所述的最高加热温度是120～140℃，且在最高加热温度下等温3～7s。

9.根据权利要求7所述的多孔性空心胶囊的制备方法，其特征在于，所述的冷却温度是80～95℃，且在冷却温度下等温3～7s。

10.根据权利要求7所述的多孔性空心胶囊的制备方法，其特征在于，所述的胶囊坯料中含有分子量600以上的聚乙二醇或其衍生物。