CN107995915B - 辐射灭菌后的有用多糖 - Google Patents
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Abstract
与常规制备的用于生物医学应用的多糖相比,呈现出提高且延长的保质期的纯化且灭菌的多糖。在交联时,多糖形成用作保护涂层的水凝胶,或在耳、鼻、喉,肢体和脊柱的组织和结构上形成水凝胶。
Description
发明领域
本发明涉及用于在生物医学应用(包括保护涂层)中使用的保质期得以提高的多糖。
背景技术
外科手术后经常使用水凝胶作为生物医学保护涂层以控制出血并减少术后粘连。在某些应用中,水凝胶通过对溶解的多糖进行交联并使其与第二溶液混合结合所形成。水凝胶可以在外部形成、或在施用到治疗部位后在原位形成。多糖在其施用前必须进行灭菌。由于活性水平和手术设备的复杂性质,在使用时进行灭菌并不实际。在这点上,双组份系统的两个组份的灭菌可以在组分的包装阶段中进行。然而,目前多糖的保质期稳定性是有限的。在水凝胶应用中所采用的现有多糖具有有限的保质期。例如,某些多糖受限于6个月或更低的保质期,并且,在一些情况下,受限于4个月或更低的保质期。
发明内容
如本公开所述,用于生物医学应用的多糖的灭菌是较差保质期稳定性的主要原因之一。灭菌工艺通常采用电离辐射,例如E束辐射。辐射过程使得活的生物体(例如,细菌)中的DNA链断裂,导致微生物死亡并呈现无菌产品。不幸的是,辐射具有对多糖有不利影响的倾向。因此,材料中可能形成大量基团,这可能最终导致断链或链交联。大部分基团具有非常短的半衰期,并因此可以快速衰减。该衰减将导致多糖分子量的降低。较低的分子量意味着对粘度不利地影响,并且因此更难以形成水凝胶。此外,一些长寿命的基团可能长时间被捕获在多糖中,随后改变材料的特性。长寿命的基团可以使得多糖随时间进一步降解,并且可以引起交联,获得不可溶材料。
该公开涉及纯化且灭菌的多糖,所述多糖呈现出与常规制备的用于生物医学应用的多糖相比提高且延长的保质期。多糖在水合和交联时形成用于许多生物医学应用的水凝胶,包括但不限于:手术植入物,以及作为保护性涂层,或者在耳、鼻、喉、肢体和脊柱上的组织和结构上。在大多数实施方式中多糖的一致胶凝是期望的。水凝胶形成中的任何不一致可能对解决施用水凝胶的个体健康需要的所需生物医学结果有负面影响。
通过从组合物中去除至少部分由于其形成过程而通常存在的杂质来制备多糖。水分含量的控制和相对于氧气的有限暴露也有助于使得保质期更长。将材料干燥至水分含量为7重量%或更低。然后,在减氧环境下包装多糖。将经包装的多糖采用电离辐射进行灭菌工艺。该方法导致呈现出超越常规多糖的保质期得以改进的多糖。在某些实施方式中,多糖的保质期可以延伸到大于9个月、大于1年、甚至大于2年。
一方面,两部分组合物采用本公开的纯化且灭菌的多糖产生。因此,第一部分包含纯化且灭菌的多糖,第二部分包含经灭菌的共反应物。两个部分可以密封包装提供。当水合时,两部分可以混合,并且与另一部分反应以在身体组织或结构上形成薄的适形保护层。
所公开组合物可以与干燥(例如,粉末化或冻干)形式的含有多糖的部分一起包装在多组分喷雾分配器中,在使用时或邻近使用时进行水合,并且与其它灭菌共反应物部分快速混合,并在身体组织或身体结构上的所需目标区域进行施用或使用。当混合物通过喷雾涂布器(spray applicator)时,经混合的部分是流体(即,未胶凝的),并且可以反应并最终形成凝胶(例如,在到达目标区域之后或在其几分钟之后),或者可以在目标区域上时可以保持流体。
所公开的组合物、保护层和方法对于治疗耳朵、鼻子或咽喉中的粘膜组织以及肢体或脊柱中的开口、凹陷、通道或关节特别有用。在一些实施方式中,所施用的组合物将不会从其喷涂的目标区域滴落或流出。通过采用多糖并使其与灭菌共混合物进行混合以形成低粘度或半粘性流体(而不是更粘稠的不可喷雾的凝胶),可喷雾组合物可通过喷雾装置以流体形式施与,施用到目标区域以形成流体或仅新近胶凝的保护层,并且基本上或完全保持在目标区域上。
附图简要说明
图1是含有杂质水平的羧甲基脱乙酰几丁质的1H-NMR谱示意图。
图2是纯化的羧甲基脱乙酰几丁质的1H-NMR谱示意图。
具体实施方式
以下详细说明描述了某些实施方式,但并认为是限制性的。除非具体指出,否则本文所用的所有重量、量和比例都是以重量计。如下所示术语具有下述含义:
术语“粘附”是指身体结构或假体材料与组织粘在一起,用其将组织与组织以长时间紧密接触的粘在一起,或在正常开放的空间中形成使得身体结构、假体材料或组织相互连接的组织。
术语“抗微生物”是指在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、大肠杆菌(Echerichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freudii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、藤黄微球菌(Micrococcusluteus)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheria)或结核棒状杆菌(Corynebacterium tuberculostearicum)中的一种或多种群体中导致大于90%的数量减少(即,降低至少1个对数级)的能力。
当用于涉及物质时,术语“生物相容性”是指该物质对身体没有显著的有害或不利影响。
当用于涉及哺乳动物时,术语“体温”是指正常的直肠温度(例如,对于人,约37℃;对于猫、牛、狗或马,约38℃;对于羊,约39℃)。
当用于涉及颗粒材料时,术语“粉碎”是指通过切割、研磨(grinding)、磨粉(pulverizing)、捣碎(triturating)或采用外部施加力的其它颗粒破碎工艺使颗粒破碎并且尺寸减小。
当用于涉及应用于组织或其它身体结构的组合物时,术语“保形”是指组合物可以在组合物所施用的区域上形成基本上连续的层。
当用于涉及物质时,术语“流体”是指该物质是具有大于其储能模量(G')的损耗模量(G″)和大于1的损耗正切(tanδ)的液体。
当用于涉及物质时,术语“凝胶”是指该物质是可变形的(即不是固体),G″小于G'且tanδ小于1。
当用于关于凝胶层的形成时,术语“凝胶化”是指G″等于G'且tanδ等于1的时候。
术语“止血剂”是指阻止血液流动或促进凝结的装置或材料。
当用于涉及凝胶时,术语“水凝胶”是指凝胶是亲水性的并含有水。
当用于涉及装置或物质时,术语“水合”是指装置或物质含有均匀分布的化学结合的水。“完全水合”的装置或物质不能吸收额外的水合水。“部分水合”的装置或物质能够吸收额外的水合水。
当用于涉及装置或物质时,术语“粘膜粘附”是指将装置或物质粘附于粘液覆盖的上皮。
术语“鼻腔或鼻窦腔”是指限定鼻和鼻窦内正常地充满空气的通道和腔室的各种组织,包括但不限于:鼻孔(nostrils)或鼻腔(nares)、鼻甲(nasal concha)或鼻甲骨(turbinate)、额骨、筛骨、蝶骨和上颌窦、鼻窦口和鼻咽(nasopharnyx)。
术语“减氧”是指具有小于2体积%氧气的环境。
当用于涉及多糖时,术语“交联”是指两个或更多个多糖分子连接形成低聚或聚合部分,其在水合时是流体并且能够在原位进一步交联。
术语“多糖”包括多糖和改性多糖的衍生物,以及单一多糖物质和改性的单一多糖物质的衍生物。例如,术语“羧甲基纤维素”包括羧甲基纤维素衍生物和改性羧甲基纤维素,术语“脱乙酰几丁质”包括脱乙酰几丁质衍生物和改性脱乙酰几丁质,并且术语“淀粉”包括淀粉衍生物和改性淀粉。
当用于涉及组织或其它身体结构顶部的一层组合物时,术语“保护”是指该层可以帮助将受伤、发炎或手术修复的组织表面恢复到正常状态,例如通过一个或多个愈合机制如炎症反应的调节、吞噬作用、粘膜重塑、再生(reciliation)或正常功能的其它完全或部分恢复。
当用于涉及在组织或其它身体结构定图上的保护凝胶层时,术语“停留时间”是指在总体观察下凝胶层或其部分保持在体内的时间段。
术语“保质期”是指灭菌后多糖保持活性并且能够在水合时和在混合时形成水凝胶并与灭菌的共反应物反应的时间。在某些情况下,本公开内容的多糖的保质期在时间上没有显著变化以与灭菌的共反应物混合后形成凝胶。
术语“经灭菌的共反应物”是指在所公开的两部分组合物的第二部分中采用的化合物,并且其使得所公开的多糖交联。
当用于涉及皮肤表面时,术语“基本垂直”是指相对于水平方向取向为90±10°的表面。该短语并不意味着暗示所公开的组合物仅施加到基本垂直的表面或仅施加到皮肤表面。然而,申请人已经确定,可以在喷涂期间和之后立即使用基本垂直的皮肤表面来评估所公开的组合物的某些流变特性,而不需要复杂的仪器或其它测量装置或技术。
当用于涉及组织或其它身体结构上的保护层时,术语“薄”是指平均厚度小于约2毫米。
本公开旨在提高某些生物材料的保质期,特别是灭菌后的多糖。传统的多糖通常表现出有限的灭菌后保质期,典型地为少于六个月,有时甚至少于四个月。表明有限保质期的常规制备的多糖的共同特征包括灭菌后的粘度损失和不可溶物质的形成。根据本公开的方法生产的多糖表现出降解和粘度损失减少,并且因此能够实现提高的保质期,例如,大于九个月的保质期。在某些实施方式中,多糖的保质期可以超过1年、18个月、甚至2年。
所公开的方法解决了随时间变化的粘度损失和储存过程中不可溶物质的形成。该方法包括从多糖中去除至少部分杂质。随后,将材料干燥至水分含量为7重量%或更低,并且在减氧环境下进行包装。然后,用电离辐射对多糖进行灭菌。
在所公开的方法中,多种多糖或其衍生物可以用于组合物和保护层。多糖的非限制性示例包括:藻酸盐、角叉菜胶、纤维素(例如,羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、几丁质、脱乙酰几丁质、羧甲基脱乙酰几丁质、脱乙酰几丁质琥珀酰胺、硫酸软骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明质酸、淀粉、肝素和可生物相容的多糖衍生物、或它们的混合物。
某些实施方式使用脱乙酰几丁质(包括盐和其它脱乙酰几丁质衍生物)作为多糖。示例性脱乙酰几丁质及其盐(包括柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、磷酸盐、氯化物和谷氨酸盐)可以从各种商业来源获得,包括KitoZyme S.A.公司、Fluka Chemie AG公司、FMCBioPolymer AS公司的NovaMatrix单位(unit)、Heppe Medical公司和希格玛-艾尔德瑞奇公司(Sigma-Aldrich Co.)。脱乙酰几丁质还可以通过经由水解使几丁质(聚-N-乙酰-D-葡糖胺)脱乙酰基消除N-乙酰基进行合成。所得到的低聚物或聚合物具有多个重复单元(例如,约2至约10,000个重复单元,约60至约600个重复单元,或可以是所选最终用途需要的其它量)。部分或全部重复单元含有脱乙酰化氨基(例如,总重复单元的约30%至约100%、或约60%至约100%),其余重复单元(如果有的话)含有乙酰化氨基。
脱乙酰几丁质是包含葡糖胺单体的阳离子聚合物,并且可以具有多种数均分子量,例如,约400至约2000kDa、约10至约500kDa、或约10至约100kDa。例如,脱乙酰几丁质可以是数均分子量小于约50kDa的超低分子量物质、数均分子量约50至约200kDa的低分子量物质、数均分子量约200至约500kDa的中等分子量物质、或数均分子量大于约500kDa的高分子量物质。
也可以使用脱乙酰几丁质衍生物。衍生物的非限制性示例包括:其中一个或多个脱乙酰几丁质羟基或氨基被修饰以改变衍生物的溶解性或粘膜粘附特征的那些衍生物。示例性的衍生物包括:硫醇化脱乙酰几丁质和非硫醇化脱乙酰几丁质衍生物,例如羧甲基、乙酰化、烷基化或磺化脱乙酰几丁质(例如O-烷基醚、O-酰基酯、阳离子化三甲基脱乙酰几丁质和用聚乙二醇改性的脱乙酰几丁质)。脱乙酰几丁质衍生物可以从各种来源获得。例如,硫醇化脱乙酰几丁质可以从ThioMatrix Forschungs Beratungs股份有限公司和Mucobiomer Biotechnologische Forschungs-und Entwicklungs股份有限公司获得,或通过脱乙酰几丁质与合适的硫醇化反应物反应来制备。
许多能够形成水凝胶的多糖主要由于用于制备组合物的制造工艺而含有各种水平的杂质。所述杂质可以包括:有机卤化物化合物、乙醇酸或其盐或酯、或者无机盐。杂质可以在灭菌后对多糖产生影响。例如,某些杂质的存在可能起到增塑剂的作用,并且由此增加了多糖的流动性。这可能导致储存期间多糖的额外交联。本公开的方法利用过滤、膜透析或沉淀中的至少一种以从多糖中去除至少一部分杂质。知悉本公开的本领域普通技术人员能够基于所选多糖和可接受水平的杂质来选择合适的纯化方法、或方法的组合,以防止多糖在储存中额外交联。
在某些实施方式中,多糖中的杂质水平可以使用1H NMR谱检测。通过过滤、膜透析、沉淀或其组合去除至少一部分杂质可以导致根据1H NMR谱的积分比为1或更小。为了本公开的目的,积分比通过约δ3.92ppm至δ3.94ppm处的峰值相对于约δ4.5ppm的参考峰值进行确定。δ3.92ppm至δ3.94ppm之间的区域是被化合物(例如,氯乙酸,更常见的是乙醇酸)污染的指示。在δ3.92ppm至δ3.94处没有尖峰是两种杂质基本或完全去除的指示。在δ4.5ppm处的峰分配给1-C位置处的质子,其用作积分比的参考。在一实施方式中,在任何纯化之前,羧甲基脱乙酰几丁质可呈现出约5.03的积分比。纯化的羧甲基脱乙酰几丁质可具有小于0.7的积分比。
图1是纯化前羧甲基脱乙酰几丁质的1H-NMR谱示意图。δ3.92ppm至δ3.94范围内的峰10表示存在氯乙酸或乙醇酸。使用δ3.92ppm至3.94范围内的峰10相对于δ4.5ppm处的峰20计算的积分比约为4.65。
图2是使用膜透析纯化的羧甲基脱乙酰几丁质的1H-NMR谱示意图。δ3.92ppm至δ3.94范围内的峰30表示存在至少部分氯乙酸或乙醇酸。使用δ3.92ppm至3.94范围内的峰30相对于δ4.5ppm处的峰40计算的积分比约为0.59。
在本公开的方法中可以使用干燥以去除多糖中的水分。在随后用电离辐射灭菌期间水分的存在可能由于一个或多个反应(如片段化(fragmentation)、水解或重排)使多糖降解。多糖的干燥可以包括:冻干、对流干燥、真空干燥、或它们的组合。干燥的实际形式可以基于之前步骤中使用的纯化工艺进行选择。例如,用膜透析纯化多糖将在溶液中提供至少部分纯化形式的物质。本领域的普通技术人员认为冻干是一种非常适于从溶液中回收固体形式的多糖用于后续使用的干燥方法。干燥后多糖的水分含量小于7重量%。在其它实施方式,多糖的水分含量小于5重量%、小于3重量%或甚至小于1重量%。
干燥颗粒形式的多糖可以进行进一步改性以在施用时能够及时进行水合。在各实施方式中,多糖可以进行粉碎。例如,通过切割、研磨(grinding)、磨粉(pulverizing)、捣碎(triturating)或采用外部施加力的其它颗粒破碎工艺使颗粒破碎并且尺寸减小。所需多糖以干燥颗粒形式提供,例如,平均粒径小于约1mm、小于约100μm、约1至约80μm或小于1μm的自由流动颗粒。
多糖随着时间氧化降解是另一个可能会缩短多糖保质期的因素。捕获在半结晶区中的辐射诱导基团可以通过导致降解的过氧化物基团机制进行氧化链式反应。链式反应可以延长几天甚至几个月。在灭菌后和储存期间由于氧导致的该降解可以通过将多糖包装在减氧环境中解决。将粉末形式的多糖放入容器中,如注射器、小瓶或其它能够随后进行水合的容器。容器可另外密封在聚合物外壳中以进一步限制渗透和曝露于氧气。知悉本公开的普通技术人员应认识到利用惰性气体吹扫的其它常规包装方法可以适用于产生减氧环境。
在减氧环境中包装的含水量降低的纯化多糖使用电离辐射进行灭菌。可以使用各种电离辐射灭菌源,包括伽玛辐射、紫外光、X射线和E-束辐射。E-束辐射可能是特别期望的,部分因为其可以快速速率进行,典型的灭菌周期通常以几分钟的方式(例如,两个五分钟周期)完成。对于需要大于电子束辐射所提供的穿透功率的应用,可优选X射线。也可以使用紫外辐射和γ辐射,但在某些情况下可能不适用,部分因为紫外线或伽玛辐射可能引起较高程度的聚合物降解,在伽马辐射的情况下,是因为可能需要较长的消毒周期(例如,几个小时或更多)。此外,可以使用冷电离辐射灭菌(例如,冷E-束灭菌),例如在美国专利号8,653,319中所公开的,其全部内容通过引用并入本文。
根据本公开的方法制备的多糖表现出改进的保质期。本公开的方法基于以下发现:多糖、水分和氧气中的某些杂质可以在灭菌后引起持续交联,并由此不利地随时间推移影响多糖的活性。为了本公开的目的,保质期是指灭菌后多糖保持活性并且能够在水合时和在混合时形成水凝胶并与灭菌的共反应物反应的时间。在某些实施方式中,多糖呈现出大于9个月的保质期。在其它实施方式中,多糖呈现出大于1年、大于18个月、甚至大于2年的保质期。与生物医学水凝胶应用中使用的常规多糖相比,保质期得以改进是显著的进步。
用于改进多糖保质期的定量测量可以包括水合多糖粘度随时间的降低或变化的测量。在本公开的实施例部分中提出的粘度试验方法是能够证明本公开的方法获得了保质期得以改进的多糖的一个试验。根据该试验方法,本公开的多糖在室温下保持九个月后表现出小于50%的粘度降低。在一些实施方式中,本公开的多糖在粘度试验方法下表现出小于25%、小于10%、或小于5%的粘度降低。
用于改进多糖保质期的另一个合适措施是利用热重分析来确定多糖固体含量随时间的变化。该过程(procure)可以检测在储存期间是否发生了多糖的交联。使用热重分析的固体百分比测量程序在本公开的实施例部分中进行阐述。根据试验方法,由本公开的方法得到的多糖在室温下保持九个月后表现出小于50%的多糖固体含量变化。在一些实施方式中,多糖表现出小于25%的固体含量变化、小于10%的固体含量变化、或者甚至小于5%的固体含量变化。
本公开内容的多糖适于形成两部分组合物,第一部分包含在密封包装中的通过本公开方法产生的经灭菌的多糖,并且第二部分包含在密封包装中的经灭菌的共反应物。在一些实施方式中当水合时两个部分可以是可通过喷雾涂布器输送的可喷雾流体,并且将彼此反应以在身体组织或结构上提供薄的保形非滴落保护层流体。这两部分可以用常规仪器进行水合、混合和反应,例如在美国专利号8,530,632中公开的那些仪器,其全文通过参考引入本文。
两部分组合物的第二部分(经灭菌的共反应物)促进多糖中的交联。示例性的灭菌剂包括京尼平、氧化多糖如氧化淀粉或葡聚糖、或戊二醛、或含有多个醛基的其它试剂。灭菌剂的量可以根据所选多糖和经灭菌的共反应物进行广泛地变化。
当使用氧化多糖作为经灭菌的共反应物时,可以将多糖氧化到足以提供醛基使纯化且灭菌的多糖进行交联的程度。如需要,多糖可以氧化至不同(例如更大)程度,并且对多糖的量进行调整(例如增加)。在某些应用中,与经灭菌的共反应物混合后,多糖的交联在几分钟或几秒内(例如少于5分钟、少于2分钟、少于1分钟、或少于30秒)基本完成。
可以采用不同的氧化多糖,包括氧化的藻酸盐、角叉菜胶、纤维素(例如,羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、几丁质、硫酸软骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明质酸、淀粉、和能够被氧化的其它生物相容的多糖。特别优选氧化多糖类,例如氧化的纤维素(例如上述那些)、几丁质、硫酸软骨素、葡聚糖、糖原、透明质酸、淀粉。用于制备氧化多糖的代表性氧化剂或技术包括使用:a)高碘酸钠;b)在二叔烷基硝酰基催化剂存在下的次氯酸根离子;c)金属催化氧化,例如使用钌;d)无水氧化,例如,使用例如在卤化碳中的二氧化氮;e)淀粉、瓜尔胶和其它多糖的酶促或化学-酶促氧化;f)用温和的氧化剂如二甲基亚砜(DMSO)或二乙酰氧基碘苯催化氧化2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO);以及本领域普通技术人员已知的其它氧化剂和技术。
在一些实施方式中,可以用与多糖干燥和纯化的类似方式对经灭菌的共反应物进行干燥和纯化。类似于本公开内容的多糖,在灭菌之前可以解决经灭菌的共反应物的干燥,纯化以及在减氧环境中对材料进行包装。
取决于所选氧化剂或技术,可以使用各种程度的氧化、聚合度和氧化位点。例如,氧化可以直接在伯羟基(例如,葡聚糖的葡糖酐单元中的6-羟基)处,导致具有保留的环结构的羧基-多糖。氧化还可以直接在存在于单糖环中的邻位二醇官能团(例如,脱水葡萄糖单元中的C2-C3位点)处,导致单糖单元的切割和二醛官能团的产生。该氧化多糖的二醛含量范围可以是可用氧化位点的氧化度,例如2%至几乎100%,例如大于30%、或大于50%。氧化多糖还可以含有其它官能团,例如羟烷基、阳离子基团、羧基和其它酸基团。作为概括,随着多糖氧化程度的增加,可以使用减少量的氧化多糖作为共反应物。
正好在将两部分混合在一起之前,将多糖和经灭菌的共反应物进行正常水合,并将所得的流体混合物置于治疗部位。水合可以通过将多糖溶解在水或含有任何其他所需成分的水溶液中进行。例如,生理盐水溶液和磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)是优选的,并且容易获得水合溶液。水合溶液中多糖的量部分取决于多糖的分子量,并且可以是基于溶液重量的例如约1%至约20%、约1%至约10%、或约1至约5%。另外,溶液中经灭菌的多糖的摩尔浓度可以例如在约2%至5%的范围内。
例如,多糖和经灭菌的共反应物可以约20:1至约1:20,约10:1至约1:10,约5:1至约1:10,约3:1至约1:5或约20:1的摩尔比进行结合。一旦第一和第二部分混合,交联反应优选在混合开始后的几分钟内(例如,少于5分钟、少于3分钟、少于2分钟、或少于1分钟)基本完成,产生最初的流体保护层,其理想地不会从垂直皮肤表面的体温目标区域滴落或流出。施加的组合物可以填充治疗部位(例如,鼻腔或鼻窦腔、或一部分肢体或脊柱中的开口、凹陷、通道或关节),在这种情况下,所公开的保护层可以非常厚并且整个层具有不同厚度,并且不曝露于空气或其它附近气体。所公开的组合物还可以作为薄膜或其它保形涂层应用,在这种情况下,所公开的保护层可以相对较薄,并曝露于空气或其它附近气体中,并且在整个层中具有基本均匀的厚度。保护层理想的形成凝胶或固体。
保护层理想地在治疗部位粘附于粘膜或其他天然组织(例如,软骨或骨),并且抵抗分离或其它破坏,直到层发生自然降解或再吸收,例如在体内停留一天到几天(例如2、3或4天)、几周或几个月之后。同时,可能显著减少或预防细菌再定植(recolonization)或再感染,并且可能发生改善的愈合和再生(reciliation)。
保护层可提供各种治疗优势,包括但不限于:细菌粘附排斥、抗感染性质、局部免疫调节、组织保护、减轻或消除疼痛或出血、减轻炎症、优化绒毛(ciliary)再生长环境、减少与关键解剖的粘连等。这些优点可能由于包括以下的各种机制而产生:a)杀死细菌;b)抑制细菌定植;c)抑制细菌对组织的粘附;d)降低组织发病率或脓肿形成;e)减少或预防疾病复发(例如,特别减少与细菌毒素和EPS相关的慢性炎症),f)在愈合过程中涂布和保护组织,例如通过维持潮湿伤口(这促进血小板聚集),或者通过干燥伤口闭合而没有过度粗糙形成;g)止血;h)优化用于粘膜再生(reciliation)的环境;i)加速绒毛的生长或再生长;和j)将治疗剂输送至治疗部位。理想的是,保护层粘附于粘膜的一部分,同时使未粘附部分的绒毛自由进行自然有节奏的绒毛运动(natural rhythmic cilia motion)(即绒毛跳动),如需要,也可以输送抗微生物剂或另外的治疗剂,并且理想地将阻止或防止细菌粘附到治疗部位。
所公开的组合物可以在水合之前或之后可选地包括各种其它成分。示例性的其它成分包括非水性溶剂、酸、碱、缓冲剂、抗微生物剂、治疗剂和其它佐剂。例如,酸、碱或缓冲剂可以将组合物、保护层或两者保持在适于接触人体组织的pH,例如大于4.5的pH、接近中性的pH或小于8.5的pH。示例性缓冲剂包括巴比妥钠、甘氨酰胺、甘氨酸、氯化钾、磷酸钾、邻苯二甲酸氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠及其共轭酸。
所公开的组合物理想地是本质上是抗微生物的,而不需要添加单独的抗微生物剂。含有脱乙酰几丁质的组合物中的抗微生物活性可能受到组合物中脱乙酰几丁质或脱乙酰几丁质衍生物的比例(具有较高比例趋向于提供较好的抗微生物活性)和可用脱乙酰几丁质胺基数量的影响。在任何情况下,如果需要,可以使用单独的抗微生物剂。
可用于所公开的组合物中的示例性治疗剂包括适用于预期治疗部位的任何物质,包括:止痛剂、抗胆碱能药、抗真菌剂、抗组胺剂、甾族或非甾族抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、生物抑制剂组合物、化疗剂/抗肿瘤剂、细胞因子、减充血剂、止血剂(例如凝血酶)、免疫抑制剂、粘液溶解剂(mucolytics)、核酸、肽、蛋白质、类固醇、血管收缩剂、维生素、为本领域技术人员所知其它治疗物质。
可以包括在所公开组合物中的其它佐剂包括:染料、颜料或其它着色剂;指示剂;风味剂或甜味剂,包括但不限于:茴香油、樱桃、肉桂油、柑橘油、可可、桉树、草本芳香剂、乳糖、麦芽糖、薄荷醇、薄荷油、糖精、环己基氨基磺酸钠、留兰香油、山梨醇、蔗糖、香草醛、冬青油、木糖醇及它们的混合物;抗氧化剂;消泡剂;以及流变改性剂,包括增稠剂和触变剂。所公开组合物理想地不包含可能潜在伤害粘膜组织或结构的成分,例如鼻腔或鼻窦腔中的组织。
在以下非限制性实施例中对本发明进行进一步说明。
实施例
试验程序
杂质表征的试验: 1H NMR谱用于表征从多糖中除去杂质。1H NMR测量使用部分除去HOD峰的传统1H NMR方法在70℃下在Varian MR-400波谱仪(加利福尼亚州帕洛阿尔托的瓦里安公司(Varian,Inc))上进行。用于测量谱的顺序列于下表1中:
使用与某些杂质(如乙醇酸)相关的δ3.92ppm至δ3.94ppm之间的区域和与1-C位置指定质子相关的4.5ppm区域由所得谱确定积分比(I3.9/I4.5)。
粘度测量试验:通过将1ml羧甲基脱乙酰几丁质的盐水溶液置于1.5ml Eppendorf试管中制备多糖样品。将试管插入离心机并以13000rpm运行10分钟。使用AR1000流变仪(特拉华州新塞的TA仪器公司(TA Instruments,LTD))回收上清液用于粘度测量。流变仪与40mm SST板一起在25℃温度下使用。流变仪的设置包括:法向力为5.000N,法向力公差为1.000N,间隙变化下限为100um,间隙变化上限为100um,以及零间隙。将约1.4mL的上清液用于样品。以20/秒的速度记录粘度。
固体百分比测量:通过热重分析测量多糖的固体百分比以表征多糖的溶解度。以用于粘度测量试验的方式获得多糖的上清液。使用TGA Q500(特拉华州新塞的TA仪器公司(TA Instruments,LTD))测试50微升的上清液。将材料放入机器。升温速度设定为20℃/分钟,直至最高温度为160℃。每5分钟计算一次等温线。然后产生固体百分比读数。
凝胶时间测试:通过用1mL羧甲基脱乙酰几丁质填充3mL注射器,并且用1mL淀粉溶液填充另一个3mL注射器来确定凝胶时间。然后将注射器安装在注射器支架上并连接到Micromedics SA-3652喷雾器(明尼苏达州圣保罗的Micromedics公司)。使用6psi压缩空气将溶液喷到4”称重船中。当所有注射器都是空的时,计时器开始。溶液混合物进行水平搅拌,并且直至凝胶停止流动为止,记录凝胶时间。
实施例1和比较例1
对于实施例1,羧甲基脱乙酰几丁质(CMC)购自HMC+(德国哈雷市)。在机械搅拌下将20克CMC样品溶解在800毫升去离子水中。溶解完成后,将溶液置于Spectra/Por透析膜(1600ml,MWCO:3500,加利福尼亚州多明格斯牧场(Rancho Dominguez,CA)的斯派实验室公司(Spectrum Laboratories,Inc.,))中。在40L容器中对去离子水进行20小时透析。第一个4小时内换水4次。然后,将透析后的溶液冻干,在55℃下真空干燥,并用咖啡研磨机研磨成粉末。CMC的含水量为约3重量%。一部分CMC被去除,并进行杂质表征试验。经纯化且经灭菌的CMC呈现出0.59的积分比。将CMC的其余部分装入3-mL注射器中,并置于铝箔袋中。在3次氮气吹扫后将袋密封。使用6600顶空氧/二氧化碳分析仪(伊利诺斯州强斯堡的伊利诺斯设备公司(Illinois Instruments,Johnsburg,IL))测定袋中的氧气水平为0%。包装好的CMC粉末在Beam One有限公司(加利福尼亚州圣地亚哥)使用E-束辐射以25kgy目标值进行灭菌。重复实施例以产生足够的CMC包,用于以0、2、4、6和24个月的间隔进行测试。
在各预定的储存期之后,随后将实施例1的CMC进行水合用于进行测试。使用注射器连接器将经灭菌的CMC与装有3mL盐水的另一注射器进行连接。通过在注射器之间来回转移材料来混合CMC和盐水。通过断开注射器连接器并用柱塞迫使空气从注射器流出,定期去除空气。
比较例1以与实施例1相同的方式制备,不同之处在于:在冻干之前不用透析膜对溶液进行过滤。比较例1中的CMC的水分含量为约10重量%。另外,比较例1进行包装而未氮气吹扫。以与实施例1相同的方式,重复比较例1以产生足够的CMC包,用于以0、2、4、6和24个月的间隔进行测试。
实施例1和比较例1分别进行凝胶时间试验,粘度测量试验和固体百分比测量。各试验的结果列于表2中。实施例1的经纯化且经灭菌的CMC显示出凝胶时间上基本没有变化,而比较例1显示出凝胶时间增加了超过4倍。实施例1还显示出粘度随时间的少量变化,而比较例1显示出很大的变化。实施例1的固体含量变化小于50%。
表2.
虽然为了描述优选实施方式的目的在本文中已经对具体实施方式进行了说明和描述,但是本领域普通技术人员应理解为了实现相同目的而计算的多种替代或等价实施方式可用于替代所示和所述具体实施方式,而不偏离本公开的范围。本申请意图覆盖本文所讨论的优选实施方式的各种调整或变化。因此,显然意图使得本发明仅受权利要求数和其等同项限定。
Claims (27)
1.一种制备纯化且灭菌的多糖的方法,所述方法包括:
(a)提供包含羧甲基脱乙酰几丁质的多糖;
(b)从多糖中去除至少部分杂质以获得1或更低的积分比,其中,所述积分比采用1H NMR谱测定的在δ3.92ppm至δ3.94ppm处的第一峰值相对于δ4.5ppm的第二参考峰值来确定;
(c)将多糖干燥至水分含量为7重量%或更低;
(d)在具有低于2%氧的减氧环境下包装多糖;以及
(e)用电离辐射对多糖进行灭菌提供经灭菌的多糖,其中所述经灭菌的多糖在9个月后使用固体百分比测量所测的多糖固体含量变化小于50%,且在9个月后使用粘度测量试验所测的粘度降低小于50%。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法实现了使所述经灭菌的多糖在9个月后使用粘度测量试验所测的粘度变化小于25%。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述方法实现了使所述经灭菌的多糖在9个月后使用固体百分比测量所测的多糖固体含量变化小于25%。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,去除至少部分杂质包括过滤、膜透析、或沉淀中的至少一种。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述杂质包括:有机卤化物化合物、乙醇酸或其盐或酯、或者无机盐。
6.如权利要求1所述的方法,其中从多糖中去除至少部分杂质包括去除氯乙酸、乙醇酸或两者,结果得到的积分比为0.7或更低,其中所述积分比通过按照1H NMR谱测定的在δ3.92ppm至δ3.94ppm处的峰值相对于δ4.5ppm的参考峰值进行确定。
7.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述经灭菌的多糖室温下的保质期大于18个月。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述干燥包括冻干、对流干燥、真空干燥、或它们的组合。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,干燥后多糖的水分含量小于3重量%。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述多糖还包括:藻酸盐、角叉菜胶、纤维素、几丁质、脱乙酰几丁质、脱乙酰几丁质琥珀酰胺、硫酸软骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明质酸、淀粉、肝素或它们的混合物。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述多糖是羧甲基脱乙酰几丁质。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在对多糖进行包装前将多糖进行粉碎。
13.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述包装包括将多糖放置在容器中,并将容器密封在聚合物外壳中。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,所述多糖还包括脱乙酰几丁质。
15.一种制备纯化且灭菌的多糖的方法,其包括在减氧环境中进行包装时通过对水分含量小于7%的纯化多糖粉末进行电离辐射来灭菌,所述多糖粉末包含羧甲基脱乙酰几丁质,所述减氧环境具有低于2%的氧以提供灭菌的多糖,所述纯化多糖的积分比为1或更低,其中,所述积分比采用1H NMR谱测定的在δ3.92ppm至δ3.94ppm处的第一峰值相对于δ4.5ppm的第二参考峰值来确定,且其中所述灭菌的多糖具有延长的保质期,在9个月后使用固体百分比测量所测的固体含量变化小于50%,且在9个月后使用粘度测量试验所测的粘度降低小于50%。
16.一种包含在具有低于2%氧的减氧环境中所包装的纯化多糖的组合物,所述多糖包含羧甲基脱乙酰几丁质,其特征在于,所述纯化多糖的水分含量为7重量%或更低,并且对所述多糖进行了灭菌,其中所述纯化多糖的积分比为1或更低,其中,所述积分比采用1H NMR谱测定的在δ3.92ppm至δ3.94ppm处的第一峰值相对于δ4.5ppm的第二参考峰值来确定,且其中所述纯化多糖具有延长的保质期,在9个月后使用固体百分比测量所测的多糖固体含量变化小于50%,在9个月后使用粘度测量试验所测的粘度降低小于50%。
17.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述多糖在9个月后使用粘度测量试验所测的粘度变化小于25%。
18.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述多糖在9个月后使用固体百分比测量所测的多糖固体含量变化小于25%。
19.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述多糖使用电离辐射进行灭菌。
20.如权利要求16所述的组合物,其中从多糖中去除至少部分杂质包括去除氯乙酸、乙醇酸或两者,结果得到的积分比为0.7或更低,其中所述积分比通过按照1H NMR谱测定的在δ3.92ppm至δ3.94ppm处的峰值相对于δ4.5ppm的参考峰值进行确定。
21.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述多糖还包括:藻酸盐、角叉菜胶、纤维素、几丁质、脱乙酰几丁质、脱乙酰几丁质琥珀酰胺、硫酸软骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明质酸、淀粉、肝素或它们的混合物。
22.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述多糖是羧甲基脱乙酰几丁质。
23.一种组合物,其包含由权利要求1所述的方法产生的多糖。
24.如权利要求16所述的组合物在制备用于在身体组织或结构上形成凝胶的产品中的应用,其中,所述产品提供两部分组合物,第一部分包含在密封包装中的如权利要求16所述的组合物,第二部分包含在密封包装中的经灭菌的共反应物,且其中,所述产品的使用包括:
使得所述两部分进行水合,以及
使所述两部分彼此进行反应用于施用在身体组织或结构上,其中,所述两部分形成能施加到身体组织或结构上的凝胶。
25.如权利要求24所述的应用,其特征在于,所述如权利要求16所述的组合物中的多糖是羧甲基脱乙酰几丁质,并且所述经灭菌的共反应物是氧化淀粉。
26.如权利要求24所述的应用,其特征在于,所述水合包括形成可通过喷雾涂布器输送的两种可喷雾流体。
27.如权利要求26所述的应用,其特征在于,在两部分彼此反应之后,所述产品的使用进一步包括将它们作为流体施用到身体组织或结构上以提供薄的适形非滴落保护层。
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