CN107987030A - 一种芳基取代的三氮唑类化合物的合成方法 - Google Patents

一种芳基取代的三氮唑类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种下式(I)所示三芳基取代的1,2,4‑三氮唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于有机铜催化剂、碱和增溶剂存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(I)化合物，其中，R1、R2和R3各自独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素或硝基；X为卤素。所述方法通过催化剂、碱、增溶剂以及有机溶剂的合适选择/组合，而以高产率得到了目的产物，在医药中间体合成领域具有广泛的应用前景和极大的工业化价值。

Description

一种芳基取代的三氮唑类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂环类化合物的合成方法，更具体地，涉及一种用作医药中间体的三芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，属于有机合成领域和医药领域。
背景技术
三氮唑类化合物是一类重要的杂环化合物，包含该结构的化合物通常具有多种多样的生物活性，例如抗菌、抗炎、抗肿瘤以及酶抑制活性等。例如1H-1，2，3-三氮唑类化合物已作为商品应用于防腐剂、农药、光学材料和染料等领域。一些1H-1，2，3-三氮唑基团也是药物分子结构中的活性部分，可作为HIV-1抑制剂、抗菌素和选择性β-类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物、抗惊厥剂和IDO抑制剂。4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑化合物也可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂(hMetAP2)，是一种潜在的抗癌药物。此外，氮-1-位芳基取代的1,2,4-三氮唑衍生物ICL670(地拉罗司)作为一种活性的铁络合剂，可以有效的用于体内铁过载的治疗中；另外，含有吡啶环的1,2,4-三氮唑衍生物可以作为细胞色素P450同工酶的潜在抑制剂，已被成功的用于预防和治疗乳腺癌的化学治疗药物之中。
由于三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要。对该类化合物进行合成方法学的研究具有重要的意义。
据现有技术的记载，有关三唑类化合物的制备工艺已经多有报道。例如：Zhang等(“Discovery of Novel Triazole-Based Opioid Receptor Antagonists”,J.Med.Chem.,2006,49,4044-4047)报道了一种新型的含三唑的阿片受体拮抗剂，其中涉及三唑类化合物的制备方法，该制备方法的方程式如下：
CN101781262A公开了4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑的制备方法，以(Z)-β-溴代芳乙烯和NaN3为原料，二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在三(二亚苄基丙酮)二钯-4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)体系催化下，经“一锅法”反应获得的最终产物为4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑。
CN102382058A公开了一种N-芳基-氮杂环类化合物的制备方法，以氮杂环化合物和卤代芳烃为原料，以负载铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱存在下于110℃～150℃，在氮气保护下反应5～23小时，反应结束后反应液分离纯化得到所述N-芳基-氮杂环类化合物。
CN106883191A公开了一种N-取代苯并三氮唑衍生物的制备方法，该N-取代苯并三氮唑衍生物的制备方法具体包括：将苯并三氮唑衍生物、苯胺衍生物、醛类化合物、催化剂和有机溶剂混合均匀，在空气气氛中于80～100℃进行缩合反应，得到所述N-取代苯并三氮唑衍生物。该制备方法原料较多，路线较长，制备过程繁琐。
Kawano Tsuyoshi等(Organic Letters,2009,11,3072-3075)公开了一种CuI催化的芳基碘的直接芳基化反应，但该反应需要在合适的配体存在下进行，其反应式如下所示：
CN105646382A公开了一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质碘、叔丁基过氧化氢(70％水溶液)、腙以及脂肪胺加入到有机溶剂中，加热至80～100℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物。
此外，Gerard P.等(Chem.Soc Rev.,2009,38,2447-2464)还综述了通过直接地芳基化反应来形成aryl-aryl键的各种方法，为三唑类化合物的合成提供了诸多参考研究渠道。
如上所述，现有技术中已经公开了多种芳基取代的三唑类化合物的合成方法，但这些方法仍存在着一定的缺陷，例如收率较低、底物选择受限、反应条件苛刻等，从而不能满足大量医药或其中间体的合成需求。尤其是从胺类原料起始的合成中，需要多步合成步骤来对底物进行预官能化，区域选择性更差，底物广泛性过窄。
基于对这些方面的考虑，本发明人旨在通过对大量文献的调研和实验考究的结合，研发一种无需配体存在的3,4,5-三芳基取代的三氮唑类化合物的新型合成工艺，进而达到提高产物收率的目的，同时，避免了现有技术中直接芳基化反应采用碘化铜/邻菲啰啉催化体系带来的配体的使用。满足当前药物研发与合成领域的需求。
本发明的有益效果：本发明提供了一种高收率的3,4,5-三芳基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，原料廉价易得，而且无需配体存在条件，便于操作和应用；此方法还可以轻易的扩大至公斤级，为工业上大规模生产应用提供了可能。另外，本发明方法的反应底物可设计性强，底物官能团兼容性好，可根据实际需要设计合成出3,4,5-位不同芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物，实用性较强。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种无需配体和辅助催化剂存在的3,4,5-三芳基-1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，从而完成了本发明。
具体而言，本发明提供了一种下式(I)所示三芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于有机铜催化剂、碱和增溶剂存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(I)化合物，
其中，R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，R1和R2的定义中所涉及的卤素优选为氯或溴；式(III)化合物中的卤素X优选为I。
在本发明的所述合成方法中，所述有机铜催化剂为六氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、酞菁铜、苯乙酸铜、乙基乙酰乙酸铜(II)、柠檬酸铜、醋酸铜等中的任何一种或多种；优选为乙基乙酰乙酸铜(II)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机铜催化剂优选为负载型铜催化剂，所述负载铜催化剂由铜盐化合物负载到载体上获得，铜化合物负载量为5～70％(w/w，铜盐质量占催化剂总质量之比)。
在本发明的所述合成方法中，所述载体为下列之一：氧化铝、氧化镁、硅胶或硅藻土；所述负载Cu催化剂的活化温度为50～150℃。
在本发明的所述合成方法中，所述负载铜催化剂可按本领域常规方法制备，具体可如下：将1～5mol/L Cu盐水溶液和载体(200～400目)，在室温下搅拌2～5小时，静置18～36小时后，将水分蒸干，于100～110℃常压或减压条件下活化2～3小时，得负载型Cu催化剂。
在本发明的所述合成方法中，所述负载铜催化剂中铜化合物负载量优选为20％～30％，优选为硅藻土负载乙基乙酰乙酸铜(II)催化剂。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMPA)、三乙胺、二异丙基胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、乙酸钠、乙酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等中的任意一种或任意多种的混合物，优选为DMPA或碳酸铯，最优选为碳酸铯。
在本发明的所述合成方法中，所述增溶剂为聚乙二醇，可以为PEG 20 0-600，例如PEG-200，PEG-400，PEG-600中的任意一种，优选PEG-200。
在本发明的所述合成方法中，能将原料充分溶解的有机溶剂大都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂(非质子性溶剂能够更加有效地促进反应的进行)。
在本发明的所述合成方法中，作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，DMF或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，多种原料都能以较高的转化率转化成产物，底物适用性广。
在本发明的所述合成方法中，所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，例如，1mmol的原料使用的有机溶剂的量约为3～10mL。本领域技术人员可合理地确定其合适用量。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与有机铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，例如可为1:0.05、1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与增溶剂的摩尔比为1:0.1-0.5，例如可为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-160℃，例如可为90℃、100℃、120℃或150℃，优选130℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并没有特别的限定，根据温度高低有所区别，能够使得反应充分即可，通常可为6-24小时，例如可为10小时、15小时或20小时。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛可为氮气气氛或氩气气氛。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理过程可如下：反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，加入质量百分比浓度为2-8％的盐酸水溶液，将体系pH值调节为6-7，得到混合液；然后加入为混合液2-4倍体积的去离子水，充分振荡分层，分出有机相；将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，而得到目的产物即式(I)化合物。
其中，硅胶柱色谱分离所使用的洗脱液为丙酮与乙酸乙酯的混合物，丙酮与乙酸乙酯的体积比为(2-5):1，例如可为2:1、3:1或4:1。
如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、碱、有机溶剂，以及增溶剂的选择，从而在这些因素之间发挥了独特的协同作用，从而取得了良好的技术效果，例如在较低的反应温度和较短的反应时间条件下实现了提高产物收率等目的，无需催化剂配体存在，具有广泛的工业化/规模化应用前景，在医药中间体合成领域具有显著的应用潜力和价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：
向反应器中加入500mL有机溶剂乙腈，然后继续加入100mmol上式(I I)化合物、150mmol上式(III)化合物、10mmol硅藻土负载的乙基乙酰乙酸铜(II)催化剂、200mmol碳酸铯和10mmol PEG-200，搅拌混合下通氮气维持惰性氛围，升温至130℃，并在该温度下搅拌反应10小时。反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，加入质量百分比浓度为5％的盐酸溶液，将体系pH值调节为6-7，得到混合液；然后加入为混合液2倍体积的去离子水，充分振荡分层，分出有机相；将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为丙酮与乙酸乙酯的混合物，丙酮与乙酸乙酯的体积比为3:1)，最终得到目的产物即式(I)化合物，产率为97.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(d,2H,J＝8.0Hz),7.56(d,2H,J＝8.0Hz),7.33-7.42(m,8H),7.00(d,2H,J＝8.78Hz),3.86(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.7,160.6,154.5,138.2,129.9,129.3,128.9,128.7,128.5,128.0,128.0,125.3,123.4,113.9,55.2。
HRMS C21H18N3O(M+H+):328.1455。
实施例2:
向反应器中加入400mL有机溶剂乙腈，然后继续加入100mmol上式(II)化合物、180mmol上式(III)化合物、10mmol硅藻土负载的乙基乙酰乙酸铜(II)催化剂、200mmol碳酸铯和30mmol PEG-200，搅拌混合下通氮气维持惰性氛围，升温至回流温度，并在该温度下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，加入质量百分比浓度为5％的盐酸溶液，将体系pH值调节为6-7，得到混合液；然后加入为混合液2倍体积的去离子水，充分振荡分层，分出有机相；将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为丙酮与乙酸乙酯的混合物，丙酮与乙酸乙酯的体积比为3:1)，最终得到目的产物即式(I)化合物，产率为98.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(d,2H,J＝6.8Hz),7.51(d,2H,J＝7.6Hz),7.28-7.41(m,6H),7.23(d,2H,J＝8.0Hz),7.16(d,2H,J＝8.4Hz)。
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.7,154.6,138.9,135.8,130.7,129.9,129.9,129.3,128.9,128.5,128.5,128.0,126.5,125.2,21.1。
HRMS(EI-TOF)C21H18N3(M+H+):312.1503。
实施例3：
向反应器中加入400mL有机溶剂乙腈，然后继续加入100mmol上式(I I)化合物、200mmol上式(III)化合物、20mmol氧化铝负载的乙酸铜(II)催化剂、200mmol DMPA和40mmol PEG-600，搅拌混合下通氮气维持惰性氛围，升温至100℃，并在该温度下搅拌反应18小时。反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，加入质量百分比浓度为5％的盐酸溶液，将体系pH值调节为6-7，得到混合液；然后加入为混合液2倍体积的去离子水，充分振荡分层，分出有机相；将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为丙酮与乙酸乙酯的混合物，丙酮与乙酸乙酯的体积比为3:1)，最终得到目的产物即式(I)化合物，产率为95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.24(dd,2H,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.43-7.47(m,10H),7.16(d,2H,J＝8.0Hz),2.37(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.8,154.8,140.3,138.4,130.7,129.4,129.3,129.0,128.9,128.8,128.5,126.6,125.5,125.0,21.4。
实施例4-9：有机铜催化剂的考察
实施例4-9：分别将实施例1中的乙基乙酰乙酸铜(II)催化剂替换为六氟乙酰丙酮铜、酞菁铜、苯乙酸铜、柠檬酸铜、醋酸铜，其它操作均不变，而得到了实施例4-9。所得产物的相应产率见下表1所示：
表1：铜催化剂的考察
由上表1可见，相同的反应时间条件下，并非所有的铜催化剂化合物都能实现高产率，其中，乙基乙酰乙酸铜(II)具有良好的效果，而其它铜催化剂均导致产率有一定程度降低，这证明了乙基乙酰乙酸铜(II)对于该反应具有最为优异的独特催化效果，能够大幅缩短反应时间，并提高产率。另外，个别无机铜化合物和铜粉也具有一定的催化作用，但是催化效率和产率均显著下降，而采用负载型催化剂主要便于重复利用和回收。
实施例10-19：碱的考察
除使用不同的碱外，分别以与实施例1的相同方式(即其它操作均不变)，进行了实施例10-19，从而考察了不同碱对于产物产率的影响。产率见下表2：
表2：不同碱的考察
由上表2可见，除碳酸铯外，DMPA具有最好的反应效果，碳酸钾也有着较好的效果，而其它碱都将导致产率有大幅度降低，这证明催化反应的顺利进行与否与所使用的碱的种类有着密切的关系。
实施例20-22：增溶剂的考察
实施例20-22：分别将实施例1中的PEG-200替换为PEG-400、PEG-600、不含PEG，其它操作均不变，而得到了实施例20-22。
所得产物的相应产率见下表3所示：
表3：不同增溶剂的考察
由上表3可见，在所有的增溶剂中，PEG-200具有最好的溶剂协同效果，但不同的PEG导致产率变化并不显著，这可能与其热稳定性差异不大有关。不含PEG时，产率显著降低。
实施例23-28：溶剂组分的考察
除采用不同的溶剂外，分别以实施例1的相同方式进行了实施例23-28，所使用的溶剂组分和产物产率的具体结果见下表4。
表4：溶剂组分的考察
由上表4可见，只有非质子性溶剂能够更加有效地促进反应的进行，其他性质的溶剂都将导致产率有显著程度的降低，这证明该类溶剂不仅仅起到溶剂的作用，而是能在一定程度上促进反应的顺利进行。
综上所述，本发明提供了一种医药中间体3,4,5-三芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、碱、增溶剂以及有机溶剂的合适选择/组合，在较低的反应温度和较短的反应时间内以高产率得到了目的产物，这在医药中间体合成领域具有广泛的应用前景和极大的工业化。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(I)所示三芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于有机铜催化剂、碱和增溶剂存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(I)化合物，
其中，R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机铜催化剂为六氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、酞菁铜、苯乙酸铜、乙基乙酰乙酸铜(II)、柠檬酸铜、醋酸铜等中的任何一种或多种；优选为乙基乙酰乙酸铜(II)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机铜催化剂为负载型铜催化剂，所述负载铜催化剂由铜盐化合物负载到载体上获得，铜化合物负载量为5～70％(w/w)；所述载体选自氧化铝、氧化镁、硅胶或硅藻土中的一种；优选地，所述负载型铜催化剂为硅藻土负载的乙基乙酰乙酸铜(II)催化剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMPA)、三乙胺、二异丙基胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、乙酸钠、乙酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等中的任意一种或任意多种的混合物，优选为DMPA或碳酸铯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述增溶剂为聚乙二醇；优选地，选自PEG-200，PEG-400，PEG-600中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈，DMF或者二氧六环；优选为乙腈。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1-2.5；所述式(II)化合物与有机铜催化剂的摩尔比为1:0.05-0.3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3；所述式(II)化合物与增溶剂的摩尔比为1:0.1-0.5。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应在反应温度为80-160℃下进行；反应时间为6-24小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理过程如下：反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，加入质量百分比浓度为2-8％的盐酸水溶液，将体系pH值调节为6-7，得到混合液；然后加入为混合液2-4倍体积的去离子水，充分振荡分层，分出有机相；将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，而得到目的产物即式(I)化合物。
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