CN107954923B - 一种常山碱、常山酮关键手性哌啶中间体的制备方法 - Google Patents

一种常山碱、常山酮关键手性哌啶中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属化学合成领域，涉及一种常山碱、常山酮关键手性中间体trans‑3‑羟基‑2‑烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的制备方法。本发明所述的制备trans‑3‑羟基‑2‑烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。该方法制备trans‑3‑羟基‑2‑烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的成本明显降低，在实验室中可方便实现100克级的制备，可适合大规模制备，所得目标化合物经简单转化即可得到常山酮或常山碱。

Description

一种常山碱、常山酮关键手性哌啶中间体的制备方法
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及常山碱、常山酮关键手性中间体的制备方法，尤其是所述常山碱、常山酮关键手性中间体trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶的制备方法。
背景技术
据报道，疟疾仍是世界上最严重的热带寄生疾病之一，是仅次于肺结核的传染病中致死人数最多的病例，每年会给部分发展中国家和贫穷国家造成大约2亿人感染，且有50万人死于非命。目前仍是威胁着美洲、亚洲和太平洋地区数百万人的生命。在诸多的抗疟药物中，奎宁、氯奎及青蒿素产品占有相当大的比重。值得一提的是，以屠呦呦先生为代表的我国老一辈科学家从中药中发现的青蒿素成为最主要的抗疟药物，拯救了大量疟疾患者的生命。然而，随着在这些高活性抗疟药物广泛使用，耐药性已成为制约青蒿素类产品进一步开发的严重问题。美国哈佛-麻省理工学院博德研究所的科学家在Nature上发表了最新研究进展，基于天然产物的多样性合成和高通量筛选，继续寻找新的抗虐活性化合物。因此，新的抗疟药物研发依然吸引着诸多有机化学家和药物化学家极大兴趣。常山作为一味中药在我国本草纲目中有明确的记载。上个世纪我国植物化学家傅丰永和药物化学家张昌绍、赵承嘏先生开展了大量的研究工作，其中从常山(Dichroa febrifuga)的根中分离得到的常山碱(Febrifugine)和异常山碱(Isofebrifugine)两个能通过显著增加巨嗜细胞的NO产量而抗疟的喹唑酮类生物碱。研究显示，异常山碱的抗疟活性与奎宁相当，但常山碱的抗疟活性是奎宁的100倍以上，但由于口服常山具有呕吐的毒副作用发生，使其研究直到上世纪末才进入活跃期。自1999年日本化学家通过全合成确定天然常山碱与异常山碱的化学结构后，在接下来的十年中，常山碱的人工合成研究达到了前所未有热度，全球大约近50余个研究组开展合成方法学研究，我国科学家主要有厦门大学黄培强教授、兰州大学李卫东教授、科学院上海有机所林国强教授和本申请发明人的课题组。
近年来国内外对常山酮的研究结果表明：常山酮能够通过抑制基质金属蛋白酶的活性进而具有抗纤维化的能力；同时具有能够显著抑制MDA-MB-231细胞的增殖及迁移能力，且显著下调凋亡蛋白bax及cleaved-caspase3的水平；也可显著抑制小鼠体内肿瘤转移，且无显著毒副作用；在体外可抑制p38信号通路下调MMP-2，-9蛋白表达，从而抑制细胞迁移；可抑制脯氨酰-tRNA合成酶、促炎因子IL-1β和IL-6的活性，进而发挥抗炎作用，对自身结缔组织疾病有抑制作用能够抑制生长转化因子β下游信号通路作用而抑制抗肿瘤细胞的生长，等等。因此，常山酮以治疗皮肤纤维化的适应症在欧洲已进入II期临床；以抗癌为适应症被广泛开发研究。值得一提的是常山酮可通过介导炎症因子IL-17的分泌，促进成骨细胞的再生，对女性更年期后的骨质疏松症有较好的治疗效果，这些研究发现表明：常山酮极有可能开发为促进骨再生的新药。常山酮作为一种化学合成产品，目前仅有法国一家公司生产销售(商品名为速丹)，且价格非常昂贵，国内多限于喹唑酮片段的制备工艺研究，但鲜有报道关键的手性片段制备方法。尽管有文献报道了关键手性片段的制备方法，但所涉及的反应难度较大、或路线繁琐、或不易操作，实践证实很难实现大量的制备。
Figure BSA0000135266410000021
综上，国内外对于常山碱及其衍生物常山酮的生物学活性研究较多，内容涉及抗炎、抗肿瘤、抗球虫以及治疗糖尿病、硬皮病等各个方面，充分说明常山碱系列产物具有较好的应用前景；然而，常山碱及其衍生物的核心手性片段可市场化的技术路线非常有限，基于现有技术的现状，本申请的发明人拟在开发对哌啶类生物碱及其类似物的不对称合成和生物活性研究的基础上，提供一种高效、低成本的新的常山碱、常山酮关键手性中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种常山碱、常山酮关键手性中间体的制备方法，尤其是常山碱、常山酮关键手性中间体trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶及其类似物的制备方法。
本制备方法以高效、低成本、高选择性、可放大制备高光学活性常山碱、常山酮关键手性中间体trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶及其类似物为目的，提供一种简便工艺技术路线。
本发明的一种常山碱、常山酮关键手性哌啶中间体的制备方法，按下述技术路线，
Figure BSA0000135266410000031
在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，P表示氮原子的保护基，具体为Boc、Cbz，COOMe或COOEt，P1表示氧原子保护基，具体为TBS、TES、TBDPS、Bn、PMB、Ac；
本发明的上述反应中，化合物1的制备是根据报道的方法制备，a.Si C.-M.；HuangW.；Du Z.-T.；Wei B.-G.；Lin G.-Q.Org.Lett.2014，16，4328；b.Si C.-M.；Mao Z.-Y.；Dong H.-Q.；Du Z.-T.；Wei B.-G.；Lin G.-Q.J.Org.Chem.2015，80，5824；
本发明中，化合物5可经步骤1-4合成，也可以由步骤1和步骤5制备，具体步骤如下：
步骤1：化合物1溶于一种溶剂中，加入一种金属和烯丙基溴，在-40度-60度反应10-30小时后，再用一种碱处理1-10小时，经淬灭，萃取，干燥后浓缩硅胶柱层析后得到化合物2；这里所说的一种溶剂指四氢呋喃，乙醚、甲苯、1，4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷、盐水、乙醇等，特别是四氢呋喃或盐水；所说的盐水是指饱和氯化钠、饱和溴化钠、溴化钾、普通水，特别是普通水和溴化钠；所说的金属指镁，锌，铬，铟，铝，特别是锌或铟；所说的碱是指乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、氢氧化钾、氢氧化钠，特别是叔丁醇钾和甲醇钠；
步骤2：化合物2溶于一种有机溶剂中，加入一种有机碱，再加入一种活化酯或者酰氯后连续搅拌10～48h，经萃取，浓缩硅胶柱层析后得到化合物3；这里所说的一种有机溶剂指四氢呋喃，1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷等，特别是四氢呋喃或二氯甲烷；所说的有机碱指三乙胺，异丙胺，丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二异丙基氨基锂、叔丁醇钾等，特别是丁基锂或二异丙基氨基锂；所说的一种活化酯或酰氯是指碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯、乙氧羰基氯，特别是指碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯；
步骤3：化合物3溶于一种有机溶剂中，在-78度至50度之间用还原剂还原1-30小时，经后处理胶柱层析后得到化合物4；所说的一种有机溶剂指甲醇，乙醇，二氯甲烷、四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃、而氯甲烷、甲醇；所说的还原剂指三乙氧基氢化锂铝，Red-Al，三乙基硅烷、硼氢化钠，硼烷等，特别是硼氢化钠、三乙基硅烷；
步骤4：化合物4溶于一种有机溶剂中与一种盐或一种取代苯醌在-20度至50度反应1-24h小时，经后处理、硅胶柱层析后得到目标化合物5；这里所说的一种有机溶剂指四氢呋喃，二氯甲烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧六环，特别是二氯甲烷或四氢呋喃；所说的盐指四丁基氟化铵或硝酸铈铵。所说的一种取代苯醌是二氯二氰基苯醌；
步骤5：化合物2溶于一种有机溶剂中，在-78度至50度之间用还原剂还原4-20小时，经后处理后所得到的中间体直接与一种活化酯或酰氯在一种碱存在条件下反应15～30h，经过后处理和胶柱层析后也可以得到化合物5；所说的一种有机溶剂指四氢呋喃，乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃和乙醚；所说的还原剂指氢化铝锂、硼烷等，特别是氢化铝锂。
本发明提供了一种常山碱、常山酮关键手性中间体(trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶及其类似物)的制备技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，尤其，所述的技术路线制备常山碱、常山酮关键手性中间体(trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶及其类似物)的成本显著降低，而且，可适合大规模制备，在实验室中可以方便实现100克级的制备；所得目标化合物再经简单转化即可得到常山酮或常山碱。
本发明的更进一步目的旨在研究常山碱及常山酮化合物在制备用于诸如抗癌、抗自身免疫疾病等其他临床干预制品中的用途。
具体实施方式
实施例1
步骤1：合成(5S，6R)-6-烯丙基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-2-酮2(P1＝TBS)
将化合物1(2.0g，5.51mmol)溶于50mL水中，加入铟粉(1.27g，11.02mmol)，搅拌后滴入烯丙基溴(1.33g，11.02mmol)，室温搅拌12小时后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩后溶于四氢呋喃(20mL)加入叔丁醇钾(1.24g，11.02mmol)室温搅拌3小时后加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物2，收率为41％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.63-5.72(m，2H)，5.13-5.22(m，2H)，3.60-3.67(ddd，J＝10.0，6.4，3.2Hz，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.27-2.37(ddd，J＝17.6，9.2，6.4Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，0.87-0.90(s，9H)，0.06-0.09(s，6H)ppm；
ESI-MS(M/z)：270.4(M+H+)
步骤2：合成(2R，3S)-苄基2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-羰基哌啶-1-甲酸3(P＝Cbz，P1＝TBS)
将化合物2(2.0g，7.43mmol)溶于60mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5g，14.86mmol)，再加氯甲酸卞酯(1.9g，11.15mmol)，4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)，室温下搅拌20小时后饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗三次，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析得化合物3，收率75％；
步骤3：合成(2R，3S)-苄基2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸4(P＝Cbz，P1＝TBS)
将化合物3(2.0g，4.96mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，降至-78度后加入三乙基硼氢化锂(14.9ml，14.9mmol)搅拌0.5小时后加入甲醇(5mL)并继续搅拌5分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产物后溶于二氯甲烷(50mL)，依次加入三乙胺(0.8g，7.44mmol)，4-二甲氨基吡啶(60mg，0.5mmol)，和乙酰氯(0.6g，7.44mmol)，室温搅拌10小时后加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后溶于二氯甲烷(50mL)，降至-78度后加入三乙基硅烷(7.9mL)，和三氟化硼乙醚(2.1g，14.9mmol)在-78度反应5小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品经硅胶柱纯化得化合物4，收率56％；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.36-7.22(m，5H)，5.80-5.60(m，1H)，5.16(d，J＝12.9Hz，1H)，5.05-4.98(m，3H)，4.23-4.19(m，1H)，4.17-4.02(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.98-1.84(m，1H)，1.78-1.54(m，3H)，0.92(s，9H)，0.02(s，6H)ppm
ESI-MS(M/z)：390.2(M+H+)
步骤4：合成(2R，3S）-2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶5
将化合物4(1.6g，4.24mmol)溶于甲醇(30mL)中，在冰浴下加入三氟乙酸(967mg，8.48mmol)，室温搅拌12h，减压蒸干后，在体系中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相干燥浓缩后经硅胶柱层析后得到化合物5。收率80％；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.40-7.28(m，5H)，5.80-5.60(m，1H)，5.14-5.00(m，4H)，4.42-4.28(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.99(brs，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.50-1.38(m，1H)ppm
ESI-MS(M/z)：276.2(M+H+)
步骤5：合成(2R，3S)-2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶5
将化合物2(2.0g，7.43mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)滴入四氢铝锂(1.1g，29.72mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中，回流反应6小时后加入十水硫酸钠，过滤得滤液浓缩后溶于二氯甲烷，加入三乙胺(1.5g，14.86mmol)，再加氯甲酸卞酯(1.9g，11.15mmol)，4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)。室温下搅拌20小时后饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗三次，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析得到化合物5，收率61％。
实施例2
步骤1：合成(5S，6R)-6-烯丙基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-2-酮2(P1＝TBS)
将化合物1(2.0g，5.51mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入铟粉(1.27g，11.02mmol)，搅拌后滴入烯丙基溴(1.33g，11.02mmol)。室温搅拌12小时后浓缩，用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩后溶于四氢呋喃(50mL)，降至-78度后加入二异丙基氨基锂(1.24g，11.02mmol)-78度搅拌3小时后加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物2，收率为46％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.63-5.72(m，2H)，5.13-5.22(m，2H)，3.60-3.67(ddd，J＝10.0，6.4，3.2Hz，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.27-2.37(ddd，J＝17.6，9.2，6.4Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，0.87-0.90(s，9H)，0.06-0.09(s，6H)ppm；
ESI-MS(M/z)：270.4(M+H+)
步骤2-步骤5同实施例1。
实施例3
步骤1：合成(5S，6R)-6-烯丙基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-2-酮2(P1＝TBS)
将化合物1(2.0g，5.51mmol)溶于饱和溴化钠水溶液(50mL)中，加入铟粉(1.27g，11.02mmol)，搅拌后滴入烯丙基溴(1.33g，11.02mmol)，室温搅拌12小时后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，干燥浓缩后溶于四氢呋喃(50mL)，降至-78度后加入二异丙基氨基锂(1.24g，11.02mmol)-78度搅拌3小时后加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物2，收率为48％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.63-5.72(m，2H)，5.13-5.22(m，2H)，3.60-3.67(ddd，J＝10.0，6.4，3.2Hz，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.27-2.37(ddd，J＝17.6，9.2，6.4Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，0.87-0.90(s，9H)，0.06-0.09(s，6H)ppm；
ESI-MS(M/z)：270.4(M+H+)
步骤2-步骤5同实施例1。
实施例4
步骤1：合成(5S，6R)-6-烯丙基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-2-酮2(P1＝TBS)
将化合物1(2.0g，5.51mmol)溶于饱和溴化钠水溶液(50mL)中，加入铟粉(0.64g，5.51mmol)，搅拌后滴入烯丙基溴(1.33g，11.02mmol)，室温搅拌12小时后浓缩，用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩后溶于四氢呋喃(50mL)，降至-78度后加入二异丙基氨基锂(1.24g，11.02mmol)-78度搅拌3小时后加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩，硅胶柱纯化得到化合物2，收率为42％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.63-5.72(m，2H)，5.13-5.22(m，2H)，3.60-3.67(ddd，J＝10.0，6.4，3.2Hz，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.27-2.37(ddd，J＝17.6，9.2，6.4Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，0.87-0.90(s，9H)，0.06-0.09(s，6H)ppm；
ESI-MS(M/z)：270.4(M+H+)
步骤2：合成(2R，3S)-叔丁基2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-羰基哌啶-1-甲酸3(P＝Boc，P1＝TBS)
将化合物2(2.0g，7.43mmol)溶于60mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5g，14.86mmol)，再加二碳酸二叔丁酯(3.1g，11.15mmol)，4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)，室温下搅拌20小时后饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗三次，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析得化合物3，收率75％；
步骤3：合成(2R，3S)-叔丁基-2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-甲酸4(P＝Boc，P1＝TBS)
将化合物3(1.8g，4.96mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，降至-78度后加入三乙基硼氢化锂(14.9ml，14.9mmol)搅拌0.5小时后加入甲醇(5mL)并继续搅拌5分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产物后溶于二氯甲烷(50mL)，依次加入三乙胺(0.8g，7.44mmol)，4-二甲氨基吡啶(60mg，0.5mmol)，和乙酰氯(0.6g，7.44mmol)。室温搅拌10小时后加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后溶于二氯甲烷(50mL)，降至-78度后加入三乙基硅烷(7.9mL)，和三氟化硼乙醚(2.1g，14.9mmol)在-78度反应5小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品经硅胶柱纯化得化合物4，收率56％；
步骤4：合成(2R，3S)-叔丁基-2-烯丙基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶5
将化合物4(1.5g，4.24mmol)溶于四氢呋喃(17mL)中，在冰浴下加入四丁基氟化铵(8.5mL，8.48mmol)，室温搅拌12h，减压蒸干后，在体系中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相干燥浓缩后经硅胶柱层析后得到化合物5，收率80％；
步骤5同实施例1。
本发明上述实验结果表明，本制备方法为高效、低成本、高选择性、可放大制备高光学活性常山碱、常山酮关键手性中间体trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的简便工艺技术路线。

Claims (7)

1.一种常山碱、常山酮关键手性中间体化合物5的制备方法，其特征在于，按下述路线合成：
Figure FDA0003064422300000011
其中P表示氮原子的保护基，为Boc、Cbz，COOMe或COOEt，P1表示氧原子保护基，为TBS、TES、TBDPS、Bn、PMB、Ac；
所述的化合物5的合成包括从中间体1-5转化，其合成方法包括所述的步骤1-4或者步骤1和步骤5，具体为：
步骤1：化合物1在一种溶剂中和金属铟、烯丙基溴在反应2-15小时后，再经过一种碱处理得到化合物2；所述溶剂为四氢呋喃或盐水；所述碱为叔丁醇钾或二异丙基氨基锂；
步骤2：化合物2在一种有机溶剂和一种碱中，和一种活化酯或者酰氯连续反应10～48h，经萃取、过滤、浓缩硅胶柱层析后得到化合物3，所述碱为三乙胺或碳酸钾；
步骤3：化合物3在一种有机溶剂中与一种还原剂反应3-10h，经稀释萃取并浓缩硅胶柱层析后得到化合物4；所述还原剂是三乙基硼氢化锂、硼氢化钠或三乙基硅烷；
步骤4：化合物4在一种有机溶剂中与一种盐或者一种取代苯醌反应1-24h，再经稀释萃取后浓缩硅胶柱层析后得到目标化合物5，所述盐为四丁基氟化铵或硝酸铈铵，取代苯醌为二氯二氰基苯醌；
或，
步骤5：将化合物2的四氢呋喃溶液滴入四氢铝锂的四氢呋喃悬浮液中，回流反应6小时后加入十水硫酸钠，过滤得滤液浓缩后溶于二氯甲烷，加入三乙胺，再加氯甲酸苄酯，4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌20小时后饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗三次，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析得到化合物5。
2.按权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤2中所述的活化酯或酰氯是指二碳酸二叔丁酯或苄氧羰基氯。
3.按权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的还原剂指硼氢化钠或三乙基硅烷。
4.按权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的一种有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二氧六环。
5.按权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的一种有机溶剂是指四氢呋喃。
6.按权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的一种有机溶剂是指二氯甲烷。
7.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的盐是四丁基氟化铵。
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