CN107921000A - 活性成分与聚合抗衡离子的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由以下组分组成的略溶于水的药物的水溶性聚合物盐：阳离子源性药物，其以不带电形式或者作为氢氧化物，在水、人造肠液或胃液中具有小于0.1％(m/m)的溶解度，和阴离子源性水溶性聚合物，其在1‑13的pH范围内具有至少5％(m/m)的水溶度并且通过i)70‑90重量％N‑乙烯基吡咯烷酮和ii)10‑30重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。

Description

活性成分与聚合抗衡离子的盐
本发明涉及阳离子活性成分与聚合物阴离子抗衡离子的固体盐。
大量药物具有非常低的水溶度，因此不能由胃和肠道吸收。结果是非常低的生物利用率。对于具有碱性基团的药物，相应的盐可通过与酸反应而形成，所述盐有时具有较好的溶解度。为此，通常使用低分子量酸或碱。最常用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸和磷酸。通常药物酸或碱与指定化合物的盐的溶解度之间几乎不存在任何差别。该弱溶解度的原因通常是盐形成非常稳定的晶格，其强力地处于有利的状态，因此，溶解的倾向是低的。如果另外，由于水合导致的能量收益是低的，则溶解度进一步降低。
迄今为止，药物与聚合物酸或碱的盐原则上已经生产，尽管通常使用在大pH范围内—特别是不在pH 1-8的生理相关范围内不可溶—或者作为酸、碱或盐在溶液中具有高粘度的聚合物。
如果聚合物在水溶液中具有高粘度，则活性成分由固体给药形式如片剂中释放也延迟。当盐溶解时，在片剂表面上和空穴中形成凝胶或高粘性溶液，从而防止水进一步渗透到片剂核心中并减缓崩解。该效应以及药物分子通过具有高粘度的面积的降低扩散系数延缓药物的释放。就这点而言，形成凝胶的聚合物不适于生产其中略溶性药物要快速溶解并提供给整个胃和小肠表面用于吸收的快速释放形式。
EP 0211268描述了具有聚合物聚阴离子的米诺地尔盐，其具有延缓的释放并且用于皮肤应用。米诺地尔为包含4个能够形成盐的基团的药物且相应的聚合物盐比氢氯化物更不可溶。大量能够形成盐的基团极大地降低了盐的离解并且与氢氯化物相比没有改进溶解度。没有描述口服应用。
US 4997643描述了用于局部应用的生物相容性成膜给付体系，其包含具有含羧基组分的聚合物盐。所用药物也是米诺地尔，其具有上述特殊特性。没有描述口服应用。
US 4248855主张液体制剂，其包含碱性药物和水不溶性聚合物的盐且具有缓释效果。由于水不溶性聚合物的使用，该制剂在大pH范围内没有显示出快速释放或者高溶解度。
由US 5736127已知盐可由碱性药物和通过成凝胶聚丙烯腈部分水解得到的聚合物形成。由于高分子量，聚合物为成凝胶的，因此活性成分的释放延迟。没有描述对于快速释放片剂的合适性。
US 4205060描述了缓释微胶囊，其在核中包含碱性药物与含羧基聚合物的盐并且被水不溶性聚合物包围。含羧基聚合物降低所用可任选药物的释放。
雷尼替丁与聚羧酸的盐描述于EP 0721785中。聚羧酸与雷尼替丁键合并且意欲降低其苦味。然而，雷尼替丁的低分子量盐容易溶解，意指聚羧酸仅限制雷尼替丁的迁移率和扩散，意味着它不会如此快地到达苦味受体。
WO 2007/141182描述了乙酸乙烯酯与含有磺酸酯基团的酸性单体的共聚物在将略溶性活性成分增溶中的用途。然而，由于磺酸酯基团的非常酸性特征，这些共聚物具有相当的缺点，因为它们必然快速腐蚀它们接触的所有金属材料。
US 4,853,439描述了N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物与水不溶性活性成分的水溶性配合物。其中，非常笼统地说，所述共聚物为可包含含酸性基团单体的那些，例如丙烯酸。然而，仅具体描述了与马来酸酐的共聚物，由于物理特性，例如颜色、纯度和粘度，其对药物使用者而言是不能接受的。
H.Uelzmann，Journal of Polymer Science，第XXXIII卷，第377-379页(1958)未详细地描述了具有不同摩尔含量的丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮的相对高分子量共聚物的用途，其中1:1或1:2AA:VP摩尔比的这类共聚物可溶于水中，尽管为浓缩形式(50重量％浓度)。然而，例如当用水稀释至5重量％浓度混合物时，共聚物沉淀出来。该共聚物还不溶于稀盐酸中。对于改进药物活性成分的溶解度的应用而言，该溶解度行为是不能接受的。
尽管长时间已知N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物为略溶性活性成分的固溶体的聚合物基体以改进溶解度和生物利用率，固溶体具有长期稳定性方面的缺点。关于活性成分的再结晶，固溶体通常是不够热动力稳定的。然而，由于活性成分的再结晶，可能对释放特征和生物利用率具有大的影响，并且从药物安全性观点看，不够热动力稳定的体系是不利的。
聚合物活性成分盐由WO 2009/074609已知，其具有高含量的含酸基团单体。具体而言，描述了包含至少80重量％含羧基单体如丙烯酸的聚合抗衡离子。然而，显示这些高含羧基聚合物具有缺点，尽管它们在应用中具有良好溶解度。例如，它们具有在热应力下脱羧基的倾向。它们还具有在储存稳定性方面的缺点。由于高羧基含量，存在过量酸基团相互作用，因此在敏感结合部位损害活性成分的大风险。除此之外，取决于聚合物的结构，但特别是在纯聚丙烯酸的情况下，在通过喷雾干燥制备盐中，水溶液的粘度也可能是不利的，因为仅可使用非常稀的溶液或者在喷雾过程以前需要加热以得到清澈的喷雾溶液。
从药品公司的观点看，活性成分或活性成分盐关于配制剂降解或变色的稳定性缺乏是不能接受的，不强于食品增补剂或动物饲料或化妆品领域。
本发明的目的是找到帮助避免现有技术的缺点，具有良好稳定性，与相应盐酸盐相比容许活性成分更快地释放的活性成分盐。此外，所寻求的活性成分盐还应当是可溶的而不管pH和浓度。
因此，为由以下组分组成的略溶于水的活性成分的聚合物盐：阳离子源性活性成分，其以不带电形式或者作为氢氯化物，在水、人造肠液或胃液中具有小于0.1％(m/m)的溶解度，和阴离子源性水溶性聚合物，其在3-11的pH范围内具有大于10％(m/m)的水溶度且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
聚合物盐为水溶的，这意指它们在标准条件下具有比相应氢氯化物更大的水溶度。特别是，基于氢氯化物的水溶度，水溶度高大于50％。
此外，发现制备聚合物盐的方法及其用途。
在本发明上下文中，合适的活性成分为略溶于水的阳离子源性活性成分。
“阳离子源”表示活性成分能够形成阳离子，且“略溶于水”表示本发明上下文中中的活性成分为以不带电形式或者作为氢氯化物，在水、人造肠液或胃液中(在20+/-5℃和1013.25hPa的标准大气压力下)具有小于0.1％(m/m)的溶解度的那些。
所有略溶于水且具有对盐形成而言足够的碱度的所有药物活性成分、保健品、食品或饲料添加剂是合适的。
优选的阳离子源性活性成分具有至少一个且至多两个能够形成盐的基团。
特别地，阳离子源性活性成分为药物活性成分。
由于所述盐形成，也可将中和形式和相应低分子量盐都不溶于水的药物溶解。对于这些药物，在胃和肠道中溶解是非常慢的，因此吸收有限，因此通常产生低生物利用率(根据the Biopharmaceutical Classification System：Class II active ingredients(Amidon等人，Pharm.Res.12，413-420))。
此处，药物活性成分可来自任何指示领域。
此处提到的实例包括抗高血压药，维生素，细胞抑制剂，尤其是紫杉醇，麻醉剂、抗精神病药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、杀真菌剂、化疗药物、泌尿系统用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺类、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神药物、帕金森氏症药物和其它抗多动症药、眼科用药、神经病药剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉药、降血脂药、肝脏治疗药、冠心病药物、强心药、免疫疗法用药、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静剂、妇科药物、痛风药、纤溶剂、酶制剂和转运蛋白、酶抑制剂、催吐剂、减肥药、灌注促进剂、利尿剂、诊断用药、糖皮质激素、胆碱、胆管治疗药、平喘药、Broncholytics、β-受体阻断剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、动脉硬化补救用药、消炎药、抗凝血药、抗高血压药、降血糖药、降压药、抗纤药、抗癫痫药、止吐药、解毒剂、抗糖尿病药物、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱虫药、止痛药、兴奋剂、醛固酮拮抗剂或抗病毒活性成分或者用于治疗HIV感染和AID综合症的活性成分。
根据本发明提及的阴离子源性聚合物为能够形成阴离子的那些。根据本发明，该属性基于羧基的存在。
本发明阴离子源性聚合物为在pH 1-pH 13的整个pH范围内都独立于pH而可水溶。水溶表示至少5％(m/m)聚合物明显可溶于水。在清澈溶液中光学上没有明显浑浊。
特别地，阴离子源性聚合物在3-11的pH范围内具有大于10％(m/m)的水溶度。
关于水溶度的所有数据指在20+/-5℃和1013.25hPa标准大气压力下的标准条件下根据本发明使用的所有阴离子源性聚合物。
数据(m/m)表示质量分数。
本发明阴离子源性聚合物在水中和在0.08M盐酸作为溶剂中在基于溶剂中的聚合物5重量％至50重量％的浓度范围内不具有混溶隙(miscibility gap)。“无溶混隙”表示聚合物在溶剂中是明显可溶的且因此光学上没有明显浑浊。
根据本发明使用的阴离子源性聚合物在水中形成光学清澈溶液，其也是储存稳定的。“储存稳定”表示在上述浓度范围内在40℃和大气压力下储存时，在6个月以后，聚合物水溶液不具有沉降。“无沉降”表示小于1重量％的用于制备溶液的聚合物从溶液中沉淀出来。优选在水溶液介质中在所述条件下储存时沉淀基于所用阴离子源性聚合物的量小于0.1重量％的阴离子源性聚合物。
所有提到的阴离子源性聚合物在溶剂中，特别是在水中不形成凝胶。不形成凝胶表示它们不形成三维网络，因此不含溶剂分子可渗入的孔。
阴离子源性聚合物具有在5重量％水溶液中测量为小于30，特别优选小于20的Fikentscher K值。该K值为溶液的粘度特性，其又表示这些聚合物的分子量的度量。根据Fox等式计算的玻璃化准转变温度为140-160℃：
xi＝聚合物中共聚单体的质量分数
TG，t＝相应共聚单体的均聚物的玻璃化转变温度
TG＝共聚物的玻璃化转变温度
玻璃化转变温度还可通过差示扫描量热法以20K/min的加热速率测量并且在130-170℃的范围内。
如已经提到的，用于由以不带电形式或者作为氢氯化物，在水、人造肠液或胃液中具有小于0.1％(m/m)的溶解度的阳离子源性活性成分组成的略溶于水的活性成分的水溶性聚合物盐的合适阴离子源性水溶性聚合物为在3-11的整个pH范围内具有大于10％(m/m)的水溶度且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到的那些聚合物，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
优选在3-11的整个pH范围内具有大于10％(m/m)的水溶度且通过i)75-85重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)15-25重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到的阴离子源性聚合物，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
特别优选使用在3-11的整个pH范围内具有大于10％(m/m)的水溶度且通过i)80重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)20重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到的阴离子源性聚合物，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
聚合物本身可以以常规方式通过自由基聚合制备。聚合优选作为溶液聚合在溶剂中，优选在醇中，特别是在异丙醇中进行。这类方法本身是本领域技术人员已知的。合适的引发剂为例如有机过氧化物，例如过叔戊酸叔丁酯或醇溶性偶氮起动剂。
聚合通常可以在50-130℃的温度和0.1-1.5MPa的压力下进行。
还可推荐在链转移剂，例如次磷酸钠的存在下进行聚合。
聚合可连续地或者作为分批方法进行，聚合物优选借助进料方法得到。
根据本发明一个实施方案，首先通过N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸钠的自由基共聚而制备共聚物的钠盐，然后可通过离子交换将它转化成游离酸共聚物。
聚合物溶液转化成固体形式也可通过常规方法借助喷雾干燥、冻干或滚筒干燥进行。
根据特别优选的实施方案，聚合物具有大于10且小于20的K值。
在本发明聚合物的制备期间，优选确保这些不具有低分子量阴离子，例如氯、硫酸根等，所述低分子量阴离子可导致与活性成分的略溶性盐。
根据本发明的一个实施方案，活性成分的水溶性盐通过将在pH 1-13下可溶于水的阴离子源性聚合物和以不带电形式或者作为氢氯化物，在水、人造肠液或胃液中具有小于0.1％(m/m)的溶解度的略溶于水的阳离子源性活性成分溶于含水溶解介质中，并将聚合物活性成分盐与溶液分离而得到。溶解介质也可以为溶剂混合物。含水溶解介质表示溶解介质仅由水作为溶剂组成或者为水和有机溶剂的混合物。含水溶解介质中的合适有机溶剂(混合物)为与水无限溶混而不形成两个分离相的那些有机溶剂。特别合适的是甲醇、乙醇、9:1比的乙醇-异丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺或其混合物。
根据本发明一个实施方案，将阳离子源性活性成分和阴离子源性聚合物在不存在有机溶剂下一起仅溶于水中。活性成分的弱溶解度不妨碍该程序，因为阴离子源性聚合物的存在用于将活性成分增溶。溶解也可在升高的温度(30-200℃)和压力下进行。
选择溶液的固体含量使得它们为5-60重量％，优选5-40重量％固体含量。
不言而喻，存在于水溶液中的聚合物活性成分盐可不经干燥而加工成液体药物给药形式，例如液滴、糖浆或液。在这种情况下，通常直接将其它药物辅助剂加入水溶液中。
根据本发明一个实施方案，聚合物活性成分盐通过将上述溶液干燥而分离。原则上，所有类型的干燥是可能的，例如喷雾干燥、流化床干燥、转鼓干燥、冻干、真空干燥、带式干燥、滚筒干燥、载气干燥或蒸发。
根据本发明优选实施方案，固体活性成分盐通过喷雾干燥制备。在这种情况下，将溶液以本身已知的方式使用常规喷雾装置，例如单或双材质喷嘴或者借助圆盘雾化并借助干燥气体喷雾干燥，所述干燥气体可以并流或逆流进行。合适的干燥气体为气体，例如空气或者优选氮气。干燥气体的塔输入温度可以为120-200℃，优选150-170℃。干燥气体的起始温度取决于喷雾溶液的浓度、塔几何和所用活性成分的类型。
原则上，用于盐形成的转化也可作为湿法造粒在混合机中通过用水或含水溶剂介质润湿而进行。在更宽的意义上，颗粒也可通过湿法挤出，随后滚圆而制备。然后可将所得团粒填充到硬胶囊中作为多种剂量形式。
根据本发明另一实施方案，聚合物药物盐通过由于冷却或加入非溶剂而沉淀由溶液得到。将活性成分和聚合物溶于水或有机溶剂中，然后快速降低温度或者加入与水或有机溶剂溶混的非溶剂。这导致聚合物盐沉淀，然后将其滤出或者离心分离并干燥。合适的非溶剂为例如丙酮、异丙醇或正丁醇。
根据本发明另一实施方案，聚合物盐经由可通过熔体方法得到的固溶体制备。当阳离子源性活性成分在适于工业应用的含水有机溶解介质中的溶解度太低时，该实施方案是有用的。根据该实施方案，首先可将阴离子源性聚合物和阳离子源性活性成分相互熔融。熔融优选在挤出机如双螺杆挤出机中进行。通过温度和剪切力的同时输入，组分可溶于熔体中，并且在冷却以后，得到无定形固溶体，其中活性成分嵌入以分子等级分散的聚合物基体中。选择用于该熔融的温度尤其取决于活性成分的熔点和由其产生的混合物的熔点。
在下游步骤中以可控方式使因此所得固溶体与水接触以实现盐形成。这可通过在流化床中，在一锅(one-pot)处理器(罐混合、造粒和干燥)中，在混合-造粒机中，在Diosna混合机中，或者在挤出机中润湿而进行。
该可控润湿优选在流化床中进行。所有常规流化床设备适于该目的。在这种情况下，首先将固溶体装入流化床中并通过用水喷雾而转化成盐形式。
在润湿以后，再次将水干燥掉，使得形成干固体聚合物盐，并且还可任选调整至指定残余含湿量。如果除润湿外，还进行例如聚合物盐颗粒的造粒，则可将其它辅助剂加入喷雾溶液中。也可使用能够改变从稍后给药形式，通常片剂或胶囊中释放的辅助剂。
取决于干燥方法，固体聚合物活性成分盐作为细碎粉末或颗粒得到。通常，作为平均体积直径，平均粒度为5-500μm。根据本发明的聚合物活性成分盐总是无定形的，使得避免问题，如低分子量盐情况下的，其中无定形态由于外部影响或者在储存过程中可转化成热动力稳定晶态。本发明盐的无定形态因此是热动力稳定状态，因为对这类物质而言，不存在能量降低的情况。因此，聚合物盐原则上与低分子量盐不同。
聚合物活性成分盐的无定形态可通过X射线粉末衍射确立。聚合物活性成分盐的所谓“X射线无定形”态表示聚合物活性成分盐的结晶比例为小于5重量％。
聚合物盐的无定形态也可借助DSC热分析图(差示扫描量热法)研究。本发明聚合物盐不具有熔融峰，而是仅具有玻璃化转变温度。玻璃化转变温度通常以20K/min的加热速率测量。存在哪种玻璃化转变温度基本取决于阳离子源性活性成分。
盐形成的验证可借助微量量热法进行。在相关专科文献中，100-500千焦/摩尔的范围指定为用于离子-离子相互作用的典型能，而氢键通常具有20-50千焦/摩尔的结合能，离子-偶极相互作用在15千焦/摩尔的范围内，偶极-偶极或范德瓦尔斯相互作用在2千焦/摩尔的范围内。
活性成分-聚合物化合物溶液的热焓可通过溶液量热法测定。关于溶液量热法，将各种制备的配制剂溶于溶剂中以测定溶液热焓。取决于溶液热焓，可测定结合的类型。具有离子键合的物质具有与具有其它类型的键合、氢桥或范德瓦尔斯相互作用的产品不同的溶液热焓。
结合能也可作为所谓的等温滴定量热法(ITC)或反应量热法测定。在这种情况下，首先装入反应伙伴，并连续地加入第二反应伙伴。在各添加步骤以后，记录并补偿产生的温度变化。
测定的结合焓在离子-离子相互作用范围内。因此，聚合物活性成分盐为真盐。
所述聚合物盐避免了在低分子量盐的情况下通常出现的盐弱结晶或者以低熔点存在，使得处理更加困难的问题。
在制备本发明固体剂量形式的过程中，可任选同时加工常规药物辅助剂。这些呈现以下类别的物质形式：填料、软化剂、增溶剂、粘合剂、硅酸盐以及崩解剂和吸附剂、润滑剂、流动剂、染料、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、释放剂、香料或甜味剂，优选填料、软化剂和增溶剂。
加入的填料可以为例如无机填料，例如镁、铝或硅的氧化物、碳酸钛或碳酸钙、磷酸钙或磷酸镁，或者有机填料如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇。
合适的软化剂为例如三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。
合适的其它增溶剂为具有大于11的HLB值(亲水亲油平衡)的表面活性物质，例如用40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油(RH 40)、用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor EL)、聚山梨酸酯80、泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。
所用润滑剂可以为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及硅酸镁、聚硅氧烷等。
所用流动剂可以为例如滑石或胶体二氧化硅。
合适的粘合剂为例如微晶纤维素。
崩解剂可以为交联聚乙烯基吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂可以为抗坏血酸或生育酚。
染料为例如铁氧化物、二氧化钛、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡罗卜素，以便将给药形式着色，和遮光剂，例如二氧化钛或滑石，以便提高透明度和节约染料。
可配制本发明盐以得到许多不同的给药形式，例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、药物给付体系、溶液、栓剂、透皮体系、霜、凝胶、洗液、注射液、液滴、液、糖浆。
释放可通过加入热塑性释放减缓剂，例如聚乙酸乙烯酯均聚物或该聚乙酸乙烯酯均聚物的配制剂，以及通过基于丙烯酸酯的RS、RL或者NE或NM类已知缓释聚合物而减慢。以这种方式，可制备弱溶性药物的可靠缓释形式。
包含聚合阴离子组分和阳离子活性成分的本发明聚合物盐具有加工成给药形式的优异加工性，特别是可制片性。因此，可生产具有10mm直径和300mg重量且具有大于200N的抗断裂性的片剂。因此，聚合阴离子同时充当粘合剂并赋予片配制剂巨大可塑性。相反，低分子量盐通常是非常脆的且较不能制片。
本发明活性成分的聚合物盐可以以优异的方式造粒并压缩以得到片剂，由于在含水介质中的高溶解度，所述片剂显示出极快的活性成分释放。改进的溶解度产生相当改进的生物利用率。溶解度通常为0.05-5％(重量份药物/重量份水)。另外，生物利用率是非常可再现的，即存在相对轻微的个体间波动。
实施例
缩写/方法
CD水＝完全软化水
除非另外说明，百分数数据涉及重量％。
X射线粉末衍射测量仪器：Advance D8 Series 2，其装配有多管采样器原边：Cu阳极，发散狭缝V20检测器：具有Sol-X检测器的V20
浊度根据ISO 7027通过测量散射光与透射光的比而测量。
玻璃化转变温度通过DSC以20K/min的加热速率测定。
实施例1
80重量％N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和20重量％丙烯酸(AA)的共聚物
设备：
装配有锚式搅拌器、回流冷凝器、氮气入口(经由液位)和控温油浴的2L反应器。各自1000ml的2个进料容器。在聚合容器中以及在油浴中借助Pt100传感器的温度测量。
将初始进料在温和氮气流下加热至75℃内部温度。当达到75℃内部温度时，加入一部分量的进料2。然后起动进料1和残余量的进料2。进料1经6小时计量加入，且残余量的进料2经9小时计量加入。
然后使反应混合物经受另外蒸汽蒸馏以置换异丙醇溶剂。
外观：水清澈的低粘度水溶液。
实施例2
这如同实施例1中进行，不同的是进料1经4小时计量加入且残余量的进料2经6小时计量加入。
在进料2完成以后，聚合在75℃的内部温度下继续1小时。
外观：水清澈的低粘度水溶液。
实施例3
70重量％VP和30重量％AA的共聚物
制备类似于实施例1进行，其中进料1包含180g乙烯基吡咯烷酮和90g丙烯酸。
外观：水清澈的低粘度水溶液。
实施例4
90重量％VP和10重量％AA的共聚物
制备类似于实施例1进行，其中进料1包含240g乙烯基吡咯烷酮和30g丙烯酸。
外观：水清澈的低粘度水溶液。
实施例5
85重量％VP和15重量％AA的共聚物
制备类似于实施例1进行，其中进料1包含225g乙烯基吡咯烷酮和45g丙烯酸。
外观：水清澈的低粘度水溶液。
对比例A
50重量％VP和50重量％AA的共聚物
制备类似于实施例1进行，其中进料1包含120gN-乙烯基吡咯烷酮和150g丙烯酸。
具有3.1的FNU值的因此所得聚合物在目测检测时不再是“水清澈的”，而是轻微浑浊。
实施例6
通过喷雾干燥制备活性成分盐
将750g的根据实施例1的共聚物VP/AA(80/20)与83.3g氟哌啶醇(haloperidol)(碱)一起称重放入6524.7g水中并在室温下随着搅拌而溶解。溶液具有11.3重量％的总固体含量。随后将溶液在实验室喷雾塔中在以下条件下喷雾干燥：
●干燥气体：氮气；30Nm3/h
●入口温度：155℃
●出口温度：75℃
●雾化喷嘴：1.4mm双材质喷嘴
●雾化气体/雾化压力：氮气/0.2MPa abs.
●液体流速：452.2g/h
●产物分离器：旋风器
在由水溶液喷雾干燥以后，喷雾干燥的氟哌啶醇-VP/AA聚合物盐的性能：
残余含湿量(在105℃下测量)：3.38重量％
药物含量(测量的，在248nm下UV/VIS)：11.1重量％
药物状态(XRD)：X射线无定形
玻璃化转变温度：151℃(无熔点)，以20K/min的加热速率测量
在DSC温度图中以及在X射线衍射图中都没有看到结晶活性成分。
活性成分从喷雾干燥聚合物盐中的释放在CD水中测定。初始重量基于100mg氟哌啶醇每250ml释放介质计算。将相应地称出的聚合物盐和称出的纯结晶物质填入硬明胶胶囊中。下表以及图形描述显示与结晶药物相比，氟哌啶醇从聚合物盐中的释放结果。
饱和溶解度的测定
为测定通过合成VP/AA共聚物改进药物碱的饱和溶解度，在CD水中制备各共聚物的150ml 15％(m/m)溶液。从各个制备的溶液中，将7个具有50ml的标称体积的玻璃青霉素小瓶各自用20g共聚物溶液填充。将其余残余聚合物溶液抛弃。
为测定饱和溶解度，使用沉降方法。将过量药物加入20g聚合物溶液中，然后将混合物在磁力搅拌器上在室温下搅拌72小时。在搅拌时间结束时，借助膜过滤(孔尺寸0.45μm)除去未溶解的药物并通过UV分光光度测定法分析清澈滤液的溶解药物量。
存在于溶液中的药物浓度通过UV分光光度测定法在下列波长下测定：
●桂利嗪，λmax＝254nm
●法莫替丁，λmax＝288nm
●洛哌丁胺，λmax＝262nm
●氟哌啶醇，λmax＝248nm
如果吸收量太高，则在测量以前必须将清澈滤液用合适的溶剂(1:1比的磷酸盐缓冲剂pH 7.0和甲醇的混合物)稀释。相应地在相同溶剂中使用而不具有药物的15％(m/m)共聚物溶液用作空白对比试样。使用分别对于各药物产生的具体校准曲线，测定饱和溶解度，以g药物每100ml溶液表示。
关于药物在水、0.1M HCl以及各质量比的VP和AA的共聚物的15％(m/m)溶液中的饱和溶解度的研究结果。共聚物在异丙醇中作为直接酸形式合成，随后将溶剂换成水。
为了更好地区分共聚物，使用下式计算与0.1M HCl相比的平均性能，并列于下表中：
n：药物的数目
CS(API-Polymer)：药物在15％(m/m)聚合物溶液中的饱和溶解度
CS(API-HCl)：药物在0.1M HCl中的饱和溶解度
用于对比
在聚合洛哌丁胺盐中的结合类型的测定
此处，将如实施例6中所述制备的洛哌丁胺和根据实施例1的共聚物的本发明盐与洛哌丁胺和相同共聚物的固溶体以及与洛哌丁胺和PVP K17的固溶体对比。洛哌丁胺和共聚物的固溶体通过将物质在THF/甲醇中的溶液蒸发而得到。洛哌丁胺和PVP的固溶体也通过将物质在THF/甲醇中的溶液蒸发而得到。为制备有机溶液，将900mg聚合物与100mg活性成分溶于4.5g THF和4.5g甲醇中，使得溶液的固体浓度为10重量％且产生的固溶体的活性成分负载为10重量％。选择该值使得可与具有洛哌丁胺的喷雾干燥聚合物盐对比。
将溶液在真空干燥箱(Heraeus Type VT 5042EK)中在50℃的温度下在10毫巴的压力下干燥72小时。然后将所得在实验室磨机(Tube mill control，IKA)中研磨成粉末。固溶体是X射线无定形的。
反应量热法
来自TA Instruments的Nano ITC(等温滴定量热仪)用于研究。首先将各聚合物装入测量池中。接连地将洛哌丁胺加入其中。当反应进行时，改变试样的温度。
记录该温差并借助Peltier元件补偿。记录补偿所需的电能。该能量总体上等于产生或消耗的反应热的量。
将测量池和参比池嵌入非常稳定的温控浴(+-0.0002K，在25℃下)中。在实验期间提供搅拌。
由于此处测量的低热量，需要进行参比测量。在这些情况下，聚合物的稀释反应。将在稀释反应期间测量的热量从初始测量中减去。所得值为活性成分-聚合物反应的反应焓。
为测定反应焓，聚合物各自以3g/L的浓度制备并且每种情况下首先装入1ml。洛哌丁胺碱以25mg/l的浓度制备并以5μl阶梯加入。在每次加入以后，存在600秒的暂停直至反应结束。测量在25℃下。水/乙醇混合物(9:1)用作溶剂。
聚合物首先以大的过量装入，使得确保加入的各个分子可以找到相应的反应伙伴。
溶液量热法
该研究使用来自TA instruments的具有SolCal插件的TAM III进行。为此，首先装入溶剂。将待溶解的试样密封在玻璃安瓿中。将安瓿引入溶剂中并使温度平衡。溶液量热法在25℃(标称温度)下进行。
在下一步骤中，使操作温度达到标称温度以下0.3K的温度。然而，测量操作温度与标称温度的平衡，测定曲线形状并通过比能输入(电能＝热能)校准。将配制剂称重(20-140mg)放入折断安瓿中并引入100ml的9:1体积比的水/乙醇混合物中。
然后将安瓿在测量池中在长钉上折断。待测量物质由此释放到溶剂中。在温度曲线的基线减少且温度转化成相应热量以后，得到热量相对于时间的热流曲线。在整合曲线以后并参考分子量，得到待研究物质的溶解焓。
所有试样的溶解热测定两次。将在分开测量中测定的聚合物的热焓从配制剂的溶解热中成比例地减去。
下表显示各洛哌丁胺-聚合物配制剂的溶解焓的测量结果。A栏显示各配制剂的总热量QTot。B栏显示聚合物的成比例热量QPoly。差得到基于初始重量(C栏)或者基于活性成分含量(D栏)的活性成分的热量QAPI。E栏中的值为洛哌丁胺的溶解焓或结合焓(ΔH)。
*基于总初始重量
**基于活性成分的含量

Claims (17)

1.由以下组分组成的略溶于水的药物的水溶性聚合物盐：阳离子源性药物，其以不带电形式或者作为氢氯化物，在水、人造肠液或胃液中具有小于0.1％(m/m)的溶解度，和阴离子源性水溶性聚合物，其在1-13的pH范围内具有至少5％(m/m)的水溶度并且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
2.根据权利要求1的水溶性聚合物盐，其中阴离子源性聚合物为不形成凝胶的。
3.根据权利要求1或2的水溶性聚合物盐，其中药物具有至少一个且至多两个能够形成盐的基团。
4.根据权利要求1-3中任一项的水溶性聚合物盐，其中水溶性盐具有比药物和药物的相应氢氯化物更高的水溶度。
5.根据权利要求1-4中任一项的水溶性盐，其中5重量％水溶液的阴离子源性聚合物具有小于30的Fikentscher K值。
6.根据权利要求1-5中任一项的水溶性盐，其中5重量％水溶液的阴离子源性聚合物具有小于20的Fikentscher K值。
7.根据权利要求1-6中任一项的水溶性聚合物盐，其包含通过i)75-85重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)15-25重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到的阴离子源性聚合物，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
8.根据权利要求1-7中任一项的水溶性聚合物盐，其包含通过i)80重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)20重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到的阴离子源性聚合物，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
9.根据权利要求1-8中任一项的水溶性聚合物盐，其包含在3-11的pH范围内具有大于10％(m/m)的水溶度的阴离子源性聚合物。
10.根据权利要求1-9中任一项的水溶性盐，其包含在水以及在0.08M盐酸作为溶剂中在基于溶剂中的聚合物5重量％至50重量％的浓度范围内不具有混溶隙的阴离子源性聚合物。
11.制备根据权利要求1-10中任一项的药物的水溶性聚合物盐的方法，其中将在pH 1-13下水溶的阴离子源性聚合物和略溶性阳离子源性活性成分溶于pH 1-13的含水溶剂中并将聚合物药物盐与溶液分离。
12.根据权利要求11的方法，其中通过干燥将聚合物活性成分盐与溶液分离。
13.根据权利要求11的方法，其中聚合物药物盐通过由于冷却或加入非溶剂而沉淀由溶液得到。
14.制备根据权利要求1-10中任一项的药物的水溶性聚合物盐的方法，其中首先将阴离子源性聚合物和略溶性阳离子源性活性成分转化成固溶体，并且通过将固溶体用水可控地润湿而实现盐形成。
15.包含略溶于水的药物的水溶性聚合物盐的剂量形式，所述水溶性聚合物盐由以下组分组成：阳离子源性药物，其以不带电形式或者作为氢氯化物，在水、人造肠液或胃液中具有小于0.1％(m/m)的溶解度，和阴离子源性水溶性聚合物，其在1-13的pH范围内具有大于5％(m/m)的水溶度并且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物自由基引发聚合得到，其中i)和ii)的总和相当于100重量％。
16.根据权利要求15的剂量形式，其还包含药物辅助剂。
17.根据权利要求15或16的剂量形式，其通过压缩制备。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018015346A1 (de) 2016-07-19 2018-01-25 Basf Se Propylgallathaltige vitaminzubereitungen

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896169A (zh) * 2007-12-12 2010-11-24 巴斯夫欧洲公司 具有聚合物抗衡离子的活性成分的盐

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248855A (en) 1976-08-27 1981-02-03 Hydrophilics International, Inc. Pharmaceutical base salts
US4205060A (en) 1978-12-20 1980-05-27 Pennwalt Corporation Microcapsules containing medicament-polymer salt having a water-insoluble polymer sheath, their production and their use
IT1201436B (it) 1985-07-19 1989-02-02 Vincenzo Zappia Formulazioni topiche a lento rilascio
US4853439A (en) 1987-10-09 1989-08-01 Gaf Corporation Water-soluble complexes of water-insoluble organic compounds
US4997643A (en) 1989-07-12 1991-03-05 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Polymeric salt delivery systems
US5736127A (en) 1992-04-06 1998-04-07 Hymedix International, Inc. Polymeric nitrogen-containing drug salt forms for controlled release
DE9420259U1 (de) 1994-12-17 1995-02-09 Röhm GmbH, 64293 Darmstadt Entbittertes Ranitidin-Präparat
WO2007141182A2 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Basf Se Verwendung von vinylacetat-sulfonat-copolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896169A (zh) * 2007-12-12 2010-11-24 巴斯夫欧洲公司 具有聚合物抗衡离子的活性成分的盐

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P HEMALATHA等: "Reactivity Ratios of N-Vinylpyrrolidone-Acrylic Acid Copolymer", 《AMERICAN JOURNAL OF POLYMER SCIENCE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3337459A1 (de) 2018-06-27
JP6914917B2 (ja) 2021-08-04
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