CN107913410B - 两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物、制备方法及应用 - Google Patents

两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种两亲性共聚物‑美登素类共价偶联药物、的制备方法及其应用。所述两亲性共聚物‑美登素类共价偶联药物结构为：R‑X‑may；其中，X为连接段；R来自两亲性高分子；may是美登素基。本发明通过简单的化学反应即可获得所述药物前体，并获得负载抗肿瘤药物的纳米胶束，显著降低美登素药物在血液中释放，从而可望极大降低对正常组织及器官的损伤。偶联药物制备成本低，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，符合大规模工业化生产的要求，具备良好的市场前景与临床应用价值。

Description

两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物、制备方法及应用
技术领域
本发明属医药化工技术领域，具体涉及一种两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物、的制备方法及其应用。
背景技术
美登素是1972年Kupchan等从卵叶美登木中首先分离得到的天然生物碱，它存在于卫茅科美登木属及其亲缘植物中。美登素作用于微管及微管蛋白，通过抑制细胞微管的解聚来阻断细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成，具有极强的抑制肿瘤细胞增殖的能力。DM1(化学名称为N2’-脱乙酰-N2'–(3-巯基-1氧代丙基)-美登素)是美登素的一种合成衍生物。在体外实验中，美登素类衍生物表现出比强效抗癌药物长春花碱类等常规化疗药物高出近百倍的细胞毒性(Issell B F,Crooke S T.Maytansine.[J].Cancer Treatment Reviews,1978,5(4):199-207)。然而由于该毒性药物对肿瘤的低特异性而导致的对正常组织的强烈毒副作用，如神经毒性和胃肠道反应等，美登素类药物已被禁止直接用于临床化疗。
近年来，由抗体、细胞毒性药物通过链接分子连接而成的抗体—细胞毒药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)被用于肿瘤的靶向治疗。通过偶联细胞毒素分子至肿瘤特异性抗原的抗体后，赋予药物分子极好的肿瘤特异性，已成为恶性肿瘤靶向治疗领域的研究热点。其中以美登素衍生物作为细胞毒性成分的ADC药物，备受研究者的青睐，取得了一系列突破性的进展。如2013年2月22日，美国食品药品管理局(FDA)通过优先审查程序批准Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine，又称为T-DMl)用于治疗HER-2阳性的晚期(转移性)乳腺癌患者；这是第一个被批准上市的基于美登素衍生物的ADC药物。T-DM1由曲妥珠单抗(trastuzumab)和小分子微管抑制剂DM1通过4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(MCC)连接而成，其结构式如下：
Figure BDA0001125988070000021
此外，如用来治疗小细胞肺癌、多发性骨髓瘤的Lorvotuzumabmertansine(又名HuN901-DM1，IMGN901)已经进入II期临床试验阶段。虽然若干ADC药物已初步取得了一些临床应用，但是上述所示抗体偶联的美登素类药物具有一些局限性：i)载药量极低，临床使用时需要大量的抗体蛋白；ii)生成ADC药物，需要多步有机反应，繁琐的合成工艺导致产品成本居高不下；iii)由于制备过程中所使用的化学反应的特异性较差，导致产品制备的异质性较强；iv)用于药物偶联的化学键暴露于水相，导致在体内循环时不稳定，使药物存在提前释放的安全隐患；v)药物偶联抗体后，容易使抗体产生免疫原性，从而使抗体迅速从血循环中清除。
聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)或者聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)是被美国FDA批准可用于临床的、体内可降解的两嵌段共聚物，不仅可以在水中自组装形成稳定的纳米粒以实现对药物的物理包埋，还可以通过共价键将药物连在聚合物的疏水段制成两嵌段聚合物-药物偶联物。该类新型的聚合物前体药物具备良好的肿瘤靶向性和缓释性，还显示出了克服耐药性的特点。
发明内容
为了克服现有技术中存在缺陷，本发明提供了一种两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物，降低了药物的毒副作用，减少了巨噬细胞对药物的吞噬，提高了肿瘤治疗效果。
本发明还提供了一种制备上述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物的制备方法。
同时本发明还提供了一种由上述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药制备得到的纳米颗粒以及该纳米颗粒的制备方法。
另外本发明还提供了一种上述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药作为抗肿瘤药物的应用。
本发明提供了一种用下式如式(I)所示的两亲性嵌段聚合物-美登素前体药物偶联物：
may-X-R (I)
其中may为式(II)或式(III)所示的美登素基：
Figure BDA0001125988070000031
其中，波折线
Figure BDA0001125988070000032
表示与X连接的部位；R′为S、O或者NH，分别来自于巯基、羟基和氨基，n为1～5的整数。所述may来源于DM1、DM4等。
作为优选，所述may优选为DM1基，即R′为S，来自于巯基，n＝2。其中，X-R为带有末端反应活性官能团的两亲性共聚物，末端反应活性官能团可来自于连接段的前体化合物，R为两亲性高分子结构，所述R由两亲性高分子与桥连分子反应得到，以便于实现两亲性高分子与所述连接段的前体化合物进行反应。比如所述桥连分子可选择端基氯代的烷酰氯，比如3-氯丙酰氯，酰氯端用于与两性高分子疏水端连接，氯代端用于与连接段的前体化合物进行反应。所述两亲性高分子，选自聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(mPEG-PLGA)；其中mPEG的分子量500～100000，PEG的分子量500～100000，PLA的分子量500～100000，PLGA的分子量500～100000。
X为连接段，来自于化学偶联分子，作为优选，X来自于马来酰亚胺、丁二酸酐和顺丁烯二酸酐。比如，针对丁二酸酐和顺丁烯二酸酐等，美登素衍生物上的羟基或胺基与酸酐发生缩合，得到：
Figure BDA0001125988070000041
本发明偶联物may-X-R中，所述R优选的来自聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)或者聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)，以提高药物肿瘤靶向性和缓释性，同时提高药物的耐药性；作为优选，mPEG的分子量为1500～3000；PLA的分子量为1500-5000。X优选来自于马来酰亚胺。即所述X-R为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸-马来酰亚胺作为共聚物。
即，作为优选，所述X-R具有如下一种结构：
Figure BDA0001125988070000051
上式中：
n为任何整数，表征式(X-R-1)中聚乙二醇的聚合度。
m为任何整数，表征式(X-R-1)中聚乳酸的聚合度。
x为任何整数，表征式(X-R-2)中聚羟基乙酸的聚合度。
y为任何整数，表征式(X-R-2)中聚乳酸的聚合度。
z为任何整数，表征式(X-R-2)中聚乙二醇的聚合度。
作为优选，所述式(X-R-1)中，甲氧基聚乙二醇的分子量为1500-3000；n为35-60；作为进一步优选，所述甲氧基聚乙二醇的分子量为2000，n约为45；所述聚乳酸的分子量为1500-5000；n为21-70；作为进一步优选，所述聚乳酸的分子量为2000-4200，n为28～58。y与m定义相同，但具体取值独立，可与m不同；z与n定义相同，但具体取值独立，可与n不同。聚羟基乙酸的分子量为1000-5000；x为20-80。
作为优选，所述X-R来源于下列化合物之一：
Figure BDA0001125988070000052
作为优选，所述两亲性嵌段聚合物-美登素前体药物偶联物结构如式(I-1)或(I-2)：
Figure BDA0001125988070000061
m、n、x、y、z定义同上。
一种上述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物的制备方法，包括：将带有末端反应活性官能团的两亲性高分子原料与包含所述may基团的美登素化合物在有机溶剂中反应，得到所述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物。
所述带有末端反应活性官能团的两亲性高分子原料为H-X-R；可采用现有的方法制备得到，或者，也可采用市售产品；
作为优选，所述带有末端反应活性官能团的两亲性高分子原料优选为如下化合物之一：
Figure BDA0001125988070000062
m和n，x，y，z的定义同上述内容；
所述may基团的美登素化合物优选为下列化合物中的一种：
Figure BDA0001125988070000071
其中，R′选自巯基、羟基和氨基，n为1～5的整数。
作为优选，所述两亲性高分子原料与美登素化合物的摩尔比为1～1.2:1，进一步优选为1:1；
作为优选，所述有机溶剂为DMF、EMF、二氯甲烷、氯仿等中的一种或者多种；作为进一步优选，所述有机溶剂优选为DMF等；
作为优选，反应温度为10-60℃，进一步优选为30-40℃；反应时间为10-30小时；
本发明还提供了一种两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物纳米粒，由上述任一技术方案所述的两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物制备得到。
本发明提供了一种所述的两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物纳米粒的制备方法，包括：用有机溶剂溶解偶联药物作为油相，将油相滴入水相，旋蒸除去有机溶剂，得到所述偶联药物的纳米粒，所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、DMSO中任意一种或者多种的混合液。
本发明还提供所述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物在制备或者作为抗肿瘤药物中的应用。实验研究发现，本发明提供的两亲性共聚物- 美登素类共价偶联药物纳米粒具有显著降低的细胞毒性。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采取了与ADC类药物不同的研究思路，将细胞毒性的美登素衍生物通过合适的化学基团共价偶联至两亲性高分子共聚物的疏水端。在水相中，两亲性共聚物能够自组装形成纳米胶束，从而完成对药物的增溶和包裹，籍此显著降低血液中游离的DM1浓度，最终降低药物的毒副作用。通过该技术方法，不仅能够利用实体瘤的高通透性和滞留(EPR)效应实现被动靶向给药，还能够减少巨噬细胞对药物的吞噬，进而延长药物在血液中的停留时间，达到提高肿瘤治疗效果的目的。
本发明通过简单的化学反应即可获得所述药物前体，并获得负载抗肿瘤药物的纳米胶束，显著降低美登素药物在血液中释放，从而可望极大降低对正常组织及器官的损伤。偶联药物制备成本低，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，符合大规模工业化生产的要求，具备良好的市场前景与临床应用价值。
附图说明
图1为实施例1中美登素类共价偶联药物I-1的合成路线；
图2为实施例2中美登素类共价偶联药物I-2的合成路线；
图3为实施例3中偶联药物纳米粒的透射电镜表征结果；
图4为实施例3中偶联药物纳米粒的稳定性评价结果；
图中，DMF表示二甲基甲酰胺，PEG-PLA表示聚乙二醇-聚乳酸，MAL表示马来酰亚胺。
具体实施方式
本发明优选用一端由甲氧基保护的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸-马来酰亚胺作为共聚物。可以通过本领域中己知方法制备或者从商业来源得到优选的共聚物。甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺的结构通式如下：
Figure BDA0001125988070000091
n为任何整数，表征聚乙二醇的聚合度。
m为任何整数，表征聚乳酸的聚合度。
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸-马来酰亚胺的结构通式如下:
Figure BDA0001125988070000092
n为任何整数，表征聚乙二醇的聚合度。
x为任何整数，表征羟基乙酸的聚合度。
y为任何整数，表征聚乳酸的聚合度。
在本发明的一个优选实施方案中，共聚物利用甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺。对于甲氧基聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，本发明取用分子量为2000道尔顿，这相当于n为大约45。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始mPEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征甲氧基聚乙二醇，而不用整数n表示PEG聚合物中的自重复单元。
聚乳酸的分子量也可以由其重复单元乳酸来表示。本发明取用的分子量分别为2000和4200道尔顿，相当于m值大约在为28和58。聚乳酸可以在体内降解为内源性物质乳酸，因此具备极好的体内相容性。而甲氧基聚乙二醇生物相容性好、无毒、免疫原性低，可通过肾小球的滤过作用排出体外，不存在体内残留的问题。由甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺的结构通式可以看出，聚合物末端含有碳碳双键，为与药物的巯基基团进行1,4-Michael加成反应提供位点。合成路线如图1所示。
下面结合具体实施方式对本发明的高分子共价偶联药物作进一步详细说明。
实施例1
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺-美登素类偶联药物I-1的合成，合成路线如图1所示。
在100mL圆底烧瓶中加入mPEG(2K)-PLA(2K)-MAL(购自加拿大Advanced PolymerMaterials公司，m＝28，n＝45，110.7mg，0.027mmol)和DM1(20mg，0.027mmol)，用3mL无水DMF(二甲基甲酰胺)溶解。37℃下、磁力搅拌反应20小时。反应结束后旋蒸除去DMF，固体溶于二氯甲烷，经柱层析色谱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)后得到产物I-1(80.2mg，产率61％)。
产物I-1的1H NMR核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(s,3H),1.24(s,1H),1.26(s,3H),1.52(s,3H),1.55-1.57(d,84H,J＝6.8),1.64(s,3H),2.85(s,3H),3.01-3.02(d,1H,J＝4.80),3.06-3.14(t,2H),3.20-3.21(d,3H,J＝2.0),3.36(s,3H),3.38(s,3H),3.46-3.49(m,2H),3.51(s,1H),3.61(m,2H),3.64(s,180H),3.69-3.70(d,1H,J＝2.4),3.80-3.82(m,2H),3.98(s,3H),4.27-4.30(m,3H),4.75-4.78(m,1H),5.14-5.21(m,28H),5.22(s,3H),5.23(s,2H),5.38-5.42(m,1H),5.62-5.68(m,1H),6.22(s,1H),6.39-6.46(m,1H),6.64(s,1H),6.68-6.72(t,1H),6.82-6.84(d,1H,J＝6.4)。
实施例2
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-马来酰亚胺-美登素类偶联药物I-2的合成，合成路线如图2所示。
在100mL圆底烧瓶中加入mPEG(2K)-PLA(4.2K)-MAL(购自加拿大AdvancedPolymer Materials公司，m＝58，n＝45，300mg，0.048mmol)和DM1(35.1mg，0.048mmol)，用3mL无水DMF(二甲基甲酰胺)溶解。37℃下、磁力搅拌反应20小时。反应结束后旋蒸除去DMF，固体溶于二氯甲烷，经柱层析色谱分离纯化(DCM:MeOH＝40:1)后得到产物I-2(227.8mg，产率68％)。
产物I-2的1H NMR核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(s,3H),1.23(s,1H),1.26(s,4H),1.52(s,3H),1.55-1.59(m,174H),1.64(s,3H),2.85(s,3H),3.02-3.04(d,1H,J＝9.60),3.07-3.12(t,2H),3.19-3.21(t,3H),3.36(s,3H),3.38(s,3H),3.46-3.49 (m,2H),3.51(s,1H),3.54-3.56(m,3H),3.64(s,180H),3.68(s,2H),3.70(s,1H),3.80-3.82(d,1H,J＝4.8),3.98(s,3H),4.24-4.30(m,3H),4.75-4.78(m,1H),5.13-5.25(m,58H),5.30(s,3H),5.62-5.68(m,1H),6.22(s,1H),6.42-6.46(m,1H),6.64(s,1H),6.68-6.72(t,1H),6.82-6.84(d,1H,J＝6.4)。
实施例3
将实施例1和实施例2中制备的偶联物I-1和偶联物I-2各5mg溶于2mL丙酮中，缓慢注入20mL水中，得到含有由mPEG-PLA构成纳米胶束内核的纳米药物。减压旋蒸除去丙酮溶液后得到纳米药物。
实施例4
将实施例1和实施例2中制备的偶联物I-1和偶联物I-2各5mg溶于2mL DMSO溶液中，缓慢注入20mL水中，透析后得到含有由mPEG-PLA构成纳米胶束内核的纳米药物。
实施例5
取实施例3中制备获得的溶液，点样于铜网上，用2％醋酸铀负染，透射电镜观察。由图3可见，所制备的纳米粒大小均匀，呈球形，粒径分布于20-30nm左右。
实施例6
稳定性评价。
将实施例3得到的纳米粒置于37℃恒温水浴锅中72h，测定其在PBS溶液(pH值＝7.4)中及存在20％FBS的条件下粒径的变化。稳定性结果如图4所示，可见在72小时的观察期内纳米粒的粒径几乎不变，具有很好的稳定性。
实施例7
细胞毒性MTT测定。
采用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)的方法评价实施例1的mPEG(2K)-PLA(2K)-MAL-DM1和实施例2的mPEG(2K)-PLA(4.2K)-MAL-DM1对肝癌细胞BEL-7402和乳腺癌细胞BCap37的毒性反应；具体包括：
将肿瘤细胞接种于96孔板中，每孔4000个，4个复孔；置于细胞培养箱中培养24小时，细胞贴壁后，加入一系列浓度的mPEG(2K)-PLA(2K)-MAL-DM1和mPEG(2K)-PLA(4.2K)-MAL-DM1，以加DM1(DM1溶于DMSO，每ml培养基DMSO含量≤0.2％)的细胞作为对照，空白组的培养基不加任何药物；继续培养72小时后向每孔加入30μlMTT溶液，孵育4小时，加入二甲基亚飒(DMSO)后用酶标仪检测各孔吸光度，测定波长为492nm。推算药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)。MTT结果见表1：
表1：偶联物I-1、I-2对各肿瘤细胞的体外毒性结果
Figure BDA0001125988070000121
MTT结果显示，基于两亲性高分子共聚物的纳米载药系统具有显著降低的细胞毒性，其中高分子量的偶联药物具有更明显的诱导肿瘤细胞凋亡的能力。

Claims (7)

1.一种两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物，其特征在于，结构如式(I)所示：
may-X-R (I)
式(I)中：
may为式(II)或式(III)所示的美登素基：
Figure FDA0002640111050000011
式(III)中，R′选自S、O和NH，n为1～5的整数；
X为连接段；
R为两亲性高分子结构；
所述X与所述两亲性高分子的疏水端连接；
所述R由两亲性高分子与桥连分子反应得到，所述两亲性高分子选自聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物；其中甲氧基聚乙二醇的分子量为500～100000，聚乙二醇的分子量为500～100000，聚乳酸的分子量为500～100000，聚乳酸-羟基乙酸的分子量为500～100000；
X来自马来酰亚胺、丁二酸酐和顺丁烯二酸酐中的一种。
2.如权利要求1所述的两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物，其特征在于，所述X来自马来酰亚胺，所述两亲性高分子选自甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
3.一种如权利要求1所述的两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物的制备方法，其特征在于，包括：将带有末端反应活性官能团的两亲性高分子原料与包含所述may基团的美登素化合物在有机溶剂中反应，得到所述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物。
4.一种两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物纳米粒，其特征在于，由权利要求1-2任一权项所述的两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物制备得到。
5.一种权利要求4所述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物纳米粒的制备方法，其特征在于，包括：用有机溶剂溶解所述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物作为油相，将油相滴入水相，除去有机溶剂，得到所述偶联药物的纳米粒。
6.如权利要求5所述的两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、DMSO中任意一种或者多种的混合液。
7.如权利要求1-2任一项所述两亲性共聚物-美登素类共价偶联药物在制备抗肿瘤药物的应用。
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