CN107892668A - 一种喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹啉衍生物的合成方法，该方法是在含氧气氛中，芳基乙酮、苯胺及二甲基亚砜，在铜盐催化剂存在下一锅反应，得到喹啉衍生物；该方法丰富了喹啉衍生物种类，为药物合成提供更多中间体，且原料来源广、步骤简单、反应条件温和、收率高，有利于工业化生产。

Description

一种喹啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种喹啉衍生物的合成方法，特别涉及一种由芳基乙酮、苯胺类化合物和二甲基亚砜在铜盐催化作用下通过空气氧化一步反应生成喹啉衍生物的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
喹啉类化合物作为一种重要的N-杂环精细化工原料，在医药、农药、香料、食品、染料、合成饲料添加剂、植物生长素等方面有着广泛的应用。喹啉类化合物广泛存在于自然界中，但是从自然界中分离提纯不仅操作步骤繁多、分离装置繁杂，能耗大，工艺成本较高，环境污染严重，如：喹啉最早是可从煤焦油的洗油或萘油中提取。萘油馏分和洗油馏分用稀硫酸洗涤，得到硫酸喹啉盐基溶液，用蒸气蒸去除中性油等杂质，再用碱或氨分解。分离出来的粗喹啉及其同系物经脱水后，用高产蒸馏塔精馏，切取沸程为237.5-239.5℃的馏分段，可以得到含喹啉83％、异喹啉15％的粗喹啉。
目前，喹啉类化合物的合成方法成为科研者研究的热点，早期在工业上合成喹啉最有代表性的方法有Skraup合成法，以芳胺、浓硫酸、甘油与温和氧化剂一起加热，甘油在高温下受浓硫酸作用脱水为丙烯醛，再与苯胺缩合为二氢喹啉，最后经氧化得到喹啉，该反应存在的缺点是要在浓硫酸环境中及高温条件下进行，反应条件苛刻，产率并不高。另外比较常见的方法为Combes法，采用芳香胺与β-二酮在酸性环境中缩合为喹啉环，如以芳胺与1,3-二羰基化合物缩合得到β-氨基-烯酮，再进一步在浓硫酸的作用下进行环合，得到喹啉衍生物，该方法受底物影响比较大但，如芳胺环上有吸电子基团存在时，会使苯环上电子云密度降低，从而不利于亲电取代反应的进行，另外二羰基化合物的必须为对称结构才能获得单一的产物。
由于喹啉类化合物具有广泛的用途，近年来发展了很多种的合成方法。如中国专利(CN102134219 A)和(CN 102070521 A)均公开了一种喹啉衍生物的制备方法，具体公开在有稀土催化剂存在条件下，由取代苯胺与α,β不饱和的醛、酮或酯类化合物反应，制得目标物(反应如下反应式1)；或者是在在碘或碘化物催化下，于酸性离子液体中，通过苯胺或苯胺类衍生物与α、β-不饱和醛、酮进行环化反应，即得喹啉衍生物(反应如下反应式2)；该方法存在的缺点采用的烯酮化合物本身价格昂贵，且需要用到昂贵的稀土金属等催化剂，生产成本较高。如中国专利(CN103554020A)公开了一种合成喹啉衍生物的新方法，具体是在有机溶剂中，用亚胺与炔作为底物，在铁催化条件下反应得到喹啉类化合物，(反应如下反应式3)；该方法采用的底物亚胺稳定下差，且需要在密闭反应条件下反应，收率也不高。中国专利(CN 106380463 A)公开一种合成喹啉衍生物的方法，具体公开芳香族胺、吸电子炔烃、酮，按1mmol芳香族胺在催化剂三氟甲磺酸铜和添加剂三氟甲磺酸作用下反应，得到喹啉化合物(反应如下反应式4)，该方法需要采用超腐蚀性的三氟甲磺酸，对设备要求高，不利于工业化生产。现有技术中的方法都存在一些明显的缺陷，会限制这些方法在工业化生产中的应用。
反应式1：
反应式2：
反应式3：
反应式4：
发明内容
针对现有的合成喹啉衍生物的方法存在的缺点，本发明的目的是在于提供一种由芳基乙酮和苯胺及二甲基亚砜在铜盐催化作用下通过氧气氧化一步反应生成喹啉衍生物的方法，该方法丰富了喹啉衍生物种类，为药物合成提供更多中间体，且原料来源广、步骤简单、反应条件温和、收率高，有利于工业化生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种喹啉衍生物的合成方法，该方法是在含氧气氛中，式1芳基乙酮、苯胺及二甲基亚砜，在铜盐催化剂存在下一锅反应，得到式2喹啉衍生物；
其中，
Ar为芳基或芳香杂环基(芳基包括苯基、取代苯基、萘、取代萘等，芳香杂环包括吡啶、呋喃环、噻唑环、嘧啶环等)。
优选的方案，所述芳基乙酮包括苯乙酮类化合物、2-萘乙酮或2-噻吩乙酮。
较优选的方案，所述苯乙酮类化合物包括苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-甲硫基苯乙酮、4-异丁基苯乙酮、4-甲氧酰基苯乙酮、3,4-二甲基苯乙酮、3-甲基苯乙酮、2-甲基苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-氟苯乙酮或4-氰基苯乙酮。
优选的方案，所述芳基乙酮在二甲基亚砜中的浓度为0.05～0.5mol/L；较优选为0.1～0.3mol/L。
优选的方案，所述铜盐催化剂的摩尔量为芳基乙酮化合物摩尔量的5～30％；较优选为8～20％。
较优选的方案，所述铜盐包括硫酸铜、卤化铜、醋酸铜中至少一种；进一步优选的方案，卤化铜包括氯化铜和/或溴化铜；最优选为氯化铜。
优选的方案，所述苯胺的摩尔量为芳基乙酮摩尔量的2～5倍；较优选为2.5～3.5倍。
优选的方案，所述反应的条件：反应温度为90～140℃，反应时间为18～30h。较优选的方案，所述反应的条件：反应温度为100～130℃，反应时间为20～28h；最优选为在115～125℃，反应时间为22～26h。
优选的方案，所述含氧气氛为空气、氧气，或者其它含氧气氛。
本发明的技术方案中铜盐是作为催化剂使用，含氧气体是作为氧化剂使用。喹啉衍生物中包含的吡啶环是由一分子苯胺、一分子芳基乙酮和一分子二甲基亚砜通过环化而成，其中一分子芳香基乙酮化合物的乙酰基、一分子苯胺的胺基以及一分子二甲基亚砜的甲基在铜盐催化剂催化作用下发生了氧化脱氢、缩合环化等一系列复杂的化学反应，从而获得喹啉衍生物，特别有意思的是喹啉环中的一个碳原子来自二甲基亚砜，由二甲基亚砜分解的甲基提供，因此二甲基亚砜具有两个重要的作用，一方面作为溶解性好的有机溶剂，可以提高反应效率，另一方面作为反应底物，其一个甲基参与环化，另一个甲基以小分子形式脱除。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明技术方案首次实现由芳基乙酮、苯胺与二甲基亚砜进行氧化环化得到喹啉类化合物，为合成喹啉类化合物药物中间体提供了一种全新思路。
2)本发明的技术方案采用常规的芳基乙酮、苯胺和二甲基亚砜作为原料，这些原料来源广，相对酮烯类化合物具有成本低的优点。
3)本发明的技术方案步骤简单、反应条件温和，通过一锅法可以实现喹啉类化合物的合成，且反应收率高，有利于大规模生产。
4)本发明的技术方案合成的喹啉类化合物包含的芳基等易再修饰基团，作为喹啉类药物合成中间体具有明显的优势。
5)本发明的催化剂为常见的铜盐，催化剂来源广，成本低。
附图说明
【图1】为实施例1中喹啉衍生物的1H NMR图谱；
【图2】为实施例1中喹啉衍生物的13C NMR图谱；
【图3】为实施例13中喹啉衍生物的1H NMR图谱；
【图4】为实施例13中喹啉衍生物的13C NMR图谱；
【图5】为实施例14中喹啉衍生物的1H NMR图谱；
【图6】为实施例14中喹啉衍生物的13C NMR图谱。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下实施例中涉及的底物原料，以及溶剂等均为市售商业产品(分析纯试剂)，并且没有进一步纯化。
产品分离采用色谱法，色谱柱硅胶(300-400目)。
1H NMR(400MHz)，13C NMR(100MHz)，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标。
多重性定义如下：s(单峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)和m(多重峰)。偶合常数J(赫兹)。
条件优化实验：通过以下对照实验组寻找最佳反应条件：以苯乙酮和苯胺及二甲基亚砜为反应原料，同时过量二甲基亚砜作为反应溶剂，进行例举说明，具体反应如下：
在25mL的Schlenk管中，催化剂、苯乙酮和苯胺溶于DMSO中，并在一定温度下，在氧化剂存在条件下搅拌24小时。反应完成后，将所得溶液冷却至室温；用乙酸乙酯(10mL)稀释该溶液，用水(5mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物。
对照实验组1～12反应条件:苯乙酮(0.5mmol)、DMSO(2.5mL)、苯胺(1.5mmol)、催化剂(10mol％)、氧气(1atm)/氧化剂(1.0mmol)，反应温度120℃，反应时间为24h。
对照实验组13的反应温度100℃，其他条件与实验组1相同。
对照实验组14的反应温度130℃，其他条件与实验组1相同。
对照实验组15的CuCl2·2H2O(5mol％)，其他条件与实验组1相同。
对照实验组16的CuCl2·2H2O(20mol％)，其他条件与实验组1相同。
从表中对照实验组1～8中可以看出，在铜盐和铁盐催化下反应均能顺利进行，而钴盐和镍盐虽然具有一定的催化活性，但是催化反应效果比相应的铜盐和铁盐等催化活性要低。而通过实验表明在这些所有的催化剂中铜盐的催化效果是最好的，相应得到的喹啉衍生物收率更高。
从表中对照实验组1及9～12中可以看出，除了氧气能使反应顺利进行，获得较高收率之外，其他常规氧化剂如双氧水、K2S2O8、过氧化物TBHP等都难以实现喹啉衍生物的合成，只能获得较低的收率或者无法获得目标产物。
从表中对照实验组1及13～14中可以看出，反应温度过高或过低，收率都会相应降低，在120℃左右能达到最佳的反应效果。
综上对照实验组1～16，可以获得最佳的反应条件：苯乙酮(0.5mmol)、苯胺(1.5mmol)、DMSO(2.5mL)、CuCl2·2H2O(10mol％)、氧气(1atm)，反应温度120℃，反应时间为24h。
以下实施例1～14及对比实施例1和2按照上述优化后的最佳反应条件进行反应：
实施例1
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝3.6Hz,1H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.48(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0,148.2,138.0,137.1,135.6,129.9,129.7,129.0,128.9,127.5,127.2,126.6,118.6.
实施例2
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.14(m,2H),8.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.3,148.2,139.5,136.8,129.7,129.6,127.5,127.5,127.1,126.1,118.9,21.4
实施例3
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.12(m,4H),7.84-7.78(m,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,156.9,148.2,136.7,132.2,129.6,129.5,128.9,127.5,126.9,126.0,118.6,114.3,55.4.
实施例4
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.14(m,2H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.85-7.80(m,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),2.54(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.6,148.2,140.5,136.9,136.2,129.8,129.6,127.9,127.5,127.2,126.5,126.2,118.6,15.6.
实施例5
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.14(m,2H),8.08(d,J＝7.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),1.37(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.4,152.6,148.3,136.9,136.7,129.7,129.6,127.5,127.4,127.1,126.1,125.9,119.0,34.8,31.3.
实施例6
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.18(m,6H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,156.0,148.2,143.7,137.1,130.7,130.1,130.0,129.8,127.5,127.4,126.8,119.8,119.0,52.2.
实施例7
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.8,150.4,149.4,148.1,136.8,132.4,129.7,129.4,127.5,127.0,126.1,120.3,118.7,111.1,110.5,56.1,56.0.
实施例8
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.4Hz,1H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.5,147.2,138.5,137.5,135.7,129.1,128.6,127.7,127.3,126.4,126.2,125.2,123.7,121.8,118.1,20.6.
实施例9
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(t,J＝7.7Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.36-7.31(m,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.3,147.9,140.7,136.2,136.0,130.9,129.7,129.7,129.6,128.6,127.5,126.8,126.5,126.1,122.4,20.4.
实施例10
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.21(m,4H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝8.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(d,J＝249.0Hz),156.2,148.2,136.9,135.8(d,J＝3.2Hz),129.8,129.6,129.4(d,J＝8.4Hz),127.5,127.1,126.4,118.6,115.8(d,J＝21.6Hz).
实施例11
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.40(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0,148.2,138.0,137.1,135.6,129.9,129.6,129.1,128.9,127.5,127.2,126.6,118.6.
实施例12
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝7.2Hz,3H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,2H),7.82-7.75(m,3H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.9,148.2,143.7,137.4,132.6,130.2,129.9,128.1,127.6,127.5,127.2,118.8,118.6,112.8.
实施例13
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,J＝9.5Hz,2H),7.81-7.73(m,3H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.16(t,J＝3.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.3,148.1,145.3,136.7,129.9,129.2,128.7,128.1,127.5,127.2,126.2,126.0,117.7.
实施例14
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(t,J＝7.9Hz,2H),7.93-7.86(m,3H),7.81-7.76(m,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45-7.41(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.2,148.4,136.9,136.8,133.9,133.5,129.8,129.7,128.9,128.69,127.8,127.5,127.3,127.2,126.8,126.4,126.3,125.1,119.2.
对比实施例1
苯胺：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：无。
对比实施例2
胺类化合物：
芳基乙酮：
喹啉衍生物：
收率：无。

Claims (10)

1.一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：在含氧气氛中，式1芳基乙酮、苯胺及二甲基亚砜，在铜盐催化剂存在下一锅反应，得到式2喹啉衍生物；
其中，
Ar为芳基或芳香杂环基。
2.根据权利要求1所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：
所述芳基乙酮包括苯乙酮类化合物、2-萘乙酮或2-噻吩乙酮。
3.根据权利要求2所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述苯乙酮类化合物包括苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-甲硫基苯乙酮、4-异丁基苯乙酮、4-甲氧酰基苯乙酮、3,4-二甲基苯乙酮、3-甲基苯乙酮、2-甲基苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-氟苯乙酮或4-氰基苯乙酮。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述芳基乙酮在二甲基亚砜中的浓度为0.05～0.5mol/L。
5.根据权利要求1～3任一项所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述铜盐催化剂的摩尔量为芳基乙酮化合物摩尔量的5～30％。
6.根据权利要求5所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述铜盐包括硫酸铜、卤化铜、醋酸铜中至少一种。
7.根据权利要求5所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述卤化铜包括氯化铜和/或溴化铜。
8.根据权利要求1～3任一项所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述苯胺的摩尔量为芳基乙酮摩尔量的2～5倍。
9.根据权利要求1～3、6、7任一项所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的条件：反应温度为90～140℃，反应时间为18～30h。
10.根据权利要求9所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的条件：反应温度为115～125℃，反应时间为22～26h。
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