CN1078590C - 制备2－羟吲哚和n－羟基－2－羟吲哚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的实用性方法，包括：催化氢化2-硝基芳基丙二酸二酯制备2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯，2-氨基芳基丙二酸二酯，或它们的混合物作为第一个反应中间体；通过分子内氨解第一个反应中间体的一个酯基环化，制备N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯，2-羟吲哚-3-羧酸酯，或它们的混合物作为第二个反应中间体；且水解和脱羧第二个反应中间体的剩余的酯基制备N-羟基-2-羟吲哚，2-羟吲哚，或它们的混合物；其中，环化反应，水解和脱羧反应与催化氢化反应在原地进行，不需分离所述反应中间体。

Description

制备2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚的方法
发明领域
本发明涉及制备2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚的方法。2-羟吲哚通称为2-氧代二氢吲哚和吲哚-2(3H)-酮，这里所用的羟吲哚是指2-羟吲哚。更具体地讲，本发明涉及通过还原2-硝基芳基丙二酸二酯还原制备2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚。还涉及从2-卤代硝基芳烃制备2-硝基芳基丙二酸二酯，然后还原制备2-羟吲哚或N-羟基-2-羟吲哚。
2-羟吲哚是有价值的药物制剂和/或用于制备药物制剂的中间体，药物制剂包括止痛剂和抗炎剂(U.S.专利No.4,721,712)，抗焦虑剂(U.S.专利No.3,882,236)，和诱导睡眠剂(U.S.专利No.4,160,032)。N-羟基-2-羟吲哚用作制备特定的5-取代-2-羟吲哚的中间体(U.S.专利No.5,210,212)。
发明背景
Sundberg，吲哚化学(The Chemistry of the Indoles)；Academic，New York，1970，p.341和Sumpter，化学评论(Chem.Rev.)，vol.37(1945)，443给出了羟吲哚的合成和化学性质的概述。U.S.专利Nos.3,634,453；4,556,672；和4,569,942描述了2-羟吲哚的制备。羟吲哚可从还原靛红制备，例如使用沃尔夫-基施纳还原(Wolff-Kishner reduction)，首先使用水合肼，然后在醇中使用醇钠。(参见U.S.专利No.4,721,712的实施例)。此方法的缺点在于使用肼，且为了制备取代的羟吲哚，制备合适的取代的靛红，从而其可能性和难度使之受到限制。
Quallich等，合成，vol.1993(1993)，p.51概述了制备羟吲哚的方法。Quallich等指出，我们希望一种控制芳香环的区域化学的制备羟吲哚的一般合成方法，(在括弧中插入脚注)：“文献中许多合成羟吲哚的方法没有控制芳香取代的类型，因为它们是基于苯胺衍生物的分子内键的连接，而这不能有效地在两个可能的邻位之间进行区分。[引用了Sundberg和Sumpter的文件]。这些包括α-氯-N-乙酰苯胺的弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)烷基化[Abramovitch等，化学会志(J.Chem.Soc.)，vol.1954，p.1697]，Gassman环化氮杂锍盐[Gassman等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，vol.96(1974)，p.5508]，和热诱导的N-乙酰苯基酰肼的环化[Carlson等.，化学会志(J.Chem.Soc.)，vol.1965，p.5419；Endler等.，有机合成Vol.IV(1963)，657]。按照前述方法闭环得到的羟吲哚一般得到的都是混合物，除非起始物是对称的(对位取代)。另外，由于使用上述方法反应条件较剧烈对环的取代还有其它限制。对硝基苯的替代亲核取代[Mudryk等，合成，vol.1988，p.1007]和乙烯酮甲硅烷基乙缩醛的加成[Rajanbabu等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，vol.51(1986)，p.1704]被用于制备羟吲哚，但这些方法不能一直提供区域控制。一种对羟吲哚提供区域化学控制的方法是硝基甲苯的官能化作用(funtionalization)[Beckett等，四面体，vol 1968，6093]，但是，这些化合物缺少商业可得性是一种限制。也有人使用丙二酸酯取代硝基苯的三氟甲磺酸酯[Atkinson等，四面体通讯，vol 1979，2857]或溴化物[Walsh等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，vol 27(1984).p.1379]，尽管这些路线的机理还不被人知。
Quallich等公开了从2-卤代硝基苯三步反应制备羟吲哚。在第一步中，将2-卤代硝基苯与丙二酸二酯阴离子反应(通过氢化钠由丙二酸二酯生成)制备，酸化后，2-硝基苯基丙二酸二酯，将其分离。在第二步中，2-硝基苯基丙二酸二酯用1当量水和2当量氯化锂在二甲基亚砜中处理，进行Krapcho水解和一个酯基的脱羧，得到2-硝基苯基乙酸酯，将其分离。在第三步中，用4摩尔比的单质铁粉在乙酸中100℃将2-硝基苯基乙酸酯的硝基还原，分离后得到羟吲哚。此方法的缺点是步骤多，中间体需要以纯固体的形式分离出来，且累积的产率很低。例如，从相应的取代的2-氯苯得到的5-氯-2-羟吲哚，6-氯-2-羟吲哚，和6-甲氧-2-羟吲哚的从各步产率计算得到的总的摩尔产率，分别是31％，49％，和16％。另一个缺点是产生实质上浪费的趋势，包括多化学计量铁的浪费。
Quallich等还公开了在第一步以好的产率得到2-硝基苯基丙二酸二酯，只是要有给电子取代基存在。例如从2-氯-5-甲氧硝基苯，在氯的对位含有给电子取代基甲氧基，其制备4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二酯的产率只有33％，而从在对位含有氯的2，5-二氯硝基苯，制备6-氯-2-硝基苯基丙二酸二酯的产率是80％，而进一步的比较，分别从2，5-二溴和2，5-二氟卤代硝基苯制备4-溴-和4-氟-2-硝基苯基丙二酸二酯的产率分别是76％和85％。
Simet，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，28卷(1963)，p3580报道了类似的方法，从5-三氟甲基-2-氯硝基苯制备6-三氟甲基-2-羟吲哚，通过使之与丙二酸二酯阴离子反应，然后碱性水解和脱羧得到4-三氟甲基-2-硝基苯乙酸。分离后，将其用约5摩尔比的海绵状金属锡在9N盐酸中(称为拜尔法)还原成6-三氟甲基-2-羟吲哚。此方法同样具有步骤多的缺点，并具有存在浪费趋势的缺点，包括大化学剂量锡的浪费。
Giovannini等，瑞士(Helv.)，vol.31(1948)，p.1392，报道了相关的多步反应，从4-氰基-2-溴硝基苯制备6-羧基-2-羟吲哚，使用硫酸铁(II)在氨水中还原取代的2-硝基苯基乙酸中的硝基制备2-羟吲哚。
还有其它报道将取代的2-硝基苯基乙酸或酯(用与经过2-硝基苯基丙二酸二酯所不同的方法衍生得到)转化为取代的2-羟吲哚，有时是N-羟基-2-羟吲哚，使用活性金属还原，一般是金属铁，金属锡，或金属锌，和酸(参见Sumpter的文件：Simet，有机化学杂志(J.Org.Chem)，vol.28(1963)，p.3580；Wright等，J.Am.Chem.Soc，vol 78(1956)，p.221)。这些方法的共同缺点在于在酸中使用过量的活性金属还原剂，导致大量的金属浪费。
有两个报道公开了将2-硝基苯基丙二酸二酯转化为羟吲哚，在水解和脱羧为2-硝基苯基乙酸酯或游离酸之前，并不使用这类化学剂量的活性金属还原剂。Jackson等.，美国化学会(Am.Chem.J.)，vol.XII(1890)，p.23使用二溴二硝基苯基丙二酸二酯与锡和浓盐酸在甲醇中还原得到溴氨基-羟吲哚。类似地，Walsh等(上述Quallich等引作参考)使用4-苯甲酰基-2-硝基苯基丙二酸二酯与多于3摩尔当量的锡，和浓盐酸在乙醇中还原得到6-苯甲酰基-2-羟吲哚。此方法的缺点在于中间体2-硝基苯基丙二酸二酯要以纯固体的形式分离，且有产生浪费的趋势，包括多化学剂量的锡的浪费。即使已从Walsh等处得知，Quallich等还是选择先在第二步分别水解和脱羧2-硝基苯基丙二酸二酯得到2-硝基苯基乙酸酯，再在第三步还原硝基。
有很多经过催化氢化将2-硝基苯基乙酸或酯还原为2-羟吲哚的报道，包括Di Carlo，美国化学会志，66卷(1944)，p.1420；Koelsch，美国化学会志66卷(1944)，p.2019；Walker，美国化学会志77卷(1955)，p.3844；Beckett等，四面体，24卷(1968)，p.6093；美国专利No.4,160,032；美国专利No.5,284,960；和上述Quallich等引述的Atkinson等和Rajanbabu等的文件。Atkinson等公开了使用2-硝基芳基丙二酸二酯，将其用盐酸和乙酸水解并脱羧制备2-硝基芳基乙酸，然后氢化制备2-羟吲哚。所列的其它文件是通过不涉及2-硝基芳基丙二酸二酯的不同的多步反应得到其2-硝基苯基乙酸或酯。
美国专利No.5,284,960报道了经过4-氯-2-硝基苯基乙酸酯制备5-氯羟吲哚的方法，从4-氯硝基苯开始并逐步结合三个已知反应：1)将4-氯硝基苯与氯代乙酸酯在碱存在下反应制备4-氯-2-硝基苯基乙酸酯。此特定的反应从此特定的反应物得到特定的产物的反应在前述Quallich等引述的Mudryk等文件中有报道。Mudryk等明确指出2-硝基芳基乙酸酯是制备羟吲哚的前体，引证上述Walker和Simet的文件。2)将4-氯-2-硝基苯基乙酸酯催化氢化得到相应的4-氯-2-氨基苯基乙酸酯。催化氢化氯代硝基芳烃得到氯代苯胺是在工业实践中已知的反应。3)在酸存在下将4-氯-2-氨基苯基乙酸酯环化为5-氯羟吲哚。这是个酸催化的分子内酯基苯胺解(anilinolysis)反应。(步骤2和步骤3完成了上述Rajanbabu等讨论的反应，它们被报道在一步反应中完成：4-氯-2-硝基苯基乙酸酯催化氢化后在原地进行5-氯羟吲哚的环化。)U.S.5,284,960中所列方法的缺点在于反应步骤多，第一步反应要在低温液氨中进行，并使用金属钠，要以干固体的形式分离中间体4-氯-2-硝基苯基乙酸酯。
U.S.专利No.5,210,212公开了可通过4-氯-2-(N-羟氨基)苯基乙酸甲酯与50％硫酸水溶液在乙醇中反应制备N-羟基-6-氯-2-羟吲哚。2-(N-羟基氨基)苯基乙酸酯的制备可参考Johnstone等，四面体，vol.34(1978)，p.213中的方法使用4-氯-2-硝基苯基乙酸甲酯与次磷酸钠在钯炭催化剂存在下还原制备。此方法的缺点在于反应步骤多，中间体固体分离，还包括未公开4-氯-2-硝基苯基乙酸甲酯的制备和分离。
Zhang等，有机化学杂志，vol.58(1993)，p.224公开了氰基乙酸乙酯阴离子与2-氯硝基苯和2-溴硝基苯进行亲核取代反应形成2-硝基苯基-a-氰基乙酸乙酯的机理研究，结论是与非链自由基亲核取代机理一致。发明目的
本发明的目的是提供一种经济上和环境上都优选的，有效和收效大的制备2-羟吲哚和/或N-羟基-2-羟吲哚的方法。本发明的进一步目的是提供具有下列一个或多个特征的这类方法：1)制备不同取代的2-羟吲哚和/或N-羟基-2-羟吲哚的一般方法。2)从常规可得的原料，如2-卤代硝基芳烃开始。3)提供芳香环的区域化学控制，制备所需的产物，避免同分异构羟吲哚共产物的浪费，并且避免分离和处理它们的额外的经济和环境花费。6)使反应步骤数目减到最少，特别是避免了在催化氢化制备2-羟吲哚或N-羟基-2-羟吲哚之前，水解和脱羧2-硝基苯基丙二酸二酯制备2-硝基苯基乙酸或酯的分离步骤。7)最小化了其它工艺操作步骤，包括避免任何分离工艺中间体为纯化固体的要求，这些步骤伴随着产率减少，经济浪费并伴随着滤液的浪费和处理滤液的费用。8)很容易扩大到制备商业规模量(10-10,000kg)的2-羟吲哚和/或N-羟基-2-羟吲哚或其衍生物。
本发明的另一目的是提供一种即使在给电子取代基存在下也能从取代的2-氯代硝基苯有效地制备取代的2-硝基苯基丙二酸二酯的方法。本发明的另一目的是提供一种与现有技术相比具有高总产率的从含有给电子取代基的取代的2-卤代硝基苯制备取代的2-硝基苯基丙二酸二酯的方法，它是使2-卤代硝基苯与丙二酸二酯阴离子反应。
本发明直接涉及上述一个或几个目的。其它目的和优点对于本领域的技术人员和通晓背景技术的人来说通过仔细阅读本说明书是显而易见的。
发明概述
申请人意想不到并惊奇地发现在催化氢化2-硝基芳基丙二酸二酯的硝基时，首先得到的2-氨基芳基丙二酸二酯和/或2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯很容易通过分子内氨解一个酯基在原地环化分别得到2-羟吲哚-3-羧酸酯和/或N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯，并进一步意想不到地惊奇地发现这些化合物中的3-羧酸酯基(所剩的酯基)很容易在原地水解并脱羧得到2-羟吲哚和/或N-羟基-2-羟吲哚。申请人惊奇地发现在这些3-羧酸酯中间体中酯基的水解和脱羧是意想不到地容易，且在即使不向反应混合物中加入水的条件下，就靠还原硝基分别产生N-羟基氨基或氨基时产生的1至2摩尔当量水的存在，甚至在没有任何酸如一般用于酯基水解和脱羧的酸存在下，也能容易地发生。这个惊奇的发现使得本发明的方法具有消除了从现有技术中已知的，在催化氢化步骤之前先分离水解和脱羧2-硝基芳基丙二酸二酯得到的2-硝基芳基乙酸或酯的步骤的优点。
申请人发现可在原地环化和原地水解脱羧之后调节反应条件以得到2-羟吲哚或N-羟基-2-羟吲哚为主要产物，且也可得到如此制备的N-羟基-2-羟吲哚的2-羟吲哚为分离分产物。申请人进一步发现，在制备2-羟吲哚的方法中，当经过原地环化和原地酯水解和脱羧后，得到N-羟基-2-羟吲哚为主要产物或较少的产物时，可进一步在原地催化氢化以高选择性和产率得到2-羟吲哚。
因此，本发明提供了具有实用性的制备2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的方法，包括：催化氢化2-硝基芳基丙二酸二酯得到2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯，2-氨基芳基丙二酸二酯，或它们的混合物作为第一个反应中间体；通过分子内氨解第一个反应中间体中一个酯基环化制备得到N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯，2-羟吲哚-3-羧酸酯，或它们的混合物作为第二个反应中间体；水解并脱羧第二个反应中间体中剩余的酯基制备得到N-羟基-2-羟吲哚，2-羟吲哚，或它们的混合物，其中环化反应和水解脱羧反应与催化氢化反应是在原地进行，不需分离所述反应中间体。本发明还提供一种方法，包括上述过程，且还包括催化氢化N-羟基-2-羟吲哚制备2-羟吲哚，其中，进一步的催化氢化与前面的催化氢化，环化，和水解脱羧反应在原地进行，不需分离N-羟基-2-羟吲哚。
虽然不打算被理论束缚，但申请人相信这种2-氨基芳基丙二酸二酯和2-(N-羟基氧基)芳基丙二酸二酯通过分子内氨解一个酯基的环化意想不到地容易可能是由于另一个酯基的存在。有几个推理性途径可证明两个酯基的存在可促进环化：1)通过简单地加倍与2-氨基或2-(N-羟基氨基)反应的酯基的数目；2)通过空间作用力使至少一个酯基经常旋转至被分子内2-氨基或2-(N-羟基氨基)攻击的位置；3)通过在下述(I)的互变异构结构中的分子内氢键，极化互变异构体中的剩余羰基使之易于受到2-氨基或2-(N-羟基氨基)的分子内攻击；且4)通过与包括芳香环的p-系的共轭稳定在四面体中间体中发展的负电荷，如下面互变异构的结构(II)所示。可能的机理是结合3)和4)的可能性，以2-(N-羟基氨基)苯基丙二酸二酯为例的如下过程(其中R是烷基，定义如下R1和R2)：
Figure C9619226900121
本质上，3)的可能性是指互变异构形式中的第二个酯基在分子内起类似于酸催化剂的作用，且4)的可能性使之对于此功能为强酸作用。
虽然不打算被理论束缚，但申请人还相信2-羟吲哚-3-羧酸酯和N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯的水解和脱羧的惊人的容易，甚至在不加入酸催化剂的条件下可进行，是类似于因为这种如上面和下面互变异构结构(III)的分子内氢键和酸性的存在，极化剩余酯羰基使之受水的攻击，并通过与包括芳香环的p-系的共轭使在四面体中间体中发展的负电荷稳定，如下面所示的中间体结构(IV)。推理的机理并结合这些可能性用N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯为例证明如下(其中R是烷基定义如下面R1和R2)：
Figure C9619226900131
申请人研究了从2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的全过程，发现反应按照催化氢化，原地通过分子内酯氨解环化，及原地酯水解和脱羧的过程进行。轻易的酯水解和脱羧发生在环化形成2-羟吲哚-3-羧酸酯结构之后，而在未环化的中间体中不易发生。这一点被下面2-硝基苯基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚或N-羟基-2-羟吲哚的主要反应路径证实。
Figure C9619226900141
在整个转化过程中，2-硝基苯基丙二酸二酯首先被氢化为2-(N-羟基氨基)苯基丙二酸二酯或进一步被氢化为2-氨基苯基丙二酸二酯作为第一个反应中间体。2-(N-羟基氨基)苯基丙二酸二酯和2-氨基苯基丙二酸二酯分别进行环化，通过分子内2-(N-羟基氨基)和2-氨基分别氨解一个酯基，分别形成N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯和2-羟吲哚-3-羧酸酯作为第二个反应中间体。接下来轻易地水解和脱羧这些中间体分别形成N-羟基-2-羟吲哚和2-羟吲哚。
N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯中间体可进一步在原地催化氢化形成2-羟吲哚-3-羧酸酯，且N-羟基-2-羟吲哚可在此过程中进一步在原地催化氢化形成2-羟吲哚。当2-羟吲哚是所需产物，且在此过程中也形成了N-羟基-2-羟吲哚，一般继续进行催化氢化，一般在更剧烈的条件下，在原地将N-羟基-2-羟吲哚转化为2-羟吲哚。
本发明进一步提供了制备2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的方法，包括使2-卤代硝基芳烃与丙二酸二酯阴离子反应然后酸化制备2-硝基芳基丙二酸二酯；然后将2-硝基芳基丙二酸二酯按照本发明上述方法通过催化氢化，原地环化和原地水解和脱羧转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物。
申请人还意外并惊奇地发现，含有给电子取代基的取代的2-卤代硝基苯与丙二酸二酯阴离子反应时不能以好的产率得到2-硝基苯基丙二酸二酯，而与氰基乙酸酯阴离子反应时，可以好的产率得到2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯，然后接下来醇解此2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯中的氰基以好的总产率得到所需的2-硝基苯基丙二酸二酯。
因此，本发明还提供了制备2-硝基芳基丙二酸二酯的方法，包括使2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子反应，然后酸化制备2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯；并醇解2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯制备2-硝基芳基丙二酸二酯。
因此，本发明进一步提供了制备2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的方法，包括：使2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子反应，然后酸化制备2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯；醇解2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯制备2-硝基芳基丙二酸二酯；然后将2-硝基芳基丙二酸二酯按照本发明上述方法通过催化氢化，原地环化和原地水解和脱羧转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物。
虽然不希望被理论束缚，但申请人推测2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子进行的反应是电子机制，与它与丙二酸二酯阴离子进行的反应机制不同，且此机制不在限速转移阶段在芳香环碳上形成大量的负电荷，因此不会有因给电子取代基造成的不利影响。也许丙二酸二酯阴离子对卤素的取代是按照SN2Ar亲核加成-消除取代机制进行的，对带有卤原子的碳进行亲核加成，产生芳族环中全部为负电荷的中间体。也许氰基乙酸酯阴离子对卤素的取代是非链自由基亲核取代机制，只有一个单电子转移至芳香环结构，在限速步骤中产生自由基阴离子。
在本发明特定方法中，从2-卤代硝基芳烃制备的2-硝基芳基丙二酸二酯可不以纯化固体的形式分离而转化为2-羟吲哚或N-羟基-2-羟吲哚。在本发明的特定其它方法中，从2-卤代硝基芳烃制备的2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯可不以固体的形式分离而转化为2-硝基芳基丙二酸二酯。本发明提供了将2-卤代硝基芳烃转化为2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚而不需以纯化形式分离固体中间体的有效方法。发明的详细描述
按照本发明的方法用于转化为2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚的合适的起始物和中间体。一般包括2-卤代硝基芳烃、2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯和2-硝基芳基丙二酸二酯。特别适合的2-卤代硝基芳烃、2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯、2-硝基芳基丙二酸二酯包括分别具有结构通式(V)，(VI)和(VII)的2-卤代硝基芳烃，2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯，2-硝基芳基丙二酸二酯：其中：X是卤素基团，选自氟，氯，溴和碘，优选自氟，氯或溴；Y1和Y2分别选自氢，氟，氯，溴，具有1-4个碳原子的烷基，具有3-7个碳原子的环烷基1-4个碳原子的烷氧基1-4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，1-4个碳原子的烷基亚磺酰基，1-4个碳原子的烷基磺酰基，苯基，具有2-4个碳原子的烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，具有2-4个碳原子的链烷酰氨基，苯甲酰氨基，所述每个烷基具有1-3个碳原子的N，N-二烷基氨磺酰，硝基，N-羟基氨基，氨基，具有1-4个碳原子的烷基氨基，所述每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基氨基，和苄基氨基；或Y1和Y2一起形成4，5-，5，6-，或6，7-亚甲基二氧基团或4，5-，5，6-，或6，7-亚乙基二氧基团；或Y1和Y2一起且与相邻的碳原子连接时，形成二价基团Z，其中Z选自下列基团：
Figure C9619226900171
其中W是氧或硫R1和R2分别选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。
一般地，R1和R2分别选自甲基和乙基。优选地，R1和R2相同且选自甲基和乙基。最优选R1和R2都是甲基。
给电子取代基具有本领域中常用的意义，这里特别指在2-卤代硝基芳烃中2-卤代的邻位或对位的给电子取代基。
合适的N-羟基-2-羟吲哚和2-羟吲哚产物是指可按照本发明的方法从一般的2-卤代硝基芳烃，2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯，和2-硝基芳基丙二酸二酯制备得到产物。特别合适的N-羟基-2-羟吲哚和2-羟吲哚包括那些分别具有通式(VIII)和(IX)的产物：
Figure C9619226900172
其中Y1和Y2定义如上通式(V)，(VI)和(VII)中所定义，只是不包括硝基。当在2-卤代硝基芳烃，2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯，或2-硝基芳基丙二酸二酯中具有硝基取代基时，它在本发明的方法中被氢化成所得N-羟基-2-羟吲哚或2-羟吲哚中的氨基或N′-羟基氨基取代基。
在本发明中转化2-硝基芳基丙二酸二酯为N-羟基-2-羟吲哚和2-羟吲哚的反应中间体是相应的2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯，2-氨基芳基丙二酸二酯，N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯，和2-羟吲哚-3-羧酸酯。特别合适的2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯，2-氨基芳基丙二酸二酯，N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯，和2-羟吲哚-3-羧酸酯包括分别具有结构通式(X)，(XI)，(XII)，和(XIII)的化合物：
Figure C9619226900181
其中Y1和Y2定义如上述结构通式(VIII)和(IX)，且R1和R2定义如上述结构通式(V)，(VI)和(VII)。
用于本发明方法的合适的氰基乙酸酯和丙二酸二酯起始物，分别是一般的氰基乙酸酯和丙二酸二酯，且它们分别具有结构通式(X)和(XI)的结构：
Figure C9619226900182
其中R1和R2是烃基且特别合适的R1和R2定义如上述结构通式(VI)和(VII)。
氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子是在与2-卤代硝基芳烃反应前分别由氰基乙酸酯或丙二酸二酯在溶液中产生的。这些阴离子的产生是通过在溶液中使氰基乙酸酯或丙二酸二酯与合适的碱反应进行本领域内已知的亚甲基(CH2)单脱质子化(monodeprotonate)，也可使用本领域已知的方法。一般地，氰基乙酸酯或丙二酸二酯在含有非质子极性溶剂的反应惰性溶剂系统中与大致等摩尔合适的碱反应。
反应惰性溶剂是指溶剂系统不与反应的反应物或产物反应。溶剂系统是指可使用单一溶剂或两种或多种溶剂的混合物。非质子极性溶剂用于溶解，至少是部分溶解，反应物碱盐和产物氰基乙酸酯阴离子盐或丙二酸二酯阴离子盐，但溶剂系统不一定得到反应物或产物的纯粹溶液。升温可用于提高溶解度。用于不同方法涉及在溶液中制备并接下来在溶液中反应的此氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子的合适的非质子极性溶剂在本领域是已知的。优选的非质子极性溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜和四氢噻吩砜。
本领域已知的合适的碱包括碱金属氢化物，在与氰基乙酸酯或丙二酸二酯反应时释放两个氢，碱金属酰胺，在与氰基乙酸酯或丙二酸二酯反应时释放胺，碱金属醇化物，在与氰基乙酸酯或丙二酸二酯反应时形成相应的醇。优选的用于碱的碱金属平衡阳离子(countercation)，其结果也是氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子的平衡阳离子是用于碱的锂，钠，和钾，其结果，也是用于氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子。合适的碱金属酰胺包括氨基化钠，二异丙基酰胺锂等。
一般地，氰基乙酸酯或丙二酸二酯的使用量至少与碱等摩尔，优选稍微过量，一般1-25％摩尔过量，以保证所有的碱都反应生成氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子，而没有碱剩余可与2-卤代硝基芳烃反应。
为了经济上的可行性和安全使用的目的，优选的碱是碱金属醇化物，RO-M+，其中R定义如上述R1和R2，且M是碱金属，一般是锂，钠，或钾，优选钠。特别优选甲醇钠。由于醇化物阴离子的碱性还不足以在使用约等摩尔时的平衡点使所有的氰基乙酸酯或丙二酸二酯完全脱质子化，而且由于醇化物阴离子可直接与2-卤代硝基芳烃反应，通过亲核取代卤化物为醇化物，所以当所以醇化物作为碱时，通过蒸馏除去溶液中所得醇，以保证酸碱反应平衡基本完成，在溶液中几乎没留下醇化物或醇，且得到与开始加入醇化物等摩尔的氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子。应理解在溶液中这些阴离子有平衡阳离子存在(countercation)；例如，使用优选实施方案用碱金属醇化物作为碱时，蒸馏后达到酸碱平衡并以醇的形式除去了所提供的醇化物阴离子，所得溶液含有溶解的氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子的碱金属阳离子盐。为了说明，下列方程式显示出在溶液中从丙二酸二甲酯与甲醇钠反应形成丙二酸二甲酯阴离子钠盐，此反应是通过从溶剂中蒸馏所得的甲醇而完成的：碱金属醇化物可以固体形式或在相应的醇中的溶液形式使用，例如，甲醇钠在甲醇中。在后一种情况下，作为醇化物溶剂的醇也被从反应溶液中蒸馏出以使酸碱反应完成。
氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子与2-卤代硝基芳烃在含有如上所述的非质子极性溶剂的反应惰性溶剂系统中反应。一般地，使用相同的溶剂系统分别从氰基乙酸酯或丙二酸二酯在溶液中产生氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子，并接下来使氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子与2-卤代硝基芳烃反应。
所得2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯(例如，结构式(VI))或2-硝基芳基丙二酸二酯(例如，结构式(VII))比分别制备它们的相应的氰基乙酸酯(例如，结构式(X))和丙二酸二酯(例如，结构式(XI))具有更强的酸性。因此，当使用1当量2-卤代硝基芳烃分别与1当量的氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子反应制备1当量2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯或2-硝基芳基丙二酸二酯时，另一当量的氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子分别被质子化，分别生成2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯阴离子或2-硝基芳基丙二酸二酯阴离子。这可通过下列反应方程式的化学剂量显示出，一般使用2-氯硝基苯与丙二酸二甲酯钠和氰基乙酸甲酯钠反应为例证明此反应。
Figure C9619226900211
Figure C9619226900212
因此，为了与基本上所有的2-卤代硝基芳烃反应，一般要使用至少2当量的氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子。一般地，每当量2-卤代硝基芳烃使用过量的氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子，多于2当量，一般过量1-25％以上，以确保2-卤代硝基芳烃以适当的形式基本上完成反应。
反应在足够的温度和时间条件下进行以确保2-卤代硝基芳烃(或氰基乙酸酯阴离子或丙二酸二酯阴离子，如果有限制)完全转化。这种反应条件是本领域已知的，且本领域的技术人员可根据常规经验决定反应条件。一般地，使用加热的温度，一般为50-150℃进行并完成反应。
如此制得的含有2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯阴离子或2-硝基芳基丙二酸二酯阴离子的混合物被酸化，质子化阴离子制备2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯或2-硝基芳基丙二酸二酯。任何质子酸都适用于此目的。优选易于从有机产物以酸本身的形式及中和后其盐的形式萃取入水分离的质子酸。特别优选的是廉价的含水无机酸如盐酸，硫酸，磷酸等等。一般地，将含有2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯阴离子或2-硝基芳基丙二酸二酯阴离子的反应混合物，在任意地蒸馏或蒸发除去部分或全部溶剂后，在酸水溶液和有机溶液之间进行分配，这样阴离子被质子化并萃取入有机层，而质子酸和其中和盐留在水溶液中。可使用已知方法从分离的有机溶液中回收2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯或2-硝基芳基丙二酸二酯的粗产物或纯化形式，或此有机溶液直接用于下一步反应。
醇解2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯制备2-硝基芳基丙二酸二酯可使用本领域中已知的醇解氰基为酯基的方法。一般的方法包括使之与醇在酸存在下反应。优选的方法是Pinner合成，包括向氰基化合物和醇的混合物中在无水条件下加入干燥的HCl形成亚氨酯的盐酸盐(醇和氰基的加成产物)，然后加入水水解亚氨酯为酯，释放氯化铵。
按照Pinner合成方法进行的2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯与醇的反应可以醇作为溶剂或以其它的附加反应惰性溶剂为溶剂。反应惰性溶剂是指不与反应的反应物或产物反应，或与HCl有不利反应的溶剂。溶剂系统是指可使用单一溶剂或两种或多种溶剂的混合物。代表性的溶剂是芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，氯苯，脂肪烃如戊烷，己烷；二烷基醚如乙醚，异丙醚；和氯代烃如二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，氯仿。在优选实施方案中，反应惰性溶剂用作前面步骤制备的2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯的萃取溶剂(从2-卤代硝基芳烃和氰基乙酸酯阴离子，然后酸化制得)，且此溶液，干燥后，直接用于Pinner合成而不需分离2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯。一般地，2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯与至少1等摩尔量的醇在反应惰性溶剂中反应，优选过量的醇，且一般至少2倍于2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯的摩尔量。用于Pinner合成时甲醇是优选的醇。
进行Pinner合成的合适的条件是本领域内已知的，且本领域的技术人员可根据常规经验决定反应条件。醇解反应在足够的温度和时间条件下进行以使2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯的转化基本完全。这些反应条件是本领域内已知的，且本领域的技术人员可根据常规经验容易地决定反应条件。反应一般在冷却至中等温度进行，一般为-10℃-40℃，优选不超过25℃，以减少形成氯代甲烷和酰胺的副反应。
水，一般是过量的，加入反应混合物以形成2-硝基芳基丙二酸二酯。一般地，通过蒸馏或蒸发任意除去部分或全部醇或溶剂后，2-硝基芳基丙二酸二酯任意地使用有机萃取溶剂作载体从所得含水混合物中分离出来。反应溶剂也可作为萃取溶剂。可使用已知方法从分离的有机溶液中回收2-硝基芳基丙二酸二酯的粗产物或纯形式，或此有机溶液直接用于下一步催化加氢反应。
在本发明的方法中，催化氢化2-硝基芳基丙二酸二酯，原地环化所得2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯和/或2-氨基芳基丙二酸二酯，并接下来在原地水解和脱羧所得N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯和/或2-羟吲哚-3-羧酸酯制备N-羟基-2-羟吲哚和/或2-羟吲哚是在相同的反应溶液中进行的，不需分开或分离从2-硝基芳基丙二酸二酯和N-羟基-2-羟吲哚和/或2-羟吲哚之间的这些反应中间体。为了本发明的目的，原地是指在相同的反应溶液中不需加入任何分开或分离反应中间体的过程。一般地，后续的原地反应步骤在与催化氢化相同的反应区域中进行。但是，也包括在反应过程中需要将反应溶液从一个地方移动到另一个地方的情况，例如，通过管状流动反应器。申请人还尝试了将氢化催化剂在原地环化，水解和脱羧步骤在同样的溶液中完成之前从溶液中分离出来，而不分开或分离反应中间体的实施方案。
对硝基芳烃氢化的合适的温度，压力，溶剂，催化剂，和其它反应条件是本领域中已知的，且本领域的技术人员很容易决定(回顾：Freifelder，M.，实用催化氢化反应(Practical Catalytic Hydrogenation)，Wiley-Interscience，New York，1971，pp.168-206；Rylander，P.，有机合成中的催化氢化反应(Catalytic Hydrogenation in OrganicSynthesis)，Academic Press，New York，1979，pp.114-137)。一般适用于硝基芳烃氢化的常用条件也适用于2-硝基芳基丙二酸二酯的催化氢化。
原地分别环化2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯或2-氨基芳基丙二酸二酯为N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯或2-羟吲哚-3-羧酸酯，一般在催化氢化硝基芳烃的条件下就可发生。如果在特定的所选催化氢化条件下未发生反应，可使用适当方式如升高反应溶液的温度进行反应。一般地，完成原地的环化反应温度不需超过100℃。
N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯或2-羟吲哚-3-羧酸酯的原地的水解和脱羧可在这样的一般硝基芳烃氢化条件下发生，依赖于特定的底物，溶剂，水的含量和溶液的酸度，和精确的反应条件。当原地的水解和脱羧反应没有在所选的催化氢化条件下以适当的方式完成，可通过升高反应溶液的温度驱使原地反应完成。一般地，温度不超过150℃就可基本完成原地的水解和脱羧反应，甚至在进料的反应溶液中没有提供水或酸的条件下也可以。
当2-羟吲哚是所需的产物时，N-羟基-2-羟吲哚的催化氢化在最初选择的催化氢化条件下不足以适当方法完成，可通过提供更剧烈的反应条件如升高温度，升高氢气压力，更多的催化剂，更活性催化剂，有效的气-液混合物，或这些条件的结合以驱使反应完成。适当的结合这些条件可根据常规经验决定。申请人以适当的方式正常完成了此氢化反应，条件是有足够的合适的催化剂，温度不超过150℃，且氢气分压不超过150psi。
当原地的水解和脱羧反应在希望的催化氢化步骤完成之前开始时，释放出的二氧化碳会稀释或替换气相中的氢气，并因此阻止所希望的催化氢化步骤及时完成。放出气相再加入氢气保持压力，或用氢气流通过反应器可除去增加的二氧化碳并更及时地完成所需的催化氢化步骤。
催化氢化，环化，和水解和脱羧这些反应步骤，可部分或全部在反应溶液中同时发生。
适用于将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的溶剂系统是那些一般用于硝基芳烃氢化的溶剂。(参见Freifelder和Rylander的文件)。转化可在非极性溶剂中进行，如甲苯，或极性溶剂，如醇，酯，或羧酸，或它们的混合物。合适的酯溶剂的例子有乙酸甲酯和乙酸乙酯。优选的溶剂是低级醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和叔丁醇，和低级羧酸，例如乙酸和丙酸。特别优选的是乙醇和乙酸或它们的混合物。
用于将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的溶剂可任意地加入一些水以促进在较低温度或以更及时的方式，或两者都包括，进行在原地的水解和脱羧反应。可通过酸或碱例如乙酸或氢氧化铵任意改变溶剂的酸性。
适用于将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的催化剂可以是本领域中已知用于硝基芳烃氢化的均一的催化剂或多相催化剂。(参见Freifelder和Rylander的文件)。典型的催化剂是多相氢化催化剂含有贵金属，贵金属氧化物，或Raney催化剂，任意地使用合适的载体。优选的催化剂是钯，铂，铂氧化物，和阮内镍催化剂。特别优选的催化剂是钯炭和铂炭。钯和铂在炭上的存在量为0.5-5.0％(重量)。催化剂与2-硝基芳基丙二酸二酯的比例没有特别要求，但要足以使氢化步骤以及时的方式完成。钯炭或铂炭催化剂的用量一般为相对于2-硝基芳基丙二酸二酯重量的0.1-20％(重量)，优选1-10％(重量)。
催化剂可使用本领域内已知的一种或几种促进剂或抑制剂改良。(参见Freifelder和Rylander文件)。在将卤代-2-硝基芳基丙二酸二酯转化为卤代-2-羟吲哚时，希望使用催化剂选择性中毒以抑制底物，中间体，或产物的催化加氢脱卤反应。在此应用中铂催化剂一般比钯催化剂优选，合适的抑制剂和反应条件是本领域已知的用于氢化卤代硝基芳烃为卤代苯胺的条件。例如，可使用硫化，或加入次磷酸或本领域中已知的其它抑制剂抑制铂炭催化剂。
一般地，在将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物过程中的氢化步骤在氢气压力为1-20个大气压，优选4-10个大气压下进行。一般地，全部转化过程的温度为从室温(约20℃)-150℃。一般地，在室温使用氢气压力，并加热溶液开始。最后的温度和压力根据如上讨论的所需产物是2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物来决定。
在反应溶液中制备完2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物之后，可按照本领域中常用的方法将其分开，分离和回收。
申请人还尝试了本发明的方法其中催化氢化反应步骤中含有催化转移氢化反应。催化转移氢化包括使用氢气之外的分子作为还原有机官能团，(在本发明中是芳香硝基)的氢的来源。本领域中可用的这些分子的例子包括仲醇，甲酸和甲酸铵，肼，一氧化碳加水，和次膦酸和亚磷酸及其盐。本领域中可使用均一催化剂和多相催化剂用于催化转移氢化芳香硝基为N-羟基氨基和氨基。参见Johnstone等.，化学评论(Chem.Rev)，vol.85(1986)，pp.129-170。
实施例
相信本领域的技术人员根据前面的描述，不需创造性的劳动可充分利用本发明。下列具体的实施例只是用于举例说明，并不以任何形式限制本
发明的范围。
所列举的催化氢化反应是在搅拌的内部体积为300mL的罐式高压釜中进行。高压釜装备有空轴搅拌涡轮机带有六个叶片桨的圆盘形叶轮机。空轴在内部体积上部具有一个孔用于气体的入口，且另一个叶轮机用于有效地将气相分散于液相。每个高压釜都装有垂直的沿着内壁延伸的挡板。电阻加热元件被套夹于每个高压釜体中通过比例控制器用热电偶监测液体溶液温度。氢气通过进料压力调节器被输入高压釜。氢化反应流-加稀释(fedbatch mode)进行，分批加入2-硝基芳基丙二酸二酯溶液和催化剂并连续调节地加入氢气保持预定的高压釜中的压力。从进料压力调节器上游的压降监测氢气的吸收。
实施例1
从2，5-二氯硝基苯和丙二酸二甲酯制备4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯
将丙二酸二甲酯(30.25g，0.229mol)和二甲基甲酰胺(80ml)的溶液加热至45℃并用25％甲醇钠在甲醇(50ml)中的溶液处理。在真空度300mmHg蒸馏除去甲醇，在最终温度95℃时蒸出甲醇54mL。所得丙二酸二甲酯钠在二甲基甲酰胺中的混合物冷却至80℃，并用10分钟向其中加入2，5-二氯硝基苯(20.0g，0.104mol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液。将反应混合物在95℃加热2小时以完成反应，形成4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯钠。在真空度40mmHg减压蒸馏除去二甲基甲酰胺55mL。将反应混合物冷却并在水(120mL)和甲苯(100mL)之间分配。然后加入6N HCl(25mL)质子化4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯钠。分层，并将有机层用水(2×50mL)洗涤。减压蒸发浓缩有机层得到38.7g油状物(含有78％4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯，通过1H-NMR测定)，按照常规方法得到4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯的结晶。
此实施例显示了使用2-卤代硝基芳烃与丙二酸二酯阴离子反应然后酸化制备2-硝基芳基丙二酸二酯的制备方法。它还显示了制备适于转化为2-羟吲哚(参见实施例2)而不需分离出纯固体的粗品2-硝基芳基丙二酸二酯的方法。
实施例2
从4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯制备6-氯-2-羟吲哚
将4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯(30g，0.104mol，按照实施例1方法得到的油状物)，5％Pt/C(0.15g)，乙酸(83mL)和水(3mL)装入高压釜。密封的反应器用氮气置换然后输入氢气达到75psig。快速搅拌反应混合物使其与氢气混合，并加热至65℃，且在此温度和75psig氢气压力下反应直到不再观察到氢气被吸收。将反应混合物加热到100℃进行中间体3-甲酯基羟吲哚的水解和脱羧。将含有二氧化碳的气相排出，再加入氢气达到75psig，在105℃和75psig氢气压力下加热3.5小时以完成N-羟基羟吲哚氢解为羟吲哚。将反应混合物冷却至60℃，滤除催化剂，在氮气压(30psig)下通过7m金属滤器过滤至充满氮气的250mL烧瓶中。向滤液中加入20mL水并将混合物冷却(冰浴)3小时结晶产物。过滤，用冷甲苯洗涤结晶体，真空干燥得到12.35g的6-氯2-羟吲哚，为白色固体(1H-NMR)。分离后的产率：从2，5-二氯硝基苯计算为71％。
此实施例显示了使用本发明的方法将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚。
实施例3
从2，4-二氯硝基苯和丙二酸二甲酯制备5-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯
将丙二酸二甲酯(30.25g，0.229mol)和二甲基甲酰胺(80ml)的溶液加热至40-50℃并用25％甲醇钠在甲醇(50ml)的溶液处理。在真空度300mmHg蒸馏除去甲醇，最终反应条件为温度95℃和200mmHg。所得丙二酸二甲酯钠在二甲基甲酰胺中的混合物置于70℃的油浴中，并在30分钟内向其中加入2，4-二氯硝基苯(20.0g，0.104mol)在二甲基甲酰胺(20ml)的溶液。将反应混合物慢慢加热至95℃(持续2.5小时)以完成2，5-二氯硝基苯和丙二酸二甲酯钠之间的反应。在真空度40mmHg蒸馏除去二甲基甲酰胺(50mL)。将反应混合物在水(120mL)和甲苯(100mL)之间分配。然后加入6N HCl(18mL)质子化硝基芳基丙二酸酯阴离子。分层，并将有机层用水(3×30mL)洗涤。减压蒸馏浓缩有机层得到37.3g油状物，含有85：15的5-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯和3-氯-4-硝基苯基丙二酸二甲酯的混合物，从2，4-二氯硝基苯的定量产率得到，(1H-NMR测定)。
此实施例显示了制备适于转化为2-羟吲哚而不需分离出纯固体的粗品2-硝基芳基丙二酸二酯的方法。对于2，4-二氯硝基苯，有约15％的取代发生在硝基对位的氯上，得到3-氯-4-硝基苯基丙二酸二甲酯。此副产物可用于将5-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯转化为5-氯-2-羟吲哚的反应中(实施例4)。
实施例4
从5-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯制备5-氯-2-羟吲哚
将从实施例3得到的粗产物(油状物，含0.101mol的混合的氯硝基苯基丙二酸二甲酯和10mL甲苯)，5％Pt/C(0.15g)，氢氧化铵(0.1g)，乙酸(80mL)和水(2mL)装入高压釜。密封的反应器用氮气置换然后输入氢气达到75psig。快速搅拌反应混合物使其与氢气混合，并加热至60℃，且在此温度下反应直到不再有氢气被吸收(30分钟)。然后，将反应混合物加热到105℃进行中间体3-甲酯基-2-羟吲哚的水解和脱羧。将含有二氧化碳的气相排出，再加入氢气达到75psig，在110-114℃和75psig氢气压力下保持5.5小时以完成N-羟基-2-羟吲哚催化氢化为2-羟吲哚。将反应混合物冷却至70℃，滤除催化剂，过滤至充满氮气的250mL烧瓶中。向其中加入15mL温水并将混合物冷却至室温。在冰浴中冷却3小时，所得浆液过滤，固体用冷甲苯洗涤。所得固体在真空干燥得到10.35g的5-氯-2-羟吲哚(1H-NMR)。分离后的产率：从2，4-二氯硝基苯计算为61％。在此过程中，3-氯-4-硝基苯基丙二酸二甲酯被氢化为3-氯-4-氨基苯基丙二酸二甲酯，然后基本以此形式存在，并留在滤液中(1H-NMR，HPLC)。
此实施例显示了使用本发明的方法将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚。它还显示出同分异构体3-氯-4-硝基苯基丙二酸二甲酯的酯基在所述条件下不能通过分子内酯氨解形成环化的羟吲哚结构，然后容易地水解脱羧，它只能以酯基形式存在于此过程。相比之下，本发明的突出优点在于在环化的羟吲哚结构中的3-羧酸酯基可水解和脱羧。
实施例5
从2，5-二氯硝基苯和丙二酸二甲酯制备4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯
将丙二酸二甲酯(91g，0.69mol)在二甲基亚砜(300mL)中的溶液用25％甲醇钠在甲醇(143.5ml)的溶液处理。蒸馏除去甲醇(20mmHg，40℃)。向此丙二酸二甲酯钠的溶液中加入2，5-二氯硝基苯(60g，0.31mol)。将反应混合物在90℃加热2小时以完成反应，形成4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯钠。冷却后，加入水(400mL)，然后加入浓HCl(100mL)。将产物4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯萃取入1∶1的甲苯：己烷(2×200mL)。合并有机层用水(3×100mL)洗涤并减压蒸馏浓缩。粗产物从己烷/乙酸乙酯(400mL，3∶1)重结晶得到70.5g 4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯，为灰白色晶体。分离后产率：以2，5-氯硝基苯计算为79％。
此实施例显示了使用2-卤代硝基芳烃与丙二酸二酯阴离子反应然后酸化制备2-硝基芳基丙二酸二酯的制备方法，使用了与实施例1中所举的不同的溶剂系统。
实施例6
从4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯制备6-氯-2-羟吲哚
将实施例5制备的4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯(25g，0.087mol)，5％Pt/C(硫化的)(100mg)，和试剂乙醇(120mL)装入高压釜。密封的反应器用氮气置换然后输入氢气达到150psig。快速搅拌反应混合物使其与氢气混合，并加热(伴有放热反应)至50℃，并保持在此温度直到氢气吸收减慢。将反应混合物加热到100℃保持60分钟进行中间体3-甲酯基羟吲哚的水解和脱羧。将含有二氧化碳的气相排出，再加入氢气，将混合物加热至125℃以完成N-羟基-2-羟吲哚的氢解。冷却反应混合物，用乙醇稀释，通过硅藻土滤饼热过滤滤除催化剂，所得乙醇溶液浓缩至120mL并加热重新溶解固体。冷却，室温(2小时)，过滤，真空干燥得到9.1g的6-氯-2-羟吲哚，为灰白色针状固体。分离后的产率：从4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯计算为62％。
此实旋例显示了使用本发明的方法在非酸性溶剂，乙醇，不加入水的条件下，将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，这样，反应中只能通过还原硝基产生水。另外，还显示出突出的优点在于在环化的羟吲哚结构中3-羧酸酯基的水解和脱羧，明显地是依靠其内部反应活性趋势(没有靠酸催化剂)，即使在低浓度的水存在下。
实施例7
从2，5-二溴硝基苯和丙二酸二甲酯制备4-溴-2-硝基苯基丙二酸二甲酯：
按照实施例5的方法，使用2，5-二溴硝基苯(50g，0.178mol)。重结晶粗产物得到43g 4-溴-2-硝基苯基丙二酸二甲酯(1H-NMR)。分离后的产率：从2，5-二溴硝基苯计算为73％。
此实施例显示也可从2-溴硝基芳烃，与2-氯硝基芳烃(如实施例5)一样，与丙二酸二酯阴离子反应并酸化制备2-硝基芳基丙二酸二酯。Quallich等公开了使用2-氟，2-氯，和2-溴硝基芳烃都适于与丙二酸二甲酯钠反应，然后酸化(用NH4Cl)转化为2-硝基芳基丙二酸二甲酯。
实施例8
从4-溴-2-硝基苯基丙二酸二甲酯制备6-溴-2-羟吲哚
按照实施例6的方法，使用实施例7制备的4-溴-2-硝基苯基丙二酸二甲酯(20g)得到6-溴-2-羟吲哚12.5g(1H-NMR)。分离后的产率：从4-溴-2-硝基苯基丙二酸二甲酯计算为97％。
此实施例显示了另一个使用本发明的方法在非酸性溶剂，乙醇，甚至在不提供水的条件下将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚的例子，再一次显示出本发明方法的突出的优点是2-羟吲哚3-羧酸酯中间体可在原地水解和脱羧。
实施例9
从5-甲氧-2-氯硝基苯和丙二酸二甲酯制备4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯
在丙二酸二甲酯(15.5g，0.117mol)在二甲基亚砜(30mL)中的溶液中加入25％甲醇钠在甲醇(23g，0.102mol)的溶液。在35-40℃减压蒸馏除去甲醇。向此二甲基亚砜溶液中加入5-甲氧-2-氯硝基苯(10g，0.053mol)。所得混合物在105-115℃加热5.5小时以获得高转化率的5-甲氧-2-氯硝基苯。冷却后，加入水(20mL)，然后加入浓HCl(30mL)。将混合物用1∶1的甲苯∶己烷(2×100mL)萃取。合并有机萃取物用水(2×30mL)洗涤并减压蒸馏浓缩，得到16.4g黑色固体。虽然4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯是主要产物，但HPLC面积％分析(254nm检测)它在此固体中占的比例少于50％。
此实施例显示，含有给电子取代基如甲氧基的取代的2-硝基芳基丙二酸二酯可通过如此取代的2-卤代硝基芳烃和丙二酸二酯阴离子反应然后酸化得到，但按照此方法制得的取代的2-硝基芳基丙二酸二酯的产率比希望的低。Quallich等从5-甲氧-2-氯硝基苯和丙二酸二乙酯钠的类似反应得到相应的二乙酯的分离后的产率为33％。
实施例10
从5-甲氧-2-氯硝基苯和氰基乙酸甲酯制备4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯：
向氰基乙酸甲酯(31g，0.313mol)在二甲基亚砜(60ml)的溶液中加入25％甲醇钠在甲醇(62g，0.287mol)的溶液。在35-40℃减压蒸馏除去甲醇。向二甲基亚砜溶液中加入5-甲氧-2-氯硝基苯(20g，0.107mol)。将此溶液在100-110℃加热4小时，以完成形成4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯的反应。冷却后，加入水(100mL)和浓HCl(40mL)。将此混合物用甲苯(100mL)萃取2次。合并甲苯萃取物用水(2×100mL)洗涤并减压蒸馏浓缩，得到32.96g黑色固体，含有4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯作为主要组分(HPLC)。将此固体的一部分(7.3g)溶于热乙醇(50mL)，并用水(50mL)处理。冷却(0℃)并过滤，得到5.0g4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯，为灰白色固体(1H-NMR)。分离后产率：以5-甲氧-2-氯硝基苯计算为85％。
此实施例证明，含有给电子取代基如甲氧基的取代的2-卤代硝基苯在与丙二酸二酯阴离子反应时不能以好产率得到2-硝基苯基丙二酸二酯(如实施例9)，但与氰基乙酸酯阴离子反应时可以好的产率得到2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯。
实施例11
从4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯制备4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯：
向装备有气压头和磁搅拌棒的80mL Fischer-Porter瓶(Fischer-Porter Co.，Warminster，Pa.)中加入从实施例10得到的4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯(5.0g，0.020mol)，甲醇(3mL)，甲苯(50mL)，密封，然后加入HCl气(55psig)。在室温搅拌4小时后，将装置排气，加入水(50mL)。分出甲苯层，真空蒸发至千，得到5.1g棕黄色固体4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯(1H-NMR)。经HPLC面积％分析(254nm)，此固体95％为4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯，5％为4-甲氧-2-硝基苯基-a-脲基乙酸甲酯。分离后的产率：以4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯计算为86％。
此实施例显示了2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯醇解制备2-硝基芳基丙二酸二酯的方法。此实施例和实施例10一起证明了含有给电子取代基如甲氧基的取代的2-硝基芳基丙二酸二酯不能通过相应的取代的2-卤代硝基苯与丙二酸二酯阴离子反应得到满意的产率(实施例9)，但可按照本发明的方法，通过2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子反应，然后酸化制成2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯(如实施例10)；并使2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯醇解产生2-硝基芳基丙二酸二酯(如实施例11)，而以良好的总产率来制备。
实施例12
从5-甲氧-2-氯硝基苯和氰基乙酸甲酯制备4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯：
向氰基乙酸甲酯(137克，1.38mol)在二甲亚砜(500ml)中的溶液中加入280克25％的甲醇钠在甲醇(1.30mol)的溶液。在40-100℃下减压(100mmHg)蒸馏除去甲醇。溶于二甲亚砜(100毫升)的5-甲氧-2-氯硝基苯(100g，0.52mol)溶液加入氰基乙酸甲酯钠的二甲基亚砜溶液。将所得混合物在115℃加热3小时。冷却后，(350mL)加入水(500mL)和浓HCl(125mL)。分出甲苯层，且水层用甲苯(350mL)萃取。合并甲苯萃取物用水(3×200mL)洗涤，常压蒸馏甲苯(140mL)除去痕量水。剩余的甲苯溶液(含约118g 4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯，1H-NMR)直接用于下一步醇解。
向甲苯溶液中加入甲醇(100mL，2.47mol)。将一半的此溶液加入装备有气压头和磁搅拌棒的500mL Fischer-Porter瓶中，密封瓶中的溶液用冰浴冷却至0℃，然后加入HCl气(25psig)。经过1小时，HCl的压力升至55psig，且浴温升至室温。将此溶液再搅拌3小时，放出HCl气后，在搅拌下向两相混合物中加入水(200mL)。将此混合物搅拌45分钟。分出甲苯层，水层用甲苯(200mL)萃取。合并有机溶液真空蒸发浓缩，得到75g4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯。
此实施例显示了使用本发明的方法制备2-硝基芳基丙二酸二酯的过程，包括使2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子反应，然后酸化制备2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯；然后醇解2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯制备2-硝基芳基丙二酸二酯。此实施例还证明此过程中不需将2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯以纯化或固体的形式分出。
实施例13
从5-甲氧-2-氯硝基苯和氰基乙酸甲酯制备6-甲氧-2-羟吲哚：
将氰基乙酸甲酯(70.1g，0.708mol)在二甲基亚砜(200ml)的溶液用25％甲醇钠在甲醇(153mL，0.668mol)中的溶液处理。在100mmHg减压蒸馏除去甲醇，最终的温度达到95℃。然后用5分钟加入5-甲氧-2-氯硝基苯(50.0g，0.267mol)在二甲基亚砜(50mL)中的溶液。所得混合物在105℃加热3小时，然后冷却至40℃，并在水(250mL)和甲苯(200mL)之间分配。加入盐酸(63毫升，37％)并分层。甲苯层用水萃取(3×150mL)。此溶液用Dean-Stark收集器蒸馏脱水，共蒸出甲苯/水100mL。
将一半的4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯在甲苯中的溶液装入500mL Fischer-Porter瓶中，并加入甲醇(22mL)。将此瓶密封，用氮气置换，并用冰浴冷却。用30分钟通入盐酸(无水气体，40psig)。反应混合物在20℃搅拌4小时。放出HCl气，开瓶并加入水(100mL)。搅拌40分钟后，分相，甲苯层用水(50mL)洗涤。蒸出甲苯，除去水(100mL)，换用乙醇(2×100mL)，共沸蒸馏(除去125mL甲苯/乙醇)。再加入乙醇(100mL)。经HPLC面积％分析(254nm)，此溶液含有1％为4-甲氧-2-硝基苯基-a-氰基乙酸甲酯，6.2％4-甲氧-2-硝基苯基-a-碳酰氨基-乙酸甲酯，8.6％5-甲氧-2-氯硝基苯，和84％4-甲氧-2-硝基苯基丙二酸二甲酯。
将乙醇溶液转移至300mL高压釜，并加入乙酸(2mL)和5％Pd/C(0.55g)。密封的反应器用氮气置换然后输入氢气(80psig)。将反应混合物加热至95℃，且在此温度和恒定80psig氢气压力下反应。当氢气吸收减慢，反应器排气，再使用氢气并将混合物加热至105℃，不时地将含有二氧化碳的气相排出，再加入氢气达到压力。在105℃8小时后，和最后在115℃1小时，以使剩余的N-羟基-2-羟吲哚转化为2-羟吲哚。将反应混合物通过在管线内的过滤器过滤，在一定压力和加热(55℃)的条件下过滤除去催化剂。在冰浴中冷却4小时，过滤得到12.3g6-甲氧-2-羟吲哚，为灰白色结晶固体(纯度98.0％)。分离后的产率：从5-甲氧-2-氯硝基苯计算为56％。
此实施例显示了使用本发明的方法制备2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的过程，它包括：使2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子反应并酸化制备2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯；醇解2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯制备2-硝基芳基丙二酸二酯；使用本发明的催化氢化方法在原地环化和在原地水解和脱羧将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚或它们的混合物。它还证明在从2-卤代硝基芳烃转化为2-羟吲哚的整个发明过程中不需以纯化的形式分离中间体固体。实施例14
从4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯制备N-羟基-6-氯-2-羟吲哚
将4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯(30g，0.10mol)，5％Pt/C(0.15g)，水(3mL)，和乙酸(95mL)的混合物装入高压釜。密封的反应器用氮气置换然后输入氢气(75psig)。通过快速搅拌使反应混合物与氢气混合，保持一定的压力。在30-40℃氢气被吸收1小时。将反应混合物加热至60℃，保持10分钟，以完成氢化，原地环化形成N-羟基-6-氯-2-羟吲哚-3-羧酸甲酯。然后放出氢气，换为氮气。将混合物加热至105℃，保持1小时，进行原地的水解和脱羧，使N-羟基-6-氯-2-羟吲哚-3-羧酸酯转化为N-羟基-6-氯-2-羟吲哚。将反应混合物冷却至80℃并在氮气压力下从反应器中以浆液形式倒出。将此浆液在氮气范围下搅拌直到冷却至45℃。过滤，得到含有催化剂的粗产物。将此固体溶于热的四氢呋喃(450mL)并通过硅藻土滤饼真空过滤。浓缩至100mL，然后加入己烷(100mL)，所得浆液过滤。固体在真空干燥，得到9.85g N-羟基-6-氯-2-羟吲哚(1H-NMR)。分离后的产率：从4-氯-2-硝基苯基丙二酸二甲酯计算为54％。
此实施例显示了使用本发明的方法从2-硝基苯基丙二酸二酯制备N-羟基-2-羟吲哚的发明过程。
本发明已通过描述和实施例被证实。实施例只是举例，不能用以限制本发明的范围。所属技术领域的普通技术人员可预见任何等价于下述权利要求的本发明的方法均在本发明的权利要求的范围和精神之内。

Claims (19)

1.制备2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物的方法，包括：
A)催化氢化2-硝基芳基丙二酸二酯制备2-(N-羟基氨基)芳基丙二酸二酯，2-氨基芳基丙二酸二酯，或它们的混合物作为第一个反应中间体；
B)通过分子内氨解第一个反应中间体的一个酯基环化，制备N-羟基-2-羟吲哚-3-羧酸酯，2-羟吲哚-3-羧酸酯，或它们的混合物作为第二个反应中间体；且
C)水解和脱羧第二个反应中间体的剩余的酯基制备N-羟基-2-羟吲哚，2-羟吲哚，或它们的混合物；
其中，环化反应，水解和脱羧反应与催化氢化反应在原地进行，不需分离所述反应中间体。
2.权利要求1的方法，还包括：
D)催化氢化步骤C)获得的N-羟基-2-羟吲哚制备2-羟吲哚；
其中，所述进一步的催化氢化反应与前面进行的催化氢化，环化，水解和脱羧反应在原地进行，不需分离N-羟基-2-羟吲哚。
3.权利要求1的方法，其中起始物2-硝基芳基丙二酸二酯是通过下列方法制备的：使2-卤代硝基芳烃与丙二酸二酯阴离子反应然后酸化制备2-硝基芳基丙二酸二酯。
4.权利要求3的方法，还包括：
D)催化氢化步骤C)获得的N-羟基-2-羟吲哚制备2-羟吲哚；
其中，所述进一步的催化氢化反应与前面进行的催化氢化，环化，水解和脱羧反应在原地进行，不需分离N-羟基-2-羟吲哚。
5.权利要求1的方法，其中起始物2-硝基芳基丙二酸二酯是通过下列方法制备的：使2-卤代硝基芳烃与氰基乙酸酯阴离子反应然后酸化制备2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯；并醇解2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯制备2-硝基芳基丙二酸二酯。
6.权利要求5的方法，还包括：
D)催化氢化步骤C)获得的N-羟基-2-羟吲哚制备2-羟吲哚；
其中，所述进一步的催化氢化反应与前面进行的催化氢化，环化，水解和脱羧反应在原地进行，不需分离N-羟基-2-羟吲哚。
7.权利要求1，2，3，4，5或6的方法，其中2-羟吲哚选自5-氯-2-羟吲哚，5-溴-2-羟吲哚，6-氯-2-羟吲哚，6-溴-2-羟吲哚和6-甲氧-2-羟吲哚。
8.权利要求1，2，3，4，5或6的方法，其中N-羟基-2-羟吲哚选自N-羟基-5-氯-2-羟吲哚，N-羟基-5-溴-2-羟吲哚，N-羟基-6-氯-2-羟吲哚，N-羟基-6-溴-2-羟吲哚和N-羟基-6-甲氧-2-羟吲哚。
9.权利要求1，2，3，4，5或6的方法，其中2-硝基芳基丙二酸二酯是2-硝基芳基丙二酸二甲酯。
10.权利要求1，2，3，4，5或6的方法，其中氢化催化剂选自钯和铂。
11.权利要求10的方法，其中氢化催化剂负载在炭上。
12.权利要求1，2，3，4，5或6的方法，其中将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物是在温度为20-150℃，且氢气压力为1-20个大气压的条件下进行的。
13.权利要求1，2，3，4，5或6的方法，其中将2-硝基芳基丙二酸二酯转化为2-羟吲哚，N-羟基-2-羟吲哚，或它们的混合物是在醇，酯，羧酸或它们的混合物的溶剂中进行的。
14.权利要求13的方法，其中溶剂包括乙醇，乙酸或它们的混合物。
15.权利要求5或6的方法，其中醇解反应包括酸催化的甲醇解反应。
16.权利要求15的方法，其中甲醇解反应包括：
向2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯和甲醇的混合物中加入干燥的盐酸形成相应的亚氨酯盐酸化物；且
加入水水解亚氨酯盐酸化物形成2-硝基芳基丙二酸二酯。
17.权利要求5或6的方法，其中2-硝基芳基-a-氰基乙酸酯是2-硝基芳基-a-氰基乙酸甲酯。
18.权利要求5或6的方法，其中氰基乙酸酯阴离子由下列方法提供，包括：
使氰基乙酸酯与碱金属醇化物在溶剂中反应；且
从溶液中蒸馏相应的醇制备氰基乙酸酯阴离子碱金属阳离子盐与所提供的碱金属醇化物基本等摩尔的溶液。
19.权利要求3或4的方法，其中丙二酸二酯阴离子由下列方法提供，包括：
使丙二酸二酯与碱金属醇化物在溶剂中反应；且
从溶液中蒸馏相应的醇制备丙二酸二酯阴离子碱金属阳离子盐与所提供的碱金属醇化物基本等摩尔的溶液。
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