CN107847817B - 用于混合物的原位分离的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于分离具有第一组分和第二组分的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)向所述混合物施加至少两种去稳定能量形式以使所述混合物去稳定，其中所述去稳定能量形式选自包括以下的列表：机械剪切力、热能和/或表面能；和(b)向所述混合物施加至少一种富集能量形式以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域，其中所述富集能量形式是表面能。

Description

用于混合物的原位分离的方法
技术领域
一种分离混合物的方法和设备，其还允许混合物的经分离组分富集在不同的原位形成的区域中。
背景技术
以下背景技术的讨论仅旨在便于理解本发明。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料在本申请的优先权日时是或曾是公知常识的一部分。
分子之间存在的吸引力称为分子间作用力。这些力负责物质的稳定性和物理状态，包括用于皮肤护理目的的混合物的稳定性和状态。混合物是由混合但不化学结合的两种或更多种不同组分的物理组合所组成的物质体系；组分的特性得到保留。它们是诸如元素和化合物的组分的机械共混或混合的产物，组分之间没有化学键合或者没有组分的化学变化，所以每个组分都保留其自身的化学性质和组成。混合物包括乳液、悬浮液或胶体。
混合物由于分子间作用力而获得它们的物理性质和稳定性。分子间作用力包括：离子-偶极相互作用(离子偶极和离子诱导的偶极力)；氢键；偶极矩；林纳德-琼斯(Lennard-Jones)势；极化性；和范德华相互作用(凯索姆(Keesom)[永久-永久偶极]相互作用；德拜(Debye)[永久-诱导偶极]力；伦敦(London)色散力)。伦敦色散力是最弱的分子间作用力。其为当两个相邻原子中的电子占据使得原子形成临时偶极的位置时所导致的一种暂时的吸引力。
乳液是混合物的一个子集。它们是通常不混溶的液体组分组合在一起、以使得各自保持其自身单独的物理化学性质的分散体。在乳液中，一种液体(分散相或内相)分散在另一种(连续相或外相)中。两相之间的界限被称为界面。两种液体可以形成不同类型的乳液。作为一个实例，油和水可以首先形成水包油乳液，其中油是分散相而水是分散介质。其次，它们可以形成油包水乳液，其中水是分散相而油是外相。多重乳液也是可能的，包括“水包油包水”乳液和“油包水包油”乳液。
为了产生稳定的乳液，必须进行工作以克服两相之间的界面张力。这可以通过混合来实现；然而即使以非常高的速率混合也可能不足以提供长期的稳定性。通常需要乳化剂或乳化剂的组合来稳定分散相的液滴。
悬浮液是混合物的一个子集。悬浮液是含有对于沉降而言足够大的固体颗粒的非均相混合物。通常它们必须大于一微米。内相(固体)通过机械搅拌分散在整个外相(流体)中，通常使用某些赋形剂或悬浮剂。与胶体不同，如果不受干扰，则悬浮液的颗粒将随时间而沉降。胶体是其中显微分散的不溶性颗粒悬浮在整个的另一种物质中的混合物。胶体具有分散相(悬浮颗粒)和连续相(悬浮介质)。为了达到胶体的要求，混合物必须是不会沉降的、或者将需要非常长的时间才会明显沉降的混合物。
在化妆品和护肤制剂的制造过程中通常使用混合物，包括乳液、胶体和悬浮液。为了维持混合物形式的化妆品或护肤产品的保质期，混合物必须是高度稳定的。然而，在一些情况下，例如将化妆品制剂施加到皮肤上，理想的是诸如活性剂的组分离开该混合物。然而，正是这种稳定性降低了组分能够离开混合物的可能性。稳定混合物的原位分离(即施加于皮肤时混合物的分离)将有助于该过程。
因此，需要在施加于皮肤期间原位分离混合物的方法，以允许改善组分从混合物的分配和扩散。
本发明致力于提供一种用于原位分离混合物的改进或替代的方法。另外或替代地，本发明致力于提供一种改进或替代的方法，用于将去稳定混合物的单独组分富集在原位形成的区域中作为进一步增强分配、扩散和吸留(occlusion)的装置(means)，所有这些均有利于混合物的功效。
发明内容
本发明提供了一种用于分离具有第一组分和第二组分的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
向所述混合物施加至少两种去稳定能量形式以分离所述混合物，其中所述去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；
向所述混合物施加至少一种富集能量形式以形成相对于所述第二组分富集所述第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域，其中所述富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力和/或表面能。
优选地，所述分离混合物的方法包括施加至少两种去稳定能量形式和至少两种富集能量形式。
更优选地，所述分离混合物的方法包括施加至少两种去稳定能量形式；和作为富集能量形式的表面能。
更优选地，所述分离混合物的方法包括施加至少两种去稳定能量形式，其中去稳定能量形式中的一种是表面能；和(ii)作为富集能量形式的表面能。
优选地，在分离发生之前将所述混合物施加于表面，更优选皮肤表面。
本发明还提供了一种用于分离具有第一组分和第二组分的混合物的施涂器设备，所述设备包含：
产生至少两种去稳定能量形式的装置，所述去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；
产生至少一种富集能量形式的装置，所述富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力、表面能；
其中在使用期间，所述去稳定能量形式使所述混合物去稳定，并且所述富集能量形式形成相对于所述第二组分富集所述第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域。
优选地，用于分离混合物的所述施涂器设备包含用于产生至少两种去稳定能量形式的装置和用于产生至少两种富集能量形式的装置。
更优选地，用于分离混合物的所述施涂器设备包含用于产生至少两种去稳定能量形式的装置；和用于产生作为富集能量形式的表面能的装置。
更优选地，用于分离混合物的所述施涂器设备包含用于产生至少两种去稳定能量形式的装置，其中去稳定能量形式中的一种是表面能；和用于产生作为富集能量形式的表面能的装置。
优选地，在进行以下步骤之前，将所述混合物施加于表面，更优选皮肤表面：
a)向所述混合物施加至少两种去稳定能量形式以分离所述混合物，其中所述去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；和
b)向所述混合物施加至少一种富集能量形式以形成相对于所述第二组分富集所述第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域，其中所述富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力和/或表面能。
本发明还提供了一种用于在将具有第一组分和第二组分的混合物施加到表面之后使所述混合物去稳定的方法，所述方法包括以下步骤：
向所述混合物施加至少两个去稳定能量形式以使所述混合物去稳定，其中所述去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；
向所述混合物施加至少一种富集能量形式以形成相对于所述第二组分富集第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域，其中所述富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力和/或表面能。
本发明还提供了一种用于在将具有第一组分和第二组分的混合物施加到表面之后使所述混合物去稳定的施涂器设备，所述设备包含：
c)产生至少两种去稳定能量形式的装置，所述去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；
d)产生至少一种富集能量形式的装置，所述富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力、表面能；
其中在使用期间，所述去稳定能量形式使所述混合物去稳定，并且所述富集能量形式形成相对于所述第二组分富集第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域。
附图说明
将参考附图进行描述，在附图中：
图1是根据本发明的柔性磁性膜形式的示例复合弱磁场的示意图。
图2是通过胶带剥离(tape stripping)测定的在表面自由能存在下施加后皮肤中维生素E的负载图。
图3是通过胶带剥离测定的在表面自由能存在下皮肤中烟酰胺的负载图。
图4是通过胶带剥离测定的在弱磁场存在下皮肤中烟酰胺的负载图。
图5是通过胶带剥离测定的在机械剪切力存在下皮肤中烟酰胺的负载图。
图6是通过胶带剥离测定的在机械剪切力加上表面能存在下皮肤中烟酰胺的负载图。
具体实施方式
本发明的详细说明
“皮肤”和“真皮”、“真皮表面”和“表面”在本发明中可互换使用。“皮肤”是指由诸如角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞的细胞所组成的哺乳动物的最外面保护层。皮肤包括外表皮层和下面的真皮层。皮肤包括粘膜表面。
“混合物”是由混合但不化学结合的两种或更多种不同组分的物理组合所组成的物质体系；组分的特性得到保留。它们是诸如元素和化合物的组分的机械共混或混合的产物，组分之间没有化学键合或者没有组分的化学变化，使得每个组分都保留其自身的化学性质和组成。混合物包括乳液、悬浮液或胶体。
混合物处于高能状态，由制造期间的强烈混合所产生。只要分子间作用力使组分保持该混合状态，则混合物将维持这种状态。如果加入足够的能量以将稳定混合物提升超过其转变点，则将混合物保持在稳定的高能状态的分子间作用力将被克服，并且混合物将去稳定并分离成其原始的多组分部分，因为本质上存在使体系回到其最低能量形式的趋势。
本发明提供了用于分离具有第一组分和第二组分的混合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)向混合物施加至少两种去稳定能量形式以使该混合物去稳定，其中去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；
b)向混合物施加至少一种富集能量形式以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域，和相对于第一组分富集第二组分的第二区域，其中富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力和/或表面能。
优选地，分离混合物的方法包括施加至少两种去稳定能量形式和至少两种富集能量形式。
更优选地，分离混合物的方法包括施加(i)至少两种去稳定能量形式；和(ii)作为富集能量形式的表面能。
更优选地，分离混合物的方法包括施加(i)至少两种去稳定能量形式，其中去稳定能量形式中的一种是表面能；和(ii)作为富集能量形式的表面能。
优选地，在分离发生之前将混合物施加于表面，更优选皮肤表面。
可以通过使用施涂器设备将混合物施加在真皮表面或皮肤上。可以将混合物施加到皮肤上，然后使用施涂器设备将其散布在皮肤上，或者可以将混合物施加到施涂器设备上，然后可将其上具有混合物的施涂器设备施加到皮肤上以将混合物散布。施涂器设备可以手动地、或通过机动作用而在真皮表面上移动或摩擦。
施涂器设备的实例包括滚球；诸如织物垫或海绵的垫；固体表面施涂器，如棒、杖、桨等。
施涂器设备可以含有产生本发明的去稳定能量形式和富集能量形式的装置。例如，可以选择形成与皮肤接触的施涂器设备区域的材料，以使得它们产生去稳定能量形式和/或富集能量形式(例如具有特定表面力的材料或产生弱磁场的材料)。另外或替代地，施涂器可以含有在与皮肤接触的施涂器设备的区域附近产生去稳定能量形式和/或富集能量形式的装置(例如，磁性膜或加热元件)。
施加混合物的施涂器设备可以在皮肤或真皮屏障的表面上移动。移动可以通过手动操作或通过机械装置。在通过手动操作(即通过正常的消费者动作，例如摩擦或刷涂)来传送施涂器的移动的情况下，频率将在1Hz至5Hz的量级。在通过机械或电气装置(例如以通过马达驱动或旋转的滚球形式)来传送移动的替代情况下，振荡应当在约100和8,000Hz的量级。如果移动是通过机械或电气装置来传送的，则施涂器设备包括用于使施涂器的至少一部分在真皮屏障上移动的装置。此装置将包括适于施涂器的至少一部分的往复或旋转移动的任何电子或机械机构。施涂器设备经历往复或旋转移动的那部分应当至少是与皮肤接触的施涂器设备的区域。此装置将包括适于施涂器的至少一部分的往复或旋转移动的任何电子或机械机构。例如，施涂器可含有能够往复移动(优选与皮肤接触的施涂器设备的区域的往复移动)的驱动机构。
如本文所使用的，旋转包括弧形、半圆形、圆形或轨道方式的移动。
用于去稳定的能量形式
优选地，用于分离混合物的去稳定能量形式足以克服混合物内的分子间作用力。去稳定能量形式将混合物的能量状态提升至超过其转变点，从而克服了使混合物保持其稳定状态的分子间作用力。然后这导致混合物回到其原始的多组分形式，而不改变个体组分的化学结构、药理学或功能。
优选地，在施加于皮肤之后或期间，通过去稳定能量形式使混合物去稳定为其个体组分。因此，混合物在施加于皮肤后原位去稳定。
机械剪切力
优选地，以机械剪切力的形式提供去稳定能量形式。可以通过使用施涂器产生剪切力，以将混合物散布到诸如真皮或皮肤表面的表面上。优选地，将混合物以薄膜的形式散布在表面上。
优选地，表面上的混合物薄膜的厚度为约0.1mm至1mm。例如，薄膜可以是0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm或0.9mm。
机械剪切力优选在约150Pa和20,000Pa之间施加。例如，剪切力可以是约150Pa、200Pa、300Pa、400Pa、500Pa、600Pa、700Pa、800Pa、900Pa、1,000Pa、2,000Pa、3,000Pa、4,000Pa、5,000Pa、6,000Pa、7,000Pa、8,000Pa、9,000Pa、10,000Pa、11,000Pa、12,000Pa、13,000Pa、14,000Pa或15,000Pa、16,000Pa、17,000Pa、18,000Pa、19,000Pa或20,000Pa.该范围可以是150Pa至1,000Pa、300Pa至8,000Pa或400Pa to12,000Pa。优选地，该范围是400Pa至12,000Pa。
可以通过使用施涂器将机械剪切力施加至真皮表面上的混合物。可以将混合物施涂到皮肤上，然后使用施涂器散布在皮肤上，或者可以将混合物施加到施涂器上，然后可将其上具有混合物的施涂器施加到皮肤上以散布混合物。
机械剪切力通过在皮肤上形成混合物的薄膜、因此增强了暴露于皮肤、空气、其它去稳定能量形式和/或富集能量形式的表面积，而有助于使混合物去稳定。
弱磁场
去稳定能量形式可以以弱磁场的形式提供。弱磁场意味着用于使混合物去稳定的磁场小于约100mT(或1000高斯)。更优选地，弱磁场是在0.1mT和50mT之间(1和500高斯之间)。“磁场”和“磁通密度”在本文中可互换使用，并且是指以特斯拉或高斯度量的矢量场。
优选地，弱磁场由磁性膜提供。优选地，磁性膜是柔性磁性膜。优选地，磁性膜包含布置在固体或半固体基质、优选柔性固体或半固体基质中的磁性元件、颗粒、碎片或薄片。
磁性膜可以存在于施涂器设备内，靠近与皮肤接触的施涂器设备的区域以将混合物散布在皮肤上。或者，形成与皮肤接触的施涂器设备区域的材料可能产生弱磁场。
在磁性膜中，每个单独的磁性元件为将穿过皮肤屏障传送的组分提供反磁性排斥，而各种磁性元件之间的水平通量用于极化目标皮肤组织的介电性质，诱导渗透改变。
通常，磁性膜的磁性元件在中心之间的水平偏移在1毫米和10毫米之间，优选在2毫米和8毫米之间，更优选在3毫米和7毫米之间。水平偏移可以是1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，或者其间的任何范围。
因此，磁性元件可以以每厘米1和10个元件之间、优选每厘米1和6个元件之间、更优选每厘米1.5和4个元件之间的重复率布置。磁性元件可以以以下重复率布置：每厘米1个元件、每厘米1.5个元件、每厘米2个元件、每厘米2.5个元件、每厘米3个元件、每厘米3.5个元件、每厘米4个元件、每厘米4.5个元件、每厘米5个元件、每厘米5.5个元件、每厘米6个元件、每厘米6.5个元件、每厘米7个元件、每厘米7.5个元件、每厘米8个元件、每厘米8.5个元件、每厘米9个元件、每厘米9.5个元件、或每厘米10个元件，或其间的任何范围。
优选地，特定空间区域中磁性元件的极的间距为1.0mm至10mm之间，更优选地，极的间距为1.0mm至5.0mm之间。例如，极的间距可以为1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0mm，或其间的任何范围。
在本发明的另一个方面中，磁性元件的每个磁极的磁通密度低于约100mT。优选地，每个极的磁通密度在约0.1mT至约50mT之间，最优选在约12mT至45mT之间。例如，磁通密度可以为0.1mT、1mT、5mT、10mT、11mT、12mT、13mT、14mT、15mT、20mT、25mT、30mT、35mT、40mT、45mT、50mT、55mT、60mT、65mT、70mT、75mT、80mT、85mT、90mT、95mT或100mT，或其间的任何范围。
技术人员读者将意识到，100mT等于1000高斯。因此，磁性元件的每个磁极的磁通密度优选低于1000高斯，更优选在约1高斯和约1000高斯之间。更优选地，每个极的磁通密度在约1高斯和约500高斯之间。
在另一个方面中，相反极性的两个相邻磁极的磁通量密度之间的差异或δ通量在约0.2mT和大约200mT之间。更优选地，相反极性的两个相邻极的磁通密度之间的差值在约10mT至约140mT之间，最优选在约10mT至50mT之间。因此，δ通量可以为2mT、5mT、10mT、20mT、25mT、30mT、35mT、40mT、45mT、50mT、55mT、60mT、65mT、70mT、75mT、80mT、85mT、90mT、95mT、100mT、105mT、110mT、115mT、120mT、130mT、140mT、150mT、160mT、170mT、180mT、190mT、200mT，或其间的任意范围。
优选地，磁性材料的磁性元件具有以下参数：
约1毫米和10毫米、2毫米和8毫米、或3毫米和7毫米之间的水平偏移；和/或
约每厘米1和10个元件、每厘米1和6个元件或每厘米1.5和4个元件的重复率；和/或
特定空间区域中磁性元件的极的间距为在约1.0mm至10mm之间，或在1.0mm至5.0mm之间；和/或
磁性元件的每个磁极的磁通量在约0.1mT和100mT、1mT至约60mT、或12mT至45mT之间；和/或
相反极性的两个相邻极的磁通量之间的δ通量在约0.2mT和200mT、20mT至140mT、或20mT至90mT之间。
磁性膜中的磁性元件可以以线性方式排列，N和S元件行形成简单的线性图案。
磁性膜中的磁性元件可替代地产生具有三种不同极性-中性、北和南的复合场。图1是一个示例磁场的示意图，其中，中性[显示为-]具有0-30mT之间的磁通量，北[显示为N]具有25mT和50mT之间的磁通密度，且南[显示为S]具有-25mT和-50mT之间的磁通密度。三种极性的排列形成了一系列的S、N、S、N菱形，中性通量在中心，通过邻接的菱形毗邻地连接在一起。
例如，横跨图1的线1，通量可能是20mt，-45mT，20mt，-45mT；横跨线2，通量可能是45mT，20mT，45mT，20mT。
最强的磁性梯度将位于北极和南极之间。梯度优选在50mT和100mT之间，更优选90mT。
为在磁性膜上形成这样的复合场，可以从N，S，N，S的标准线性平行通量模式开始，其中每个通量例如是45mT(即N全是45mT，且S全是-45mT)。然后其可与例如25mT的另一线性平行N，S，N，S通量模式(即N全是25mT，且S全是-25mT)以90度交叉。在两个通量模式的N和S重叠的情况下，磁通量彼此抵消，导致例如20mT的中性通量(例如45mT N抵消-25mT S以留下20mT的中性通量)。此类复合场优选通过以1度和90度之间的角度偏移，例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90度的角度偏移，来叠加两个线性阵列而产生。
优选地，磁性膜的厚度在0.5和1.2mm之间。
优选地，将磁性膜的磁性元件或颗粒布置在固体或半固体基质或基体中。优选地，固体或半固体基质或基体是柔性固体或半固体基质或基体。该固体或半固体基质可包含选自包括但不限于以下的列表的柔性基质：橡胶、硅树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚酰亚胺(PI)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、石墨烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。磁性膜可以通过将预磁化元件与固体或半固体基质合并来制造，或者可以在固体或半固体基质中提供非磁化元件，然后将所需的磁性模式压印到元件上。
可以使用展现出铁磁性质的一系列磁性材料来构造磁性膜。优选地，该材料是铁磁材料如铁化合物(例如铁酸盐如钡铁氧体、磁铁矿或低碳钢)、钴材料、锶材料、钡材料或镍材料；任选地具有准金属组分如硼、碳、硅、磷或铝。或者，也可以使用稀土材料如钕或钐-钴。
弱磁场将优选作用于混合物的反磁性和/或顺磁性组分。反磁性是物体或物质的特性，其使物体或物质产生与外部施加磁场相反的磁场，从而产生排斥作用。顺磁性是物体或物质的特性，其使物体或物质在外部施加磁场的方向上产生磁场，从而产生吸引作用。
在一定限度内操纵磁通量增加了混合物的一些组分远离磁源且朝向皮肤屏障的反磁性排斥，并增加了混合物的其它组分朝向磁源且远离皮肤的顺磁性吸引。这样，反磁性排斥/顺磁性吸引提供了在扩散期间为分子增加定向性和移动性的装置。
不受任何特定理论的束缚，据信，增加磁通量超过一定限度通常不会导致组分的反磁性/顺磁性增强流的持续增加。相反，在一定水平以上，增加的磁通量反而导致增加的热噪声和/或与反磁性排斥/顺磁性吸引诱导的扩散增强相反的其它无序化过程。该热噪声引起分子随机移动的增加，这可能盖过由磁场的存在而产生的反磁性排斥/顺磁性吸引效应。将磁通量增加到非常高的水平、或者使用强磁体如磁通密度为5,000-50,000高斯或更高的那些磁体，将不能提供合适的反磁性排斥/顺磁性吸引，因为它们增加了组分的熵运动，且元件的该运动随机性的增加导致组分不在期望的特定方向上移动。
优选地，经受以弱磁场形式提供的去稳定能量形式的混合物含有一种或多种具有-20x10-6emu(电磁单位)和-300,000x10-6emu单位之间的反磁性磁化率的组分。反磁性组分具有小于或等于1的相对磁导率，因此磁化率小于或等于0，并因此被磁场所排斥。例如，混合物组分的反磁性磁化率可以为-20x10-6emu、-50x10-6emu、-100x10-6emu、-200x10- 6emu、-500x10-6emu、-1,000x10-6emu、-2,000x10-6emu、5,000x10-6emu、-10,000x10-6emu、-50,000x10-6emu、-100,000x10-6emu、-150,000x10-6emu、-200,000x10-6emu、-300,000x10- 6emu，或其间的任何值。由于混合物的每个不同组分具有不同的反磁性磁化率，因此不能确定优选值。
优选地，经受以弱磁场形式提供的去稳定能量形式的混合物含有一种或多种具有0和1x10-4emu单位之间的顺磁性磁化率的组分。顺磁性组分具有大于或等于1的相对磁导率(即，正磁化率)并因此被磁场所吸引。例如，混合物组分的顺磁性磁化率可以为0emu、0.1emu(即1x10-1emu)、0.2emu、0.5emu、0.7emu、0.01emu(即1x10-2emu)、0.02emu、0.05emu、0.07emu、0.001emu(即1x10-3emu)、0.002emu、0.005emu、0.007emu或0.0001emu(即1x10- 4emu)，或其间的任何值。由于混合物的每个不同组分具有不同的反磁性磁化率，因此不能确定优选值。
通过将如上所述的磁性膜中的磁性元件引入到施涂器中，可以将弱磁场施用至混合物。使用施涂器将混合物散布在皮肤上，然后将混合物带入由施涂器中的磁性膜所产生的弱磁场。
含有传送弱磁场的磁性膜的施涂器可以在皮肤或真皮屏障的表面上移动。移动可以通过手动操作或通过机械手段。在通过用于调动含有传送弱磁场的磁性膜的施涂器设备的手动操作(即通过正常的消费者动作，例如摩擦或刷涂)来传送移动的情况下，频率将在1Hz至5Hz的量级。在此类情况下，由磁体阵列的每个元件产生的磁场强度应当在约1mT和100mT之间。在通过机械或电气手段(例如以通过马达驱动或旋转的滚球形式)传送移动的替代方案中，振荡应当在约100和8,000Hz的量级，磁通量在约1mT和100mT之间。
弱磁场作用于混合物的组分上，以通过将一些组分吸引向弱磁场源并将其它组分推离弱磁场源而使混合物去稳定。这些相反的力通过产生用于降低乳液稳定性的内部相反的力来增加混合物内的能量，并有助于提高混合物的能级超过转变点，使其恢复到其原始、单独的较低能量多组分部分。
表面能
优选地，去稳定能量形式以表面能的形式提供。术语“表面能”是指使用来自外部来源的分子间作用力(例如离子-偶极相互作用(离子偶极和离子诱导的偶极力)；氢键；偶极矩；林纳德-琼斯势；极化性；和范德华相互作用(凯索姆[永久-永久偶极]相互作用；德拜[永久-诱导偶极]力；伦敦色散力))以克服混合物内的分子间作用力。优选地，通过使用具有已知且期望的分子间作用力的比表面能材料来提供表面能以将混合物施加到皮肤，其中用于施加混合物的材料的表面能与混合物的组分相互作用以吸引一些组分朝向材料并排斥混合物的一些组分远离材料。
由用于施加混合物的材料所提供的表面能优选具有10-1,200mJ/m2之间的表面能。例如，表面能可以为10mJ/m2、18mJ/m2、20mJ/m2、30mJ/m2、140mJ/m2、50mJ/m2、60mJ/m2、70mJ/m2、80mJ/m2、90mJ/m2、100mJ/m2、120mJ/m2、150mJ/m2、170mJ/m2、200mJ/m2、220mJ/m2、250mJ/m2、270mJ/m2、300mJ/m2、320mJ/m2、400mJ/m2、500mJ/m2、600mJ/m2、700mJ/m2、800mJ/m2、900mJ/m2、1,000mJ/m2、1,100mJ/m2、1,200mJ/m2或其间的任何值。表面能可以在10-80mJ/m2、10-100mJ/m2、100-250mJ/m2、250-500mJ/m2、500-1,000mJ/m2、1,000-1,200mJ/m2的范围内。
优选地，通过施涂器设备将表面能施用于混合物。通过选择施涂器设备材料，本发明能够针对混合物的不同类型的组分。可以通过将具有特定所需表面能的材料引入到与皮肤接触的施涂器设备的区域中来将表面能施用于混合物。使用施涂器设备将混合物散布在皮肤上，然后使混合物与由施涂器设备中的材料产生的表面能接触。
表1:示例性施涂器设备材料的表面能
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Figure BDA0001514224320000151
通常，除了一些例外，具有较高表面能的材料将排斥油基组分和亲脂性组分并吸引水基组分和亲水性组分。而且，除了一些例外，具有较低表面能的材料将排斥水基组分和亲水性组分而吸引油基组分和亲脂性组分。
替代地或另外地，亲水性材料将吸引亲水性组分，而亲脂性材料将吸引亲脂性组分。
含有产生表面能的材料的施涂器设备可以在皮肤或真皮屏障的表面上移动。移动可以通过手动操作或通过机械手段。在通过手动操作(即通过正常的消费者行为，例如用施涂器设备摩擦或刷涂表面)来传送移动的情况下，频率将在1Hz至5Hz的量级。在此类情况下，通过材料产生的表面能的强度应当在约10-1,200mJ/m3之间。在通过机械或电气手段(例如以通过马达驱动或旋转的滚球形式)传送施涂器设备的移动的替代方案中，振荡应当在约100和8,000Hz的量级，表面能在约10-1,200mJ/m3之间。
表面能优选地作用于混合物的组分上以吸引一些组分朝向表面能的来源并排斥混合物的一些组分远离表面能的来源。表面能通过选择性地吸引混合物的特定组分而排斥其它组分来增加混合物内的能量，并有助于提高混合物的能级超过转变点，使其恢复到其原始的较低能量多组分部分。
热能
优选地，去稳定能量形式以热能的形式提供。将热能施用于混合物以增加混合物的温度。
最理想的热能将取决于混合物所施加的表面。热能可以在20℃至100℃，更优选20℃至60℃，更优选20℃至40℃的范围内。例如，可以通过将混合物加热至20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃而将热能施用于混合物。
通过在施加到皮肤之前加热施涂器设备上的混合物、或者通过将混合物施加到皮肤，然后在通过加热的施涂器设备施加或散布期间将其加热，可以将热能施用于混合物。通过将加热元件引入到施涂器设备中，可以将热能施用于混合物。使用施涂器设备将混合物散布在皮肤上，然后使混合物进入由施涂器设备中的加热元件产生的热能的范围内。
含有产生热能的加热元件的施涂器设备可以在皮肤或真皮屏障的表面上移动。移动可以通过手动操作或通过机械手段。在通过手动操作(即通过正常的消费者动作，例如摩擦或刷涂)来传送施涂器设备的移动的情况下，频率将在1Hz至5Hz的量级。在此类情况下，加热元件应当将混合物加热到20℃和40℃之间。在通过机械或电气手段(例如以通过马达驱动或旋转的滚球形式)传送施涂器设备的移动的替代方案中，振荡应当在约100和8,000Hz的量级，且加热元件应当将混合物加热到20℃和40℃之间。
去稳定能量形式可以是以下两种或更多种的任意组合：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能。去稳定能量形式可以是两种去稳定能量形式、三种去稳定能量形式或四种去稳定能量形式的任意组合。优选地，去稳定能量形式是三种去稳定能量形式的组合。
去稳定能量形式的组合可以选自以下：
·弱磁场加上机械剪切力
·弱磁场加上热能
·弱磁场加上表面能
·机械剪切力加上热能
·机械剪切力加表面能
·热能加上表面能
·弱磁场加上机械剪切力加上表面能
·弱磁场加上机械剪切力加上热能
·弱磁场加上表面能加上热能
·机械剪切力加上热能加表面能
·弱磁场加上机械剪切力加上表面能加上热能。
优选地，去稳定能量形式是弱磁场加上机械剪切力加上表面能的组合。
更优选地，去稳定能量形式是以下的组合：机械剪切力加上表面能；热能加表面能；或机械剪切力加上热能加上表面能。
优选地，去稳定能量形式是由0.1mT和50mT之间的弱磁场加上以约150Pa和20,000Pa之间施加的机械剪切力加上10-1,200mJ/m2之间的表面能所提供。优选地，机械剪切力范围为400Pa至12,000Pa。
更优选地，去稳定能量形式是由以约150Pa和20,000Pa之间施加的机械剪切力加上20℃至40℃的范围内的热能加上10-1,200mJ/m2之间的表面能所提供。去稳定能量形式还可以由以约150Pa和20,000Pa之间施加的机械剪切力加上10-1,200mJ/m2之间的表面能或者20℃至40℃范围内的热能加上10-1,200mJ/m2之间的表面能所提供。优选地，机械剪切力范围为400Pa至12,000Pa。
用于富集的能量形式
优选地，富集能量形式用于形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
优选地，富集能量形式与混合物的第一组分相互作用以将组分从皮肤拉离以形成相对于第二组分富集第一组分的区域。该富集区域可以是接近富集能量形式来源的空间层的形式。
优选地，富集能量形式与混合物的第二组分相互作用以将第二组分从富集能量形式推离朝向皮肤以形成相对于第一组分富集第二组分的区域。该富集区域可以是接近皮肤的空间层的形式。
为了达到一种或多种混合物组分的吸留或屏障效应，富集能量形式优选产生浓度或亲脂性梯度。
甚至更优选地，富集能量形式与混合物的不同组分同时相互作用以将一个或多个组分从皮肤拉离以形成接近富集能量形式的第一空间层，并同时与混合物的一个或更多组分相互作用以将组分从富集能量形式推离朝向皮肤以形成接近皮肤的第二空间层。
优选地，去稳定能量形式同时用作富集能量形式。因此，当去稳定能量形式通过将混合物的能量状态提升超过其转变点以克服将混合物保持在其稳定状态的分子间作用力而使混合物去稳定时，它也起到富集能量形式的作用，以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
优选被拉向富集能量形式来源的组分是更具亲脂性质的那些组分。还优选被推向皮肤的组分是更具亲水性质的组分。然而，相反的情况(亲脂的向皮肤，亲水的向富集能量形式来源)也是可能的，并且在一些应用中可能是期望的。通过选择富集形式的强度和类型，本发明能够选择性地将混合物的水相或油相拉离皮肤。
弱磁场
富集能量形式可作为弱磁场提供。
优选地，弱磁场具有以上描述的、弱磁场形式的去稳定能量形式的特性。
优选地，产生弱磁场的磁性材料中的磁性元件具有以下参数：
i)约1毫米和10毫米、2毫米和8毫米、或3毫米和7毫米之间的水平偏移；和/或
ii)约每厘米1和10个元件、每厘米1和6个元件或每厘米1.5和4个元件的重复率；和/或
iii)特定空间区域中磁性元件的极的间距在约1.0mm至10mm之间，或在1.0mm至5.0mm之间；和/或
iv)磁性元件的每个磁极的磁通量在约0.1mT和100mT、1mT至约60mT、或12mT至45mT之间；和/或
v)相反极性的两个相邻极的磁通量之间的δ通量在约0.2mT和200mT、20mT至140mT、或20mT至90mT之间。
优选地，产生弱磁场的磁性材料是磁性膜的形式。优选地，磁性膜是柔性磁性膜。优选地，磁性膜包含布置在固体或半固体基质，优选柔性固体或半固体基质中的磁性元件、颗粒、碎片或薄片。优选地，用于产生弱磁场形式的富集能量形式的磁性膜具有如上所述的产生弱磁场形式的去稳定能量形式的磁性膜的特性。
磁性膜可以存在于施涂器设备内，靠近与皮肤接触的施涂器设备的区域以将混合物散布在皮肤上。或者，形成与皮肤接触的施涂器设备的区域的材料可产生弱磁场。
优选地，弱磁场与混合物的至少一种第一组分相互作用以引起顺磁性和将第一组分吸引朝向弱磁场。对第一组分的这种吸引导致相对于去稳定混合物的第二组分富集去稳定混合物的第一组分的区域，其中该区域位于富集能量形式的来源附近。
弱磁场还可以与混合物的至少一种第二组分相互作用以引起反磁性和将第二组分排斥远离弱磁场。对第二组分的这种排斥导致相对于去稳定混合物的第一组分富集去稳定混合物的第二组分的区域，其中该区域位于混合物被施加于其上的表面附近。
最优选地，弱磁场与混合物的不同组分相互作用以顺磁性地将一种或多种第一组分拉离皮肤，以形成富集有第一组分的接近弱磁场的空间层；并且同时与混合物的一种或多种第二组分相互作用以反磁性地将第二组分从弱磁场推离朝向皮肤，以形成富集第二组分的接近皮肤的空间层。
弱磁场在邻近皮肤表面和施涂器设备的不同区域中富集混合物的不同组分的效用可以不仅通过增加个体磁场的强度而增大，而且通过利用改变的极性和方向的两个磁场的通量之间的差异而增大。本发明的介电极化弱磁场用于(i)反磁性排斥和/或顺磁性吸引混合物的组分以富集具有不同组分的不同区域；(ii)增加靶组织的渗透性；和(iii)增强混合物组分穿过真皮屏障的扩散，以一种效果不会损害另一种效果益处的方式。
最优选地，用作去稳定能量形式的弱磁场同时用作富集能量形式。因此，当弱磁场形式的去稳定能量形式通过将混合物的能量状态提升超过其转变点以克服将混合物保持在其稳定状态的分子间作用力而使混合物去稳定时，它也起到富集能量形式的作用以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
表面能
优选地，富集能量形式是表面能。
优选地，表面能具有如上所述的表面能形式的去稳定能量形式的特性。通过选择与皮肤接触的施涂器设备的区域的材料，本发明能够针对混合物的不同类型的组分。
由形成与皮肤接触的施涂器设备的区域以施涂混合物的材料所提供的表面能优选具有10-1,200mJ/m2之间的能量水平。
表面能形式的富集能量形式通过使用来自外部来源的分子间作用力(例如离子-偶极相互作用(离子偶极和离子诱导的偶极力)；氢键；偶极矩；林纳德-琼斯势；极化性；和范德华相互作用(凯索姆[永久-永久偶极]相互作用；德拜[永久-诱导偶极]力；伦敦色散力))起作用来吸引或排斥混合物的不同组分。优选地，通过使用具有已知且期望的分子间作用力的特定材料来提供表面能以将混合物施涂到皮肤，其中用于施加混合物的材料的表面能与混合物的组分相互作用以吸引一些组分朝向材料并排斥混合物的一些组分远离材料。
优选地，表面能与混合物的至少一种第一组分相互作用以将第一组分从皮肤拉离朝向表面能来源，以形成相对于第二组分富集第一组分的区域。富集第一组分的区域可以是接近表面能来源的空间层的形式。
表面能也可以与混合物的至少一种第二组分相互作用以引起第二组分排斥远离表面能来源。对第二组分的这种排斥导致相对于去稳定混合物的第一组分富集去稳定混合物的第二组分的区域，其中该区域位于混合物被施加于其上的表面附近。
最优选地，表面能与混合物的不同组分相互作用以将第一组分从皮肤拉离朝向表面能，以形成相对于第二组分富集第一组分的区域，并且在同时，表面能同时与混合物的一种或多种第二组分相互作用以将第二组分从表面能来源推离朝向皮肤，以形成富集第二组分的接近皮肤的空间层。
最优选地，用作去稳定能量形式的表面能同时用作富集能量形式。因此，当表面能形式的去稳定能量形式通过将混合物的能量状态提升超过其转变点以克服将混合物保持在其稳定状态的分子间作用力而使混合物去稳定时，它也起到富集能量形式的作用以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
在本发明的一个实例中，一种富集能量形式将混合物的亲水性组分推向皮肤，而另一种富集能量形式将亲脂性组分拉向富集能量形式的来源。因此，将形成紧贴(against)皮肤的亲水性增加的区域和更远离皮肤的亲脂性增加的区域。然后亲水性组分位于皮肤附近，且亲脂性组分在亲水性增加的区域和外部环境之间形成吸留性屏障。
或者，一种富集能量形式可将混合物的亲水性组分拉向富集能量形式的来源，而另一种富集能量形式可将亲脂性组分推向皮肤。因此将形成更远离皮肤的亲水性增加的区域和紧贴皮肤的亲脂性增加的区域。
富集能量形式可以是两种富集能量形式的组合。富集能量形式可以是弱磁场加上表面能的组合。
优选地，富集能量形式由0.1mT和50mT之间的弱磁场加上10-1,200mJ/m2之间的表面能所提供。
更优选地，富集能量形式由10-1,200mJ/m2之间的表面能所提供。
可能存在对弱磁场和表面能二者敏感的混合物组分。这些组分的移动方向(即远离施涂器设备或朝向施涂器设备)将取决于它们对不同能量形式敏感性的相对强度。例如，虽然组分可被与皮肤接触的施涂器设备的区域内由磁性膜产生的弱磁场所反磁性地排斥，但如果使用具有表面力的材料制备与皮肤接触的施涂器设备的区域(所述表面力相比于组分受到的弱磁场排斥更强烈地吸引该组分朝向施涂器设备的表面)，则该表面力吸引将克服反磁性排斥，且该组分将富集在更接近施涂器并远离皮肤的区域。或者，弱磁场和表面力对组分的作用均可以在相同的方向上。例如，该组分可以既被顺磁性地吸引至由与皮肤接触的施涂器设备的区域内的磁性膜所产生的弱磁场，又被与皮肤接触的施涂器设备的区域从其所制得的材料的表面能所吸引。
不期望的能量形式
由于一些能量形式倾向于在施加期间变化或改变组分或皮肤的药理学、化学或功能，所以它们不适合用于本发明的方法中。此类不期望的能量形式包括电和微电流形式，其由于带电物质的电迁移改变混合物内组分的化学和浓度、并且对皮肤屏障功能具有电穿孔作用而是不期望的。电和微电流形式导致对离子键的破坏，并且电流在混合物内产生化学变化。电和微电流形式还可能会对皮肤渗透性造成损害。由于对皮肤屏障的影响、例如潜在地破坏空化和脂质流化，超声或超声促渗也是不期望的。
诸如具有5,000-50,000高斯或更高的场强度的强磁场也不适用于本发明，因为它们增加了混合物组分的熵运动。这一组分运动的随机性增加导致组分不在期望的特定方向上移动。
加热混合物和皮肤(如果其是混合物待施加之处)至太高的温度也可能是不期望的。太高的温度对混合物的多种化妆和治疗组分具有破坏性，并且可能损害皮肤的精细屏障功能。如果将混合物施加于皮肤，则超过约50℃的温度也不适用于本发明。
优选地，施加于皮肤表面的混合物含有至少一种经受如上所述的富集能量形式的组分。
混合物的初始能级将受到混合物组分性质的影响。具有较高分子间作用力的混合物将对本发明的方法和设备具有更好的响应。例如，具有较高分子间作用力的混合物将对本发明的去稳定能量形式具有更好的响应。此外，由具有较高分子间作用力的组分组成的混合物将对本发明的富集能量形式具有更好的响应。
优选地，混合物含有至少一种经受富集能量形式的组分，该富集能量形式将该组分推向皮肤、远离富集能量来源。优选地，混合物包含至少一种经历富集能量形式的组分，该富集能量形式将该组分拉向富集能量来源、远离皮肤。
例如，许多有机组分经受反磁性排斥，并且移动远离弱磁场形式的富集能量形式，并移动朝向皮肤。因此，有机组分可以移动到更靠近皮肤的空间区域中并在该区域中富集。
然而，通过施加两种不同的富集能量形式，甚至可能将有机组分划分入不同的空间区域。即便一些有机组分通过使用弱磁场和反磁性排斥而朝向皮肤移动，如果将第二富集能量来源施加于该混合物(该第二富集能量源将至少一种有机组分拉向富集能量来源且具有克服反磁性排斥的强度)，则靠近皮肤将形成含有混合物的一些有机组分(更强烈地经受反磁性推动的那些组分)的一个区域，而靠近富集能量形式将形成含有混合物的至少一种其它组分的另一个区域，该组分更强烈地经受相比于反磁性排斥推动而言更强烈地拉动组分的富集能量形式。
使用两种不同的富集能量形式的一个实例可以是使用弱磁场以将一个组分反磁性地排斥远离富集能量形式；连同使用表面能以将另一个组分吸引朝向富集能量形式的来源。例如，反磁性排斥可优选地将亲水性组分例如烟酰胺推向皮肤，且表面能可优选地将亲脂性组分例如石蜡拉向富集能量形式的来源。因此，将形成紧贴皮肤的亲水性增加的区域、以及更远离皮肤且更接近富集能量形式来源的亲脂性增加的区域。然后亲水性组分能够移动到皮肤中，且亲脂性组分在亲水性增加的区域和外部环境之间形成吸留性屏障。
或者，反磁性排斥可用于将亲脂性组分例如视黄醇推向皮肤以形成富集该组分的接近皮肤的区域，而同时表面能可将亲水性组分例如水拉向富集能量形式的来源以形成具有减少的组分量的区域。
混合物可以是乳膏、软膏、搽剂(膏剂)、糊剂、薄膜或液体的形式。不同的混合物形式通常是在制剂中它们的油水比和/或其它添加剂和赋形剂的函数。
混合物的局部剂型可以在皮肤表面上、经皮、经粘膜、眼、直肠或阴道使用。
如果混合物为乳液形式，则乳液可以是油包水(w/o)、水包油(o/w)、水包油包水(w/o/w)或油包水包油(o/w/o)或生物连续乳液。乳液的粒径可以形成传统的粗乳液(例如约10-1000μm的液滴尺寸)、微乳液(例如约1-10μm的液滴尺寸)或纳米乳液(例如0.01-1μm的液滴尺寸)，或技术人员读者已知的任何其它乳液类型。
本发明中使用的混合物可以包含添加剂，例如其它缓冲剂、稀释剂、载体、佐剂或赋形剂。可以使用任何磁惰性或中性的；或具有本质上顺磁性的或比递送到皮肤表面的组分更具顺磁性的磁化率的药理学上可接受的缓冲剂。例如tris缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。
为了各种目的，可以在混合物中使用其它赋形剂。例如，可以使用缓冲剂、防腐剂、共溶剂、表面活性剂、油、湿润剂、润肤剂、螯合剂、稳定剂或抗氧化剂。可以使用的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、硫酸氢钠、醋酸苯汞、硝酸苯汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、极美(germaben)、对羟基苯甲酸酯、咪脲、卡松(kathon)和苯乙醇。混合物还可以包含表面活性剂如吐温80。混合物的其它组分可以包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、纯净水等。还可以包含张度调节剂和电解质如氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油等。抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯等。
可以在混合物中使用的合适的缓冲剂可以包括如由美国FDA批准用于所需施用途径的碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等。这些试剂可以以足以维持体系的pH在约2至约9之间、优选约4至约8、更优选4.5、5、5.5、6、6.5、7或7.5(或其间的任何pH)的量存在。如此，基于总组合物的重量比，缓冲剂可以多达约5％。
混合物还可以包含溶剂如丙二醇、水和乙醇；防腐剂如极美；粘度调节剂如明胶；维生素如维生素C和E。混合物还可以包含添加剂如着色剂和/或芳香剂如香精油、酯等。
被递送到皮肤表面的组分的适应症、有效剂量、禁忌症、供应商等是可获得的或者是本领域技术人员已知的。
本发明还提供了一种用于分离具有第一组分和第二组分的混合物的施涂器设备，所述施涂器设备包含：
a)产生至少两种去稳定能量形式的装置，该去稳定能量形式选自包括以下的列表：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能；
b)产生至少一种富集能量形式的装置，该富集能量形式选自包括以下的列表：弱磁力、表面能；
其中在使用期间，该去稳定能量形式使混合物去稳定，并且该富集能量形式形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域，和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
优选地，用于混合物去稳定的施涂器设备包含用于产生至少两种去稳定能量形式的装置和用于产生至少两种富集能量形式的装置。
更优选地，用于混合物去稳定的施涂器设备包含(i)用于产生至少两种去稳定能量形式的装置；和(ii)用于产生作为富集能量形式的表面能的装置。
更优选地，用于混合物去稳定的施涂器设备包含(i)用于产生至少两种去稳定能量形式的装置，其中去稳定能量形式中的一种是表面能；和(ii)用于产生作为富集能量形式的表面能的装置。
优选地，在使用施涂器进行分离之前，将混合物施加于表面，更优选皮肤表面。
优选地，至少一种去稳定能量形式同时用作富集能量形式。因此，当去稳定能量形式通过将混合物的能量状态提升超过其转变点以克服将混合物保持在其稳定状态的分子间作用力而使混合物去稳定时，它也起到富集能量形式的作用，以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
优选地，由设备提供的以使混合物去稳定的去稳定能量形式足以克服混合物内的分子间作用力。去稳定能量形式将混合物的能量状态提升至超过其转变点，从而克服了使混合物保持其稳定状态的分子间作用力。然后这导致混合物回到其原始的多组分形式，而不改变个体组分的化学结构、药理学或功能。
优选地，由施涂器设备提供的去稳定能量形式可以是以下两种或更多种的任意组合：弱磁场、机械剪切力、热能和/或表面能。去稳定能量形式可以是两种去稳定能量形式、三种去稳定能量形式或四种去稳定能量形式的任意组合。优选地，去稳定能量形式是三种去稳定能量形式的组合。优选地，由设备所产生的弱磁场、机械剪切力、热能和表面能具有如上所述的用作去稳定能量的弱磁场、机械剪切力、热能和表面能的特性。
优选地，由施涂器设备提供的富集能量形式形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。富集区域可以是空间层的形式，第一层接近于富集能量形式的来源且第二层接近于皮肤。
优选地，由施涂器设备提供的富集能量形式是弱磁场和/或表面能。优选地，弱磁场和表面能具有如上所述的用作去稳定能量的弱磁场和表面能的特性。
优选地，施涂器设备产生去稳定能量形式和富集能量形式二者。优选地，由该设备产生的去稳定能量形式同时用作富集能量形式。因此，当去稳定能量形式通过将混合物的能量状态提升超过其转变点以克服将混合物保持在其稳定状态的分子间作用力而使混合物去稳定时，它也起到富集能量形式的作用，以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域和相对于第一组分富集第二组分的第二区域。
优选地，由施涂器设备产生的去稳定能量形式是弱磁场加上机械剪切力加上表面能的组合。更优选地，去稳定能量形式是以下的组合：机械剪切力加上表面能；热能加上表面能；或机械剪切力加上热能加上表面能。
优选地，由施涂器设备产生的去稳定能量形式是0.1mT和50mT之间的弱磁场加上以约150Pa和20,000Pa之间施加的机械剪切力加上10-1,200mJ/m2之间的表面能。优选地，机械剪切力范围为400Pa至12,000Pa。
由施涂器设备产生的富集能量形式可以是两种富集能量形式的组合。富集能量形式可以是弱磁场加上表面能的组合。
优选地，由施涂器设备产生的富集能量形式是0.1mT和50mT之间的弱磁场加上10-1,200mJ/m2之间的表面能。更优选地，富集能量形式由10-1,200mJ/m2之间的表面能所提供。
包含产生至少两种去稳定能量形式的装置和产生至少一种富集能量形式的装置的施涂器设备被用于将混合物施加在真皮表面或皮肤上。优选地，该施涂器设备是施涂器设备的形式。可以将混合物施加到皮肤上，然后使用施涂器设备将其散布在皮肤上，或者可以将混合物施加到施涂器设备上，然后可将其上具有混合物的施涂器设备施加到皮肤上以散布混合物。施涂器设备可以手动或通过机动作用而在真皮表面上移动或摩擦。
施涂器设备的实例包括滚球；诸如织物垫或海绵的垫；固体表面施涂器，如棒、杖、桨等。
施涂器设备含有产生去稳定能量形式的装置和产生本发明的富集能量形式的装置。例如，可以选择形成与皮肤接触的施涂器设备的区域的材料以使得它们产生去稳定能量形式和/或富集能量形式(例如具有特定表面力的材料或产生弱磁场的材料)。另外或替代地，施涂器设备可以含有在与皮肤接触的施涂器设备的区域附近产生去稳定能量形式和/或富集能量形式的装置(例如，如上所述的磁性膜，或加热元件)。
施加混合物的施涂器设备可以在皮肤或真皮屏障的表面上移动。移动可以通过手动操作或通过机械装置。在通过手动操作(即通过正常的消费者动作，例如摩擦或刷涂)来传送施涂器设备的移动的情况下，频率将在1Hz至5Hz的量级。在通过机械或电气装置(例如以通过马达驱动或旋转的滚球形式)来传送移动的替代情况下，振荡应当在约100和8,000Hz的量级。如果移动是通过机械或电气装置来传送的，则施涂器设备优选包括用于使施涂器的至少一部分在真皮屏障上移动的装置。施涂器设备的那部分应当至少是与皮肤接触的施涂器设备的区域。此装置将包括适于施涂器的至少一部分的往复或旋转移动的任何电子或机械机构。例如，施涂器可含有能够往复移动(优选与皮肤接触的施涂器设备的区域的往复移动)的驱动机构。
如本文所使用的，旋转包括弧形、半圆形、圆形或轨道方式的移动。
根据本发明的设备的一个实例是滚球式施涂器。滚球式施涂器的球体含有产生弱磁场(<500高斯)的磁性膜。球体由铝制成，其具有高表面能(约1,000mJ/m2)。
当滚球式施涂器横跨皮肤移动以向皮肤施加混合物的薄膜时，以下效应将同时发生：
i)混合物中将产生剪切力；
ii)弱磁场将引起高反磁性磁化率的那些混合物组分的排斥，特别是混合物的有机组分；和
iii)具有高表面能(>1,000mJ/m2)的铝制滚球将产生其自身和制剂的水相之间的强吸引力。
由弱磁场和表面能的作用所引起的不同组分的剪切力和排斥力和吸引力将组合以提高混合物内的分子能级，直到它们克服制剂的分子间作用力，使其翻转超过其转变点并使混合物恢复到其单独的组成组分。当混合物转变为其基本组分时，反磁性排斥将推动具有反磁性磁化率的那些组分远离滚球设备内的磁膜并朝向皮肤。同时，滚球的表面能将吸引水相朝向滚球并远离皮肤。结果将是接近皮肤和接近滚球式施涂器的混合物组分的可预测富集。
通用
本领域技术人员将认识到，除了具体描述的那些以外，本文所述的本发明易于进行变化和修改。应该理解，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还包括说明书中单独地或共同地提及或指出的所有步骤、特征、混合物和组分，以及任何和全部组合或者任何两个或更多个步骤或特征。
本发明的范围不受本文描述的具体实施方式的限制，所述具体实施方式仅仅是为了示例的目的。功能上等同的设备、混合物、组分和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。
本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其它文件)的全部公开内容通过引用并入本文。不承认任何参考文献构成现有技术或者是本发明所涉及领域工作人员的公知常识的一部分。
本文引用的每篇文件、参考文献、专利申请或专利通过引用全文明确地并入本文，其意味着读者应将其作为本文的一部分进行阅读和考虑。本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不再重复仅仅是出于简要的原因。
任何制造商的说明书、说明、产品规格和用于本文提及的或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任何产品的产品说明书在此通过引用并入本文，并且可以用于本发明的实践中。
如本文所使用的，术语“派生”和“派生自”应被认为是指示特定的整数可以从特定的来源获得，尽管不一定直接来自该来源。
如本文所使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式的“一种”、“一个”和“该”包括复数形式。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变化将被理解为暗示包含所述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。
除在操作实施例中或在另外指出的情况下，在说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据本发明试图获得的期望性质而变化。因此，“约80％”意味着“约80％”和“80％”。至少，每个数值参数应该根据有效数字的数目和普通的舍入方法来解释。
尽管阐述本发明广范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值为尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地含有必然由其各自试验测量中发现的标准偏差所导致的某些误差。
本文使用的选定术语的其它定义可以在本发明的详细描述内找到并且贯穿适用。除非另有定义，否则本文使用的所有其它科学和技术术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
以下实施例用于更全面地描述使用上述发明的方式，以及用于阐述为实施本发明的各个方面而设想的最佳模式。应该理解的是，这些方法决不是用来限制本发明的真实范围，而是为了说明的目的而呈现。
实施例
在下面的非限制性实施例中更充分地描述了本发明的其它特征。包括该描述仅仅是为了例示本发明的目的。不应将其理解为对如上所述的本发明的广义描述的限制。
实施例1
使用表面自由能以分离混合物
在受试者的掌侧前臂或上臂圈出两个3×3cm的正方形区域，将其指定为尼龙和聚丙烯。将一等份的含有5％维生素E混合物的标准水性B.P.乳膏或含有5％烟酰胺的标准水性B.P.乳膏施加于两个区域，然后用适当的施涂器将其擦入皮肤表面。在30分钟的吸收期之后，通过用水洗涤从每个区域除去过量的混合物。然后使用Lademann等人(The tapestripping procedure–evaluation of some critical parameters.European Journalof Pharmaceutics and Biopharmaceutics72(2009)317–323)的改编程序对该区域进行胶带剥离。
然后使用经验证的HPLC方法分析胶带剥离样品的维生素E或烟酰胺。
表2：当采用尼龙施涂器施加时的维生素E渗透
Figure BDA0001514224320000311
表3：当采用聚丙烯施涂器施加时的维生素E渗透
Figure BDA0001514224320000312
Figure BDA0001514224320000321
表4：当采用尼龙施涂器施加时的烟酰胺渗透
Figure BDA0001514224320000322
表5：当采用聚丙烯施涂器施加时的烟酰胺渗透
Figure BDA0001514224320000323
可以看出，与使用聚丙烯施涂器相比，使用尼龙施涂器导致明显更多的维生素E(图2)渗透到皮肤中。尼龙是一种亲水性材料并吸引诸如水的亲水性组分。这导致施涂器的尼龙作用于维生素E混合物以使混合物去稳定，并将混合物的水性组分吸向施涂器，在皮肤附近留下较高浓度的维生素E(一种亲脂性物质)。由于所产生的浓度梯度，这促使维生素E的渗透增加。相比之下，聚丙烯是一种亲脂性材料，其用作施涂器导致吸引亲脂性组分例如维生素E。由于亲脂性组分在更接近施涂器的远离皮肤处具有较高的浓度，因此维生素E组分的渗透减少。
相比之下，烟酰胺是一种亲水性组分。因此，使用亲水性尼龙施涂器通过吸引组分远离表面并朝向施涂器而减少了皮肤附近的烟酰胺量。减小的浓度导致烟酰胺向皮肤内的渗透减少。当使用亲脂性施涂器时，亲脂性组分被吸引朝向施涂器，在皮肤附近留下增大浓度的烟酰胺，由于浓度梯度而导致增大的渗透性。
实施例2
使用弱磁场以分离混合物
程序：凝胶混合物
Figure BDA0001514224320000331
i)将烟酰胺(0.140g)溶于6.05mL Milli-Q水中
ii)在微波中加热溶液8秒
iii)短暂涡旋，留置在磁力搅拌器上
iv)缓慢添加Ultrez 20(0.280g)，偶尔涡旋以帮助将Ultrez 20引入溶液
v)向稠的透明凝胶中加入500μL异丙醇
vi)将碳酸锰(0.035g)加入到凝胶中
vii)留在磁力搅拌器上旋转5天(MnCO3缓慢溶入凝胶)
viii)加入剩余的500μL异丙醇并剧烈涡旋
弱磁场
ETP008-包含分散在PVC膜基底中的氧化锶的位移偶极磁性元件的线性阵列。位移偶极磁性元件与450高斯的磁极通量同时产生。每个元件或磁极为2.7mm宽，形成一对间距为1.5对/厘米的位移偶极磁性元件。对间通量梯度为每厘米900高斯或1350高斯。
程序：胶带剥离
在受试者的掌侧前臂或上臂圈出被指定为无源(无弱磁场)和有源(由ETP008产生的弱磁场)的两个2.5cm直径区域。将烟酰胺混合物的等分试样施涂到两个区域而不进行摩擦。将磁性膜(ETP008)靠近放置(约0.5mm)在有源区域上方5分钟。在30分钟的吸收期之后，通过用水洗涤从每个区域除去过量的混合物，然后使用Lademann等人(The tapestripping procedure–evaluation of some critical parameters.European Journalof Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72(2009)317–323)的改编程序进行胶带剥离。
然后使用经验证的质谱方法分析胶带剥离样品的烟酰胺。
表6：当采用无源施涂器施加时的烟酰胺渗透
Figure BDA0001514224320000341
Figure BDA0001514224320000351
表7：当在弱磁场施涂器的存在下施加时的烟酰胺渗透
Figure BDA0001514224320000352
Figure BDA0001514224320000361
弱磁场的存在通过将那些顺磁性组分拉离皮肤朝向弱磁场并将具有反磁性特性的那些组分推向皮肤而导致混合物的去稳定以及原位形成层。由于烟酰胺具有反磁性特性，因此其被存在的弱磁场推向皮肤。通过组分的反磁性/顺磁性特性而进行的组分富集进一步导致弱磁场来源附近的亲脂性组分浓度的增加以及在邻近皮肤的亲水性区域上方产生吸留性亲脂性区域。
实施例3
使用机械剪切力以分离混合物
施加方法：
将9.4mg含有5％烟酰胺的标准水性B.P.化妆乳膏施加在受试者内前臂的三个3cm×6cm矩形中。使用校定压力为19174Pa、11465Pa和582Pa的铬施涂器在乳膏中摩擦30秒，每个矩形采用一种压力。30分钟后，受试者用肥皂水洗涤该区域并干燥该区域。
然后对每个施加矩形中的皮肤进行胶带剥离以确定每个处理区域正下方的烟酰胺含量。图5显示582Pa的压力提供了最好的结果。
表8：当在机械剪切力的存在下施加时的烟酰胺渗透
Figure BDA0001514224320000362
实施例4
使用压力加上表面能以分离混合物
施加方法：
将18.8mg含有5％烟酰胺的标准水性B.P.化妆乳膏施加在受试者内前臂的四个3cm×6cm矩形中。使用校定压力为19174Pa、11465Pa和582Pa的聚丙烯施涂器在乳膏中摩擦30秒，每个矩形采用一种压力。在第四个矩形上，使用校定压力为582Pa的另外的铬施涂器在乳膏中摩擦30秒。30分钟后，受试者用肥皂水洗涤该区域并干燥该区域。
然后对皮肤进行胶带剥离以确定每个处理区域正下方的烟酰胺的含量。图6显示582Pa的压力和聚丙烯施涂器提供了最好的结果，好于铬施涂器。
表9：当在机械剪切力和表面能的存在下施加时的烟酰胺渗透
Figure BDA0001514224320000371
结果显示，582Pa下的聚丙烯施涂器在确保化妆品混合物的水溶性组分渗入皮肤方面比582Pa下的铬施涂器更为有效。这是因为聚丙烯施涂器具有比金属施涂器更低的表面能。因此，聚丙烯施涂器比金属施涂器更强烈得多地排斥水基组分和亲水性组分(烟酰胺)并将它们推入皮肤中，并且吸引油基组分和亲脂性组分以形成吸留性表面。
基于与所公开的发明相关的上述教导，在不脱离基本发明构思的情况下，对本领域技术人员而言，执行本发明的各种实施方式的上述模式的许多变化和修改将是显而易见的。本发明的上述实施方式仅是示例性的，不应当被解释为以任何方式进行限制，并且所有此类变化和修改都被认为在本发明的范围内，其性质将由前面描述所确定。

Claims (7)

1.一种施涂器设备，所述设备用于使具有第一亲脂性组分和第二亲水性组分的混合物去稳定并且将去稳定的混合物施加于皮肤表面，所述设备包含：
a)产生至少两种去稳定能量形式的装置，其中第一去稳定能量形式是表面能去稳定能量形式，并且其中所述表面能去稳定能量形式通过第一材料产生，所述第一材料(i)产生1,000-1,200mJ/m2之间的表面能，并且(ii)能够产生作为400Pa至12,000Pa的机械剪切力的第二去稳定能量形式；和
b)产生至少一种富集能量形式的装置，所述富集能量形式是表面能富集能量形式，并且其中所述表面能富集能量形式通过第二材料产生，所述第二材料产生10-100mJ/m2之间的表面能；
c)接触皮肤表面的施涂器表面；
其中用于产生部件a)中的去稳定能量形式和部件b)中的表面能富集能量形式的装置是形成部件c)中的施涂器表面的材料。
2.根据权利要求1所述的施涂器设备，其中：
a)相对于所述去稳定混合物的所述第二亲水性组分富集所述去稳定混合物的第一亲脂性组分的第一区域位于所述富集能量形式的来源附近，并且相对于所述第一亲脂性组分富集所述第二亲水性组分的第二区域位于其上施加所述混合物的皮肤表面附近；或者
b)相对于所述去稳定混合物的所述第二亲水性组分富集所述去稳定混合物的第一亲脂性组分的第一区域位于其上施加所述混合物的皮肤表面附近，并且相对于所述第一亲脂性组分富集所述第二亲水性组分的第二区域位于所述富集能量形式的来源附近。
3.根据权利要求1所述的施涂器设备，其中：
a)用于产生富集表面能的装置是选自以下的材料：聚四氟乙烯、聚丙烯、聚(乙烯醇)、尼龙、聚(氯乙烯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)；和/或
b)用于产生去稳定表面能的装置是选自以下的材料：铜、铝、铬。
4.根据权利要求1所述的施涂器设备，其包含：
a)第三去稳定能量形式，其中所述第三去稳定能量形式是弱磁场；和/或
b)第二富集能量形式，其中所述第二富集能量形式是弱磁场。
5.根据权利要求4所述的施涂器设备，其中所述去稳定能量形式和/或所述富集能量形式的弱磁场是通过具有以下参数的磁场材料产生的：
a)水平偏移在1毫米和10毫米之间，在2毫米和8毫米之间，或在3毫米和7毫米之间；和/或
b)重复率在每厘米1和10个元件之间、每厘米1和6个元件之间，或每厘米1.5和4个元件之间；和/或
c)特定空间区域中磁性元件的极的间距为1.0mm至10mm，或1.0mm至5.0mm；和/或
d)磁性元件的每个磁极的磁通密度在0.1mT至100mT之间，在1mT至60mT之间，或在12mT至45mT之间；和/或
e)相反极性的两个相邻磁极的磁通量密度之间的δ通量在0.2mT和200mT之间，在20mT至140mT之间，或在20mT至90mT之间。
6.一种用于分离具有第一亲脂性组分和第二亲水性组分的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向所述混合物施加至少两种去稳定能量形式以使所述混合物去稳定；和
b)向所述混合物施加至少一种富集能量形式以形成相对于第二组分富集第一组分的第一区域，和相对于所述第一组分富集所述第二组分的第二区域；
其中所述去稳定能量形式和所述富集能量形式通过根据权利要求1所述的施涂器设备来供应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在分离发生之前将所述混合物施加于所述皮肤表面。
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