CN107847484B - 用于治疗呼吸道疾病的硝基氧自由基 - Google Patents

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Abstract

本文公开了包括但不限于具有通式(I)的化合物的环状硝基氧化合物，其中虚线和R1‑R8如本文所定义，用于治疗呼吸道的疾病和病症和/或呼吸道重塑。
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002

Description

用于治疗呼吸道疾病的硝基氧自由基
发明领域和背景
本发明在其一些实施方案中涉及疗法，更具体地但不排他地涉及使用硝基氧自由基治疗呼吸道疾病和病症。
氧化应激是炎性疾病的关键因素之一。特别是已经广泛报道其在各种形式的哮喘中的气道炎症中起作用[Henricks & Nijkamp, Pulm Pharmacol Ther 2001, 14:409-420; Li等, Clin Immunol 2003, 109 250-265; Riedl & Nel, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008, 8:49-56]。报道的氧化应激与气道炎症之间的关联反映在活性氧物类(ROS)和活性氮物类(RNS)的产生[Andreadis等, Free Radic Biol Med 2003, 35:213-225; Kharitonov & Barnes, Curr Allergy Asthma Rep 2003, 3:121-129; Maniscalco等, Inflamm Res 2007, 56:58-69]以及内源性抗氧化剂水平与气道炎性过程之间的逆相关[Mohan & Das, Med Sci Res 1997, 25:307-309; Dworski, Thorax 2000, 55:S51-S53; Rubin等, Am J Respir Crit Care Med 2004, 169:393-398; Sackesen等, J Allergy Clin Immunol 2008, 122:78-85; Kelly等, Lancet 1999, 354:482-483;Picado等, Allergy 2001, 56:43-49; Allan等, Clin Exp Allergy 2010, 40:370-380]。
对生物相关性ROS的数十年的深入研究提供了对其化学性质、其形成和衰减的反应、其在生理和病理生理条件下的作用以及其活性的基础机制相当全面的认知和了解。迄今为止，尽管现有的流行病学、动物、分子和免疫学数据表明抗氧化剂与哮喘之间的关联，但该关系的确切本质及其治疗性干预的可能性尚不清楚[Allan等, Clin Exp Allergy2010, 40:370-380]。
对于RNS，情况更为复杂，具有支气管扩张活性的内源性介质一氧化氮(NO)可能表现出相反的作用。一氧化氮存在于呼出的空气中，并且在哮喘患者中增加[Maniscalco等,Inflamm Res 2007, 56:58-69; Massaro & Drazen, Immunol Allerg Clin North Am1996, 16:735-751; Nevin & Broadley, Pharmacol Ther 2002, 95:259-293]。哮喘中持续增加的O2 - (ROS)和NO导致RNS过氧亚硝酸盐(ONOO-)的形成，以及随后的必需细胞成分的氧化和硝化，从而改变其功能，并造成气道损伤和炎症[Andreadis等, Free Radic Biol Med 2003, 35:213-225; Kharitonov & Barnes, Curr Allergy Asthma Rep 2003, 3:121-129]。另一方面，吸入NO用于治疗新生儿和危重的哮喘患者[Kinsella等, Lancet1992, 340:819-820; Kacmarek等, Am J Respir Crit Care Med 1996, 153:128-135;Rishani等, Pediatr Pulmonol 1999, 28:451-453; Gerlach等, Am J Respir Crit Care Med 2003, 167:1008-1015]。增加肺中NO的可用性可能代表着治疗哮喘的合理方法；然而，导致该分子表达降低的过程的基础机制尚未完全阐明[Nevin & Broadley,Pharmacol Ther 2002, 95:259-293; Lagente & Advenier, Curr Opin Investig Drugs2004, 5:537-541; Antoniu, Curr Opin Investig Drugs 2010, 11:543-549]。
常规抗氧化剂的膳食补充剂已经测试了数十年，以试图预防或治疗哮喘和其他气道炎性疾病[Locksley, Cell 2010, 140:777-783; Li等, Clin Immunol 2003, 109250-265; Andreadis等, Free Radic Biol Med 2003, 35:213-225; Picado等, Allergy2001, 56:43-49; McNally, J Ir Med Assoc 1953, 33:175-178; Braskett & Riedl,Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010, 10:34-41; Fogarty等, Clin Exp Allergy2003, 33:1355-1359; Greene, Nutrition 1999, 15:899-907; Kelly, Proc Nutr Soc2005, 64:510-526]。然而，报道的抗氧化治疗效果仍然不明确[Misso & Thompson, Redox Rep 2005, 10:247-255; Murr等, Med Hypotheses 2005, 64:973-977]，并且在许多情况下令人失望[Allan等, Clin Exp Allergy 2010, 40:370-380; Dunstan等, Clin Exp Allergy 2007, 37:180-187; Greene, J Am Coll Nutr 1995, 14:317-324; Hernandez等, Inhal Toxicol 2009, 21:173-181]。
环状硝基氧是相对稳定的自由基，其可以进行单电子氧化还原反应以形成相应的羟胺和/或氧代铵化合物，如下文流程1所示，该流程针对2,2,6,6-四甲基-哌啶-N-氧基(Tempo)，这是常用的硝基氧：
流程1
Figure DEST_PATH_IMAGE002
环状羟胺具有非常弱的O-H键，因此环状硝基氧很少参与夺氢反应。然而，作为自由基，硝基氧与其他自由基快速反应，所述其他自由基包括HO2·[Goldstein等, J Am Chem Soc 2003, 125:789-795; Goldstein等, J Phys Chem A 2006, 110:3679-3685]，碳中心自由基[Asmus等, Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1976, 29:211-219; Beckwith等, J Am Chem Soc 1992, 114:983-4992; Bowry & Ingold, J Am Chem Soc 1992, 114:4992-4996]，过氧自由基[Goldstein & Samuni, J Phys Chem A2007, 111:1066-1072]，硫自由基[Goldstein等, J Phys Chem A 2008, 112:8600-8605]，·OH [Samuni等, J Am Chem Soc 2002, 124:8719-8724]，·NO2 [Goldstein等,J Am Chem Soc 2003, 125:8364-8370]和CO3 - [Goldstein等, Chem Res Toxicol 2004,17:250-257]，而不产生二级自由基。此外，硝基氧自由基通过氧化还原的金属离子如CuI或FeII，经Fenton反应抑制自由基形成[Samuni等, Biochemistry 1991, 30:555-561; Bar-On等, J Am Chem Soc 1999, 121:8070-8073]。
据报道，硝基氧显示抗炎、放射防护、抗诱变、抗高血压和抗癌活性，其中Tempol(4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)是特别被广泛研究的硝基氧[Soule等, Free Radic Biol Med 2007, 42:1632-1650; Soule等, Antioxid Redox Signal 2007, 9:1731-1743]。
据报道，硝基氧保护实验动物免受高氧引起的脑损伤[Howard等, J Neurochem1996, 67:2045-2050]，实验性胰腺炎[Sledzinski等, Int J Pancreatol 1995, 18:153-160]，由机械创伤引起的闭合性头部损伤[Beit-Yannai等, Brain Res 1996, 717:22-28]，以及与过量NO产生相关的损伤，例如多器官衰竭、短暂性脑缺血、角叉菜胶诱发的胸膜炎和二硝基苯磺酸诱导的结肠炎引起的损伤[Wilcox & Pearlman, Pharmacol Rev 2008,60:418-469; Wilcox, Pharmacol Ther 2010, 126:119-145]。
还报道了硝基氧可以减轻各种模型中的氧化损伤，如肝微粒体中的脂质过氧化[Miura等, Arch Biochem Biophys 1993, 300:148-156; Antosiewicz等, Free Radic Biol Med 1997, 22:249-255; Cighetti等, Chem Phys Lipids 1997, 88:97-106]，肿瘤坏死因子细胞毒性[Pogrebniak等, J Surg Res 1991, 50:469-474]，胸腺细胞凋亡[Slater等, Biochem J 1995, 306:771-778]和缺血后再灌注损伤[Beaulieu等, J Cereb Blood Flow Metab 1998, 18:1022-1031; Zeltcer等, Free Radic Biol Med 2002, 32:912-919; Zeltcer等, Free Radic Res 1997, 27:627-635]。
Krishna等[J Med Chem 1998, 41:3477-3492]报道了环状硝基氧针对氧化损伤的保护作用不依赖于环的大小，而是由碱性侧链增强。
美国专利号6,605,619描述了噁唑烷衍生和哌啶衍生的硝基氧和羟胺，以及其用于治疗或预防诸如炎症、癌症、糖尿病、心血管疾病、体重增加、息肉和/或慢性疼痛的病症的用途。
美国专利申请公开号2012/0263650描述了包含非甾体抗炎药物部分和含硝基氧部分如TEMPO部分的化合物，以及其用于治疗诸如炎症、癌症、糖尿病、心血管疾病、体重增加、哮喘、息肉和/或慢性疼痛的病症的用途。
美国专利申请公开号2008/0139525描述了超氧化物歧化酶模拟物如锰化合物或硝基氧与硒化合物的协同组合，用于治疗炎症、自身免疫、血管和心血管病症。
其他背景技术包括Arieli等[Free Radic Res 2008, 42:114-123], Aronovitch等[Free Radic Biol Med 2007, 42:1317-1325], Barnes [Proc Am Thorac Soc 2004,1:264-268], Beers & Morrisey [J Clin Invest 2011, 121:2065-2073], Bergeron等[Can Respir J 2010, 17:e85-e93], Cho等[J Allergy Clin Immunol 2004, 114:429-435], Exo等[J Neurotrauma 2009, 26:2403-2408], Jubeh等[J Drug Target 2006,14:155-163], Kirkham & Rahman [Pharmacol Therapeut 2006, 111:476-494],Komarov等[Biochem Biophys Res Commun 1994, 201:1035-1042], Krishna等[PNAS USA1992, 89:5537-5541], Krishna等[J Biol Chem 1996, 271:26018-26025], Iannonea等[Biochem Biophys Acta 1989, 991:90-96], Mabalirajan等[J Appl Physiol 2009,107:1285-1292], Mitchell等[Biochemistry 1990 29:2802-2807], Offer & Samuni[Free Radic Biol Med 2002, 32:872-881], Postma & Timens [Proc Am Thorac Soc2006, 3:434-439], Reddan等[Exp. Eye Res 1993, 56:543-554], Samuni & Barenholz[Free Radic Biol Med 1997, 22:1165-1174], Samuni & Barenholz [Free Radic Biol Med 2003, 34:177-185], Samuni等[Biochemistry 1991, 30:555-561], Samuni等[J Biol Chem 1998, 263:17921-17924], Swartz等[Biochem Biophys Acta 1986, 888:82-90], Takeshita等[Biochem Biophys Res Commun 1991, 177:874-880], Utsumi等[Biochem Biophys Res Commun 1990, 172:1342-1348], Wagner等[Clin Exp Allergy2008, 38:501-511], Wasserman等[Langmuir 2007, 23:1937-1947]和Zuoa等[Mol Immunol 2013, 56:57-63]。
发明概述
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了具有通式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式I
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键，其中当虚线表示不饱和键时，R7和R8不存在；
R1-R4各自独立地为C1-4-烷基，或者R1和R2，和/或R3和R4一起形成3-7元脂环族环；和
R5-R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，
用于治疗呼吸道疾病或病症。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了用于治疗与呼吸道重塑相关的疾病或病症的环状硝基氧化合物。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化和/或肺癌的环状硝基氧化合物。
根据本发明的一些实施方案，上述环状硝基氧化合物具有通式II：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式II
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键；
R10-R13各自独立地为C1-4-烷基，或者R10和R11，和/或R12和R13一起形成3-7元脂环族环；
当虚线表示饱和键时，A选自CR14R15、C=O、O、S和NR16，当虚线表示不饱和键时，A选自CR17和N；
当虚线表示饱和键时，B选自CR18R19、C=O、O、S和NR20，当虚线表示不饱和键时，B选自CR21和N；
D选自CR21R22、C=O、O、S和NR23，或者D不存在；和
R14-R23各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，或者，R18-R20中的任何一个和R14-R16和R21-R23中的任何一个共同形成芳族、脂环族或杂脂环族环。
根据本发明的一些实施方案，R14、R15、R18、R19、R21和R22中的一个或多个选自C-酰胺基和羟基。
根据本发明的一些实施方案，R18选自C-酰胺基和羟基。
根据本发明的一些实施方案，R10-R13的一个或多个或每一个是甲基。
根据本发明的一些实施方案，R14-R17和R19-R23各自为氢。
根据本发明的一些实施方案，化合物选自3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基、3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基和4-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基。
根据本发明的一些实施方案，上述虚线表示饱和键。
根据与通式I相关的本发明的任何实施方案中的一些，R5-R8中的一个或多个是C-酰胺基。
根据与通式I相关的本发明的任何实施方案中的一些，R5是C-酰胺基。
根据与通式I相关的本发明的任何实施方案中的一些，C-酰胺基是-C(=O)NH2。
根据与通式I相关的本发明的任何实施方案中的一些，R1-R4的至少一个或每一个是甲基。
根据与通式I相关的本发明的任何实施方案中的一些，R6为氢，并且R7和R8各自为氢或不存在。
根据本发明的一些实施方案，化合物是3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基。
根据本发明的一些实施方案，呼吸道疾病或病症是呼吸道的炎性疾病或病症。
根据本发明的一些实施方案，呼吸道疾病或病症与呼吸道重塑有关。
根据本发明的一些实施方案，呼吸道疾病或病症选自特发性间质性肺炎、自身免疫相关性肺纤维化、药物诱发的间质性肺疾病、结核病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性哮喘、肺气肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和Birt-Hogg-Dube综合征。
根据本发明的一些实施方案，呼吸道疾病或病症是肺疾病或病症。
根据本发明的一些实施方案，肺疾病或病症选自阻塞性肺疾病或病症和间质性肺疾病或病症。
根据本发明的一些实施方案，阻塞性肺疾病或病症选自哮喘、支气管炎、支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
根据本发明的一些实施方案，间质性肺疾病选自肺纤维化、超敏反应性肺炎、肺尘埃沉着病、感染性间质性肺疾病、药物诱发的间质性肺疾病、与结缔组织病相关的间质性肺疾病、结节病、急性间质性肺炎、特发性间质性肺炎、抗合成酶综合征和肉芽肿性血管炎。
根据本发明的一些实施方案，呼吸道疾病或病症与超敏反应相关。
根据本发明的一些实施方案，呼吸道疾病或病症是癌症。
根据本发明的一些实施方案，治疗包括口服和/或鼻内给予所述化合物。
根据本发明的一些实施方案，治疗不包含(例如，没有)给予含硒化合物。
除非另有定义，本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述类似或等同的方法和材料可以用于本发明实施方案的实践或测试，下面描述示例性方法和/或材料。如发生冲突，以专利说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，并不意图是必然限制性的。
附图的若干视图的简要说明
这里仅通过示例的方式参照附图来描述本发明的一些实施方案。现在具体详细参考附图，应该强调的是，所示的细节是作为示例并且为了说明性地讨论本发明的实施方案。在这方面，使用附图进行的描述使得本领域技术人员清楚可以如何实施本发明的实施方案。
在附图中：
图1是显示用具有1重量%硝基氧的食物饲喂的单个小鼠(每个治疗组6或7只小鼠)全血中的硝基氧3-CP和TPL的残留浓度的柱形图，在用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘的敏化阶段(S)或激发阶段(C)期间取血。
图2是显示经鼻滴注3-CP后的小鼠血液和肺组织中3-CP的残留浓度随时间的变化的图。
图3是显示用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠在有或没有口服给予(食物的1重量%)硝基氧3-CP(CP)或TPL的情况下的肺阻力(R)随给予的乙酰甲胆碱的浓度而变化的图(每个值代表8-10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于无硝基氧的OVA；在肺阻力测量期间给予乙酰甲胆碱)。
图4是显示用单独的卵清蛋白(OVA)或盐水，或口服给予(食物的1重量%)硝基氧3-CP(CP)或TPL处理4周的小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液中总炎性细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的水平的柱形图(每个值代表8-10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于无硝基氧的OVA)。
图5是显示用单独的卵清蛋白(OVA)或卵清蛋白加地塞米松(Dex)或3-CP或用盐水处理的小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液中总炎性细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞水平的柱形图；在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间，通过口服、腹膜内(IP)或鼻内(IN)途径给予3-CP或地塞米松(每个值代表8-10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于无Dex或3-CP的OVA)。
图6是显示用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠，在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间有或没有通过口服(食物的1重量%)、腹膜内(IP)注射(~300 mg/kg)或鼻内(IN)滴注(~300 mg/kg)给予3-CP的情况下，或腹膜内给予1mg/kg地塞米松的情况下，肺阻力(R)随给予的乙酰甲胆碱的浓度而变化的图(每个值代表8-10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于无硝基氧的OVA；在肺阻力测量期间给予乙酰甲胆碱)。
图7A-7E分别是显示用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠，在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间有或没有通过口服(食物的1重量%)、腹膜内(IP)注射(~300 mg/kg)或鼻内(IN)滴注(~300 mg/kg)给予3-CP的情况下，或腹膜内给予1mg/kg地塞米松的情况下，支气管肺泡灌洗液(BALf)中细胞因子IL-4 (图7A)、IL-5(图7B)、INF-γ (图7C)、IL-13 (图7D)和TGF-β1 (图7E)的浓度(ng或pg每ml为单位)的柱形图(每个值代表8-10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于无Dex或3-CP的OVA)。
图8是显示用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠，在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间有或没有通过口服(食物的1重量%)、腹膜内(IP)注射(~300 mg/kg)或鼻内(IN)滴注(~300 mg/kg)给予3-CP的情况下，或腹膜内给予1mg/kg地塞米松的情况下，肺组织中3-硝基酪氨酸(3-NT)的浓度(nM每mg蛋白质)的柱形图(每个值代表8-10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于无Dex或3-CP的OVA)。
图9是显示用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠，在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间有或没有通过口服(食物的1重量%)、腹膜内(IP)注射(~300 mg/kg)或鼻内(IN)滴注(~300 mg/kg)给予3-CP的情况下，或腹膜内给予1mg/kg地塞米松的情况下，用苏木精和曙红(H＆E)染色的肺组织的病理评分分布的图(p <0.001，盐水相对于OVA，以及OVA相对于OVA 3-CP口服(S&C); p = 0.007，OVA相对于OVA 3-CP口服(C); p = 0.046，OVA相对于OVA 3-CP口服(S); p = 0.046，OVA相对于OVA 3-CP IP(C); p = 0.011，OVA相对于OVA 3-CP IN (C); p = 0.046，OVA相对于OVA Dex IP (C))。
图10是显示用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠，在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间有或没有通过口服(食物的1重量%)、腹膜内(IP)注射(~300 mg/kg)或鼻内(IN)滴注(~300 mg/kg)给予3-CP的情况下，或腹膜内给予1mg/kg地塞米松的情况下，用高碘酸-Schiff (PAS)染料染色的肺组织的病理评分分布的图(p < 0.001，盐水相对于OVA; p = 0.003，OVA相对于OVA 3-CP口服(S&C); p = 0.002，OVA相对于OVA 3-CP口服(C); p = 0.046，OVA相对于OVA 3-CP IP (C))。
图11显示了用卵清蛋白(OVA)诱导哮喘或用盐水作为对照处理的小鼠，在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间有或没有口服给予3-CP(食物的1重量%)的情况下，或在激发阶段(C (IP))期间腹膜内给予3-CP (~300 mg/kg)的情况下，PAS染色的肺组织的代表性样品的x10和x40放大倍数的图像。
图12是显示饲喂具有0.7重量%的3-CPT的食物的单个小鼠的血液中硝基氧3-CPT的稳态浓度和3-CPT及其相应的羟胺的总浓度(3-CPT + 3CPT-H)的柱形图。
图13是显示用盐水或单独的卵清蛋白(OVA)或卵清蛋白加3-CPT处理的小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液中巨噬细胞(Macroph)、淋巴细胞(Lymph)、嗜酸性粒细胞(Eosin)和嗜中性粒细胞(Segm)水平的柱形图，所述3-CPT在卵清蛋白处理的敏化阶段(S)和/或激发阶段(C)期间，通过口服(食物中0.7重量%的3-CPT)或腹膜内(IP；300mg/kg)给予。
图14是显示用单独的卵清蛋白(OVA)或口服给予3-CP(食物的1重量%；OVA-CP)或3-CPT(食物的0.7重量%；OVA-CPT)或用盐水作为对照处理的小鼠肺阻力(R)随给予的乙酰甲胆碱的浓度而变化的图(每个值代表10只小鼠的平均值±SEM；*p<0.05，相对于单独的OVA，根据ANOVA；在肺阻力测量期间给予乙酰甲胆碱)。
图15A和15B各自是显示用单独的卵清蛋白(OVA 4w)或卵清蛋白加地塞米松(OVA4w-Dex)或3-CP (OVA 4w-CP)或用盐水处理4周的小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液中的总炎性细胞(图15A)和巨噬细胞(Macroph)、淋巴细胞(Lymph.)、嗜酸性粒细胞(Eosin)和嗜中性粒细胞(Neutro)(图15B)的水平的柱形图(* p < 0.05，相对于OVA 4w)。
图16是显示用单独的卵清蛋白(OVA)或卵清蛋白加地塞米松(OVA-Dex)或3-CP(OVA-CP)或用盐水处理4周的小鼠的肺组织中的胶原浓度的柱形图(* p < 0.05，相对于OVA)。
图17是显示响应用博来霉素(bleo)、博来霉素加3-CP (belo-3-CP)或盐水处理后，给予64mg/ml乙酰甲胆碱的小鼠的肺阻力(R)的柱形图(* p = 0.01，相对于bleo)。
图18是显示用单独的博来霉素(bleo)或用3-CP (bleo-3-CP)处理的小鼠以及用盐水处理的对照小鼠每ml支气管肺泡灌洗(BAL)液的总炎性细胞的柱形图(* p = 0.023，相对于bleo)。
图19是显示用单独的博来霉素(bleo)或用3-CP (bleo-3-CP)处理的小鼠以及用盐水处理的对照小鼠支气管肺泡灌洗(BAL)液中TGF-β1的浓度的柱形图(* p < 0.05，相对于bleo)。
图20是显示用单独的博来霉素(bleo)或用3-CP (bleo-3-CP)处理的小鼠以及用盐水处理的对照小鼠的肺组织中的胶原浓度的柱形图(* p < 0.05，相对于bleo)。
本发明的具体实施方案的说明
本发明在其一些实施方案中涉及治疗，更具体地但不排他地涉及使用硝基氧自由基治疗呼吸道疾病和病症。
在详细说明本发明的至少一个实施方案之前，应当理解，本发明在其应用上不必受限于以下描述中阐述或由实施例举例说明的细节。本发明能够以其他实施方案或以各种方式实践或执行。
在研究环状硝基氧的生物学效应的同时，本发明人已经发现，具有5元环的环状硝基氧在抑制呼吸道疾病的发展和进展方面是非常有效的。
本发明人进一步发现环状硝基氧在抑制呼吸道组织响应不同病理的重塑方面令人惊奇地有效。对于报道具有抗氧化活性的其他化合物，尚未报道这种重塑抑制。
现在参考附图，图1显示，在口服给予后，硝基氧存在于血液中，并且硝基氧3-CP(其具有5元环)以比硝基氧Tempol(其具有6元环)更高的比例存在于血液中。图12显示了在口服给予后，硝基氧3-CPT(其具有5元环)也存在于血液中。
图2显示给予的3-CP以比在血液中更高的浓度存在于肺组织中。
图3-4显示3-CP在哮喘动物中降低肺阻力和炎性细胞水平(特别是嗜酸性粒细胞水平)比Tempol明显更有效。
图5-7E显示，在口服、腹膜内或鼻内给予后，3-CP在哮喘动物中有效抑制炎性细胞水平和肺阻力的增加以及细胞因子水平的变化。图9-11显示口服、腹膜内或鼻内给予后，3-CP防止哮喘动物的肺部病理。图13显示3-CPT在口服或腹膜内给予后也有效抑制哮喘动物中炎性细胞水平(特别是嗜酸性粒细胞水平)的增加。图14显示3-CP在降低肺阻力方面比3-CPT更有效。
图8显示3-CP在哮喘动物中有效抑制硝基酪氨酸的生成，而地塞米松并非如此。
图15A-15B显示3-CP有效减少严重(慢性)哮喘中的炎性细胞水平(特别是嗜酸性粒细胞水平)。图17-19显示，CP有效降低肺纤维化中的肺阻力、炎性细胞水平和促炎细胞因子水平。图16和20显示3-CP逆转了严重(慢性)哮喘和肺纤维化中的气道重塑。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了用于治疗呼吸道疾病或病症的环状硝基氧化合物。
下面将详细描述可能包括于根据本文所述的本发明的任何方面的实施方案中的环状硝基氧化合物、呼吸道疾病和病症及其治疗。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了环状硝基氧化合物在制备用于治疗呼吸道疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了治疗呼吸道疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予环状硝基氧化合物。
环状硝基氧：
如本文所用，术语“硝基氧”是指包含通过饱和共价键与三个原子共价结合的氮原子的非带电官能团，其中所述三个原子中的一个是仅与氮原子共价结合的氧自由基(-O·)，或指包含这种官能团的化合物。这样的官能团或化合物通常被认为是自由基，其可以被描述为RxRyN-O·，其中Rx和Ry各自独立地是取代或未取代的烃部分，任选连接的烃部分。
如本文所用，术语“环状硝基氧”是指包含硝基氧官能团(如本文所定义)的化合物，其中硝基氧基团的氮原子形成环的一部分(例如杂脂环族环)。这样的官能团或化合物通常被认为是自由基，其可以被描述为RxRyN-O·，其中Rx和Ry一起形成环，例如5元、6元或7元杂环，其可以是饱和或不饱和的，并且优选是非芳族的。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，环状硝基氧化合物具有通式II：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式II
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键；
R10-R13各自独立地为C1-4-烷基，或者R10和R11，和/或R12和R13一起形成3-7元脂环族环；
当虚线表示饱和键时，A是CR14R15、C=O、O、S或NR16，当虚线表示不饱和键时，A是CR17或N；
当虚线表示饱和键时，B是CR18R19、C=O、O、S或NR20，当虚线表示不饱和键时，B是CR21或N；
D是CR21R22、C=O、O、S或NR23，使得化合物包含6元环状硝基氧环，或者D不存在，使得B直接结合于邻近硝基氧氮原子的碳原子，形成5元环状硝基氧环；和
R14-R23各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，或者，R18-R20中的任何一个和R14-R16和R21-R23中的任何一个共同形成芳族(芳基或杂芳基)、脂环族或杂脂环族环，其可以是取代或未取代的。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是CR14R15或C=O。在一些实施方案中，A是CR14R15。
在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，B为CR18R19或C=O。在一些实施方案中，B为CR18R19。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是CR14R15或C=O，并且B是CR18R19或C=O。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R14-R23中的至少一个是使化合物与在相同的位置具有氢的相应化合物(例如，其中R14-R23各自为氢)相比水溶性(例如，在pH7，25℃)增加的取代基。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R14-R23各自独立地为氢、烷基(任选被羟基、氨基或C-羧基取代的烷基)、羟基、烷氧基、C-酰胺基(任选地-C(=O)NH2)、N-酰胺基(任选为乙酰胺基)、C-羧基(任选地-C(=O)OH)或氨基(任选地-NH2)。在一些实施方案中，R14-R23各自独立地为氢、羟基或C-酰胺基。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R18-R20中的任何一个和R14-R16和R21-R23中的任何一个共同形成芳族、脂环族或杂脂环族环。当虚线表示不饱和键时，该环为芳族(例如，取代或未取代的苯环)，当虚线表示饱和键时，该环为脂环族或杂脂环族。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R14-R23中的至少一个不是氢和/或A、B和D中的至少一个是C=O或O。在一些实施方案中，R14、R15、R18、R19、R21和R22中的一个或多个不是氢。在一些实施方案中，R14、R15、R18、R19、R21和R22中的一个或多个为C-酰胺基或羟基。在一些这样的实施方案中，R18不是氢。在一些实施方案中，R18为C-酰胺基或羟基。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R14-R17和R19-R23各自为氢。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R10-R13的一个或多个或每个是未取代的烷基和/或R10和R11和/或R12和R13形成未取代的3-7元脂环族环。在一些实施方案中，R10-R13中的一个或多个或每个独立地为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R10-R13中的一个或多个或每个是甲基。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，D不是不存在。4-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基(Tempol)是其中D不是不存在(例如，其中D是CH2)的环状硝基氧的非限制性实例。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，D不存在。3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基(3-CP)和3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基(3-CPT)是其中D不存在的环状硝基氧的非限制性实例。
在其中D不存在的本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，环状硝基氧化合物具有通式I：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式I
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键，其中当虚线表示不饱和键时，R7和R8不存在；
根据本文所述的各个实施方案中的任一个，R1-R4分别如本文对R10-R13所定义；和
R5-R8各自为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼或氨基(或虚线表示不饱和键，并且R7和R8不存在，如上所述)。
在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，R5-R8中的至少一个是使化合物与在相同的位置具有氢的相应化合物(例如，其中R5-R8各自为氢)相比水溶性(例如，在pH7，25℃)增加的取代基。
在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，R8-R8各自独立地为氢、烷基(任选被羟基、氨基或C-羧基取代的烷基)、羟基、烷氧基、C-酰胺基(任选地-C(=O)NH2)、N-酰胺基(任选地乙酰胺基)、C-羧基(任选地-C(=O)OH)或氨基(任选地-NH2)。在一些实施方案中，R5-R8各自独立地为氢、羟基或C-酰胺基。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R5-R8中的至少一个既不是氢也不是不存在。在一些这样的实施方案中，R5不是氢。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R5-R8至少一个为C-酰胺基，任选为-C(=O)NH2。在一些实施方案中，R5为C-酰胺基，任选为-C(=O)NH2。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R6为氢，并且R7和R8中的每一个为氢或不存在。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，虚线表示饱和键。3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基是具有式I的化合物的非限制性实例，其中虚线表示饱和键。
如本文实施例部分所例证的，具有式I的化合物，特别是其中虚线表示饱和键的具有式I的化合物在治疗呼吸系统疾病或病症方面特别有效。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，化合物不包含NSAID部分，例如，化合物的取代基(例如，式I中的R1-R8和/或式II中的R10-R23)中没有一个是或包含NSAID(非甾体抗炎药)部分。
在本文中，术语“NSAID部分”是指在与另一部分结合时，例如在将NSAID直接或间接连接到环状硝基氧时，对应于本领域已知的NSAID的化合物中的部分。该化合物可以任选地为具有至少一个连接的取代基(例如，含环状硝基氧的取代基)的NSAID的形式和/或NSAID部分经由可切割键(例如酯键、酰胺键)连接，其中键的切割导致NSAID的形成。术语“NSAID部分”可以被认为是指NSAID的主要部分(例如，由于结合而缺乏一个或多个原子或基团的NSAID)。
根据本文描述的一些实施方案的NSAID部分的实例有但不限于以下的部分：阿司匹林(例如乙酰水杨酰基)、水杨酸酯(例如，水杨酰基、2-羧基苯氧基)、双水杨酯(例如2-(2-羟基苯甲酰基)氧基苯甲酰基、2-((2-羧基苯氧基)羰基)苯氧基)、二氟尼柳(例如2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羰基，2',4'-二氟-3-羧基-联苯基-4-氧基)、布洛芬(例如2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酰基)、萘普生(例如2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)、非诺洛芬(例如2-(3-苯氧基苯基)丙酰基)、酮洛芬(例如2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰基)、氟比洛芬(例如2-(2-氟联苯基-4-基)丙酰基)、奥沙普秦(例如3-(4,5-二苯基-1,3-噁唑-2-基)丙酰基)、洛索洛芬(例如2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酰基)、吲哚美辛(例如2-(1-((4-氯苯基)羰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基、舒林酸(例如((1Z)-5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亚磺酰基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙酰基)、依托度酸(例如2-(1,8-二乙基-4,5-二氢-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酰基)、双氯芬酸(例如2-(2,6-二氯苯胺基)苯基乙酰基)、醋氯芬酸(例如2-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰基)氧基乙酰基)、托美汀(例如(1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基)乙酰基)、酮咯酸(例如5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羰基)、萘丁酮(例如4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代-丁基)、吡罗昔康(例如，4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物部分)、美洛昔康(例如，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物部分)、替诺昔康(例如，3-(羟基(吡啶-2-基氨基)亚甲基)-2-甲基-2,3-二氢-4H-噻吩并[2,3-e]噻嗪-4-酮-1,1-二氧化物部分)、洛克西康、氯诺昔康(例如，6-氯-3-(羟基(吡啶-2-基氨基)亚甲基)-2-甲基-2,3-二氢-4H-噻吩并[2,3-e][1,2]噻嗪-4-酮-1,1-二氧化物部分)、异噁噻酰胺、甲芬那酸(例如2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酰基)、甲氯芬那酸(例如2-((2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)、氟芬那酸(例如2-((3-三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰基)、托芬那酸(例如2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)苯甲酰基)、塞来昔布(例如4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)苯磺酰胺基)、罗非考昔(例如4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-5H-呋喃-2-酮部分)、伐地考昔(例如4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺基)、帕瑞昔布、罗西考布(例如(2-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-甲基苯基)乙酰基)、依替卡西(例如5-氯-6'-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶部分)、尼美舒利(例如，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺基部分)、尼氟酸(例如2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰)、licofenac、利克飞龙(例如(6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基)乙酰基)和克隆辛(例如2-(3-氯-2-甲基苯胺基)吡啶-3-羰基)。
根据一些实施方案的NSAID部分的其它实例描述于美国专利申请公开号2012/0263650中，其内容全部并入本文，特别是涉及可连接于硝基氧的NSAID部分的内容。
NSAID部分可以任选地通过经由酯键结合NSAID(任选地，上文列出的NSAID)的羧基或羟基或经由酰胺键结合NSAID(任选地，上文列出的NSAID)的羧基或氮原子(例如，胺基氮原子)而形成。或者或另外，NSAID部分可以任选地通过用结合于NSAID部分的部分(例如，环状硝基氧部分或连接于环状硝基氧部分的连接体)取代NSAID分子(任选地，上文列出的NSAID)中的氢原子而形成。
在本文中，术语“烃”描述了有机部分，其包括主要由氢原子取代的碳原子链(任选一个碳原子)作为其基本骨架。烃可以是饱和或不饱和的，由脂族、脂环族或芳族部分组成，并且可以任选被一个或多个取代基(除氢以外)取代。取代的烃可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地为例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。烃部分任选被一个或多个杂原子中断，杂原子包括但不限于一个或多个氧、氮和/或硫原子。在本文所述的与烃有关的任何实施方案的一些实施方案中，烃不被任何杂原子中断。
优选地，烃部分具有1至20个碳原子。每当本文提及数值范围例如“1至20”，表示该基团(在此情况下为烷基)可含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，至多20个碳原子且包括20个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子。每当本文提及数值范围例如“1至20”，表示该基团(在此情况下为烷基)可含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，至多20个碳原子且包括20个碳原子。更优选地，烷基是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。最优选地，除非另有说明，烷基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代或未取代的。当取代时，取代基可以是例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，如这些术语在本文中所定义的。
“烯基”是指对应于由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的烷基(如本文所定义)的不饱和基团。
“炔基”是指对应于由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的烷基(如本文所定义)的不饱和基团。
“环烷基”基团是指全碳单环或稠环(即共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可以是取代或未取代的。取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，如这些术语在本文中所定义的。
“芳基”或“芳族”基团是指具有完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例有但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代或未取代的。当取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，如这些术语在本文中所定义的。
“杂芳基”或“杂芳族”基团是指在环中具有一个或多个原子(例如氮、氧和硫)，另外还具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(即共享相邻原子对的环)基团。杂芳基的实例包括但不限于吡唑、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代或未取代的。当取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，如这些术语在本文中所定义的。
“杂脂环”基团是指在环中具有一个或多个原子如氮、氧和硫的单环或稠环基团。环也可以具有一个或多个双键。然而，环不具有完全共轭π电子系统。杂脂环可以是取代或未取代的。当取代时，取代基可以是例如孤对电子、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，如这些术语在本文中所定义的。代表性的例子是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉等。
如本文所用，术语“胺”和“氨基”是指-NR'R"基团或-N+R'R"R'''基团，其中R、R"和R'''各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环(通过环碳键合)、芳基和杂芳基(通过环碳键合)。任选地，R、R"和R'''各自独立地为氢或包含1至4个碳原子的烷基。任选地，R'和R"是氢。
“烷氧基”是指-O-烷基和-O-环烷基，如本文所定义。
“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，如本文所定义。
“硫代羟基”或“硫醇”基是指-SH基团。
“硫代烷氧基”是指-S-烷基和-S-环烷基，如本文所定义。
“硫代芳氧基”是指-S-芳基和-S-杂芳基，如本文所定义。
“羰基”是指-C(=O)-R'基团，其中R'如上所定义。
“硫代羰基”是指-C(=S)-R'基团，其中R'如本文所定义。
“C-羧基”是指-C(=O)-O-R'基团，其中R'如本文所定义。
“O-羧基”是指R'C(=O)-O-基团，其中R'如本文所定义。
“羧基”或“羧基”包括C-羧基和O-羧基两者，如本文所定义。
“羧酸”基团是指其中R'是氢的羧基。
“酯”基团是指其中R'不是氢的羧基。
“酯键”是指酯基的碳-氧单键。
“氧代”基团是指=O基团。
“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘原子。
“亚磺酰基”基团是指-S(=O)-R'基团，其中R'如本文所定义。
“磺酰基”基团是指-S(=O)2-R'基团，其中R'如本文所定义。
“磺酸酯”基团是指-S(=O)2-O-R'基团，其中R'如本文所定义。
“硫酸酯”基团是指-O-S(=O)2-O-R'基团，其中R'如本文所定义。
“磺酰胺”或“磺酰胺”基团包括S-磺酰胺基和N-磺酰胺基，如本文所定义。
“S-磺酰胺基”是指-S(=O)2-NR'R"基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“N-磺酰胺基”是指R'S(=O)2-NR"-基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(=O)-NR'R"基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”是指R'OC(=O)-NR"-基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“氨基甲酰基”或“氨基甲酸酯”基团包括O-氨基甲酰基和N-氨基甲酰基。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(=S)-NR'R"基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”是指R'OC(=S)NR"-基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“硫代氨基甲酰基”或“硫代氨基甲酸酯”基团包括O-硫代氨基甲酰基和N-硫代氨基甲酰基。
“C-酰胺基”基团是指-C(=O)-NR'R"基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“N-酰胺基”是指R'C(=O)-NR"-基团，其中R'和R"各自如本文所定义。
“酰胺”基团包括C-酰胺基和N-酰胺基。
“酰胺键”是指酰胺基中的碳-氮键。
“脲”基团是指-N(R')-C(=O)-NR"R'''基团，其中R'、R"和R'''各自如本文所定义。
术语“硫脲”描述了-N(R')-C(=S)-NR"-基团，其中R'和R"各自如上文所定义。
“硝基”是指-NO2基团。
“叠氮化物”基团是指-N=N+=N-基团。
“氰基”或“腈”基团是指-C≡N基团。
术语“肼”描述了-N(R')-N(R")R"基团，其中R'、R"和R'''各自如上文所定义。
术语“膦酰基”或“膦酸酯”描述了-P(=O)(OR')(OR")基团，其中R'和R"如上文所定义。
术语“磷酸酯”描述了-O-P(=O)(OR')(OR")基团，其中R'和R"各自如上文所定义。
呼吸道病症：
这里，短语“呼吸道”是指与呼吸有关的器官、组织和气道，并且包括上呼吸道(包括鼻通道、鼻旁窦、咽部、声带之上的喉的部分)和下呼吸道(包括声带之下的喉的部分、气管、支气管、细支气管和肺)。
可以通过本发明的实施方案治疗的呼吸道疾病或病症包括伤及(至少)上呼吸道(如本文定义)和/或下呼吸道(如本文所定义)的任何疾病或病症。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，呼吸道疾病或病症伤及至少下呼吸道。
在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，疾病或病症是肺疾病或病症。
本文中，短语“肺疾病或病症”包括伤及支气管、细支气管和/或肺本身(例如呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊和/或肺泡)的疾病和病症，并且包括例如阻塞性肺疾病和病症以及间质性肺疾病和病症。
在一些实施方案中，肺疾病或病症伤及(至少)肺本身(例如呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊和/或肺泡)。
这里，短语“阻塞性肺疾病或病症”是指以肺气道阻塞为特征的疾病或病症，所述阻塞例如通过缩窄支气管和/或细支气管产生。
根据本发明的一些实施方案可以治疗的阻塞性肺疾病和病症的实例包括但不限于哮喘、支气管炎(包括例如急性支气管炎、慢性支气管炎和细支气管炎)、支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病(COPD))。
本文中，短语“间质性肺疾病或病症”是指伤及肺间质(肺气囊周围的组织和空间)，例如肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基底膜、血管周围组织和/或淋巴周围组织的疾病或病症。
根据本发明的一些实施方案可以治疗的间质性肺疾病和病症的实例包括但不限于肺纤维化(包括例如特发性肺纤维化和自身免疫相关性肺纤维化)；与吸入物质相关的间质性肺疾病和病症，例如超敏反应性肺炎和肺尘埃沉着病(包括煤工肺尘病、石棉沉滞症、硅肺病、铝土矿纤维化、铍中毒、肺铁末沉着症、棉屑沉着病、硅铁尘肺、拉布拉多肺和/或锡尘肺)；传染性间质性肺疾病，如非典型肺炎、肺孢子菌肺炎、肺结核、沙眼衣原体和/或呼吸道合胞病毒感染；药物诱导的间质性肺疾病，如抗生素诱导、化学疗法诱导、抗心律失常药物诱导和/或他汀类药物诱导的间质性肺疾病；与结缔组织疾病相关的间质性肺疾病，结缔组织疾病例如系统性硬化症/硬皮病、多肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮和/或类风湿性关节炎；结节病；急性间质性肺炎；特发性间质性肺炎；抗合成酶综合征；和肉芽肿性血管炎。
本文中，术语“哮喘”是指气道的慢性炎性疾病或病症，其特征在于喘息、咳嗽、胸闷和/或呼吸急促的复发。术语“慢性哮喘”是指长期患哮喘后可能发生的不可逆转的影响，如重塑。
在这里，术语“支气管炎”是指支气管(和/或细支气管)的炎症，包括急性支气管炎(通常导致咳嗽长达数周)、慢性支气管炎(例如每年至少持续三个月的排痰性咳嗽至少两年)和细支气管炎(细支气管炎症)。
这里，术语“支气管扩张”是指至少一部分肺气道的永久性扩大。
在本文中，术语“慢性阻塞性肺疾病”和“COPD”是指以长期不良气流为特征的阻塞性肺疾病(其可以根据本领域中使用的标准肺功能测试来确定)，其常见症状包括呼吸急促和伴有痰产生的咳嗽。
在本文中，术语“肺纤维化”是指肺组织中的瘢痕形成，其可能导致呼吸问题。通常，肺纤维化导致肺组织壁增厚，损害对身体的氧气供应，这可能导致永久性呼吸急促。肺纤维化可被鉴定为另一种疾病或病症(例如，本文所述的间质性肺疾病或病症)的继发作用，或者可能没有确定的病因(在这种情况下也称为“特发性肺纤维化”)。短语“自身免疫相关性肺纤维化”是指被认为是自身免疫疾病或病症(例如本文所述的自身免疫疾病或病症)的继发作用的肺纤维化。
在本文中，短语“与吸入物质相关的间质性肺疾病和病症”是指由吸入某些物质如有机和/或无机灰尘引起的本文所述的间质性肺疾病和病症(例如，包括肺泡的炎症)。这种肺疾病和病症可能(但不一定)在长时间暴露于吸入物质时会导致肺纤维化。术语“肺尘埃沉着病”是指与吸入的无机物质相关的间质性肺疾病和病症。术语“超敏反应性肺炎”是指与吸入的有机物质相关的间质性肺疾病和病症，包括急性、亚急性和慢性超敏反应性肺炎。
本文中，短语“感染性间质性肺疾病”是指由病毒、细菌和/或其他微生物(例如真菌、原生动物)感染引起的如本文所定义的间质性肺疾病和病症。这种肺疾病和病症可能(但不一定)会在长时间感染时导致肺纤维化。
在本文中，短语“药物诱发的间质性肺疾病”是指如本文所定义的间质性肺疾病和病症，其被鉴定为药物(例如本文所述的药物)的副作用。这种肺疾病和病症可能(但不一定)导致肺纤维化。
可能诱导药物诱导的间质性肺疾病的药物的实例(根据本文所述的各个实施方案中的任一个)包括但不限于胺碘酮、博来霉素、平阳霉素、白消安、甲氨蝶呤、阿扑吗啡和呋喃妥因。
这里，短语“结缔组织病”是指结缔组织(例如细胞外基质、胶原和/或弹性蛋白)是病理学靶点的疾病。结缔组织疾病可能(但不一定)由对结缔组织的自身免疫反应和/或遗传性缺陷和/或结缔组织的异常生长引起。
本文中，短语“与结缔组织疾病相关的间质性肺疾病”包括其中特定受试者中的结缔组织疾病主要靶向肺中的结缔组织的间质性肺疾病和病症，以及代表了结缔组织疾病(如本文所定义)的一种表现的任何间质性肺疾病或病症(例如，对肺组织的损伤)，其可能影响同一受试者的身体的许多其它区域(例如，如系统性硬皮病/硬皮病、多肌炎、皮肌炎、类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮中常见的)。
本文中，术语“结节病”是指涉及可在多个器官中，通常在肺或相关淋巴结中形成结节的炎性细胞(肉芽肿)的异常聚集的疾病。
在本文中，短语“抗合成酶综合征”包括在展现间质性肺疾病或病症(如本文定义)的临床特征的受试者中存在针对tRNA合成酶的抗体。
本文中，短语“肉芽肿性血管炎”是指涉及肉芽肿(免疫细胞的聚集)和多血管炎(多个血管或淋巴管的炎症)的全身性疾病。肺疾病的潜在表现包括但不限于肺结节、浸润、空洞病变、引起咯血的肺出血和/或支气管狭窄。
在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，呼吸道疾病或病症是呼吸道的炎性疾病或病症。在一些实施方案中，炎性疾病或病症是炎性肺疾病或病症(如本文所定义)。
本文中，术语“炎性”包括组织的肿胀和/或组织中免疫细胞水平的增加(例如，伤及呼吸道的组织)，其可能是急性和/或慢性的。
炎性疾病和病症的实例包括但不限于与超敏反应相关的疾病/病症，包括I型超敏反应(过敏，例如哮喘)、II型超敏反应、III型超敏反应(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、超敏反应性肺炎)、IV型超敏反应和/或V型超敏反应，这些术语与在本领域中的使用相同；气道高反应性(AHR)(例如，在支气管激发试验中增加的对乙酰甲胆碱和/或组胺的敏感性)；可逆气流阻塞；增加的嗜酸性粒细胞、肥大细胞和/或淋巴细胞的数量(例如，在伤及的呼吸道组织中)；和/或增加的促炎细胞因子的释放(例如，在伤及的呼吸道组织中)。
在涉及呼吸道炎性疾病或病症的一些实施方案中，疾病或病症与促炎细胞因子白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-13(IL-13)和转化生长因子-β(TGF-β)(任选TGF-β1)的一种或多种的增加的释放有关。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，呼吸道疾病或病症与呼吸道重塑有关。在一些这样的实施方案中，治疗干扰和/或降低呼吸道重塑的速率和/或程度。
如本文和本领域所使用的，术语“重塑”是指在健康受试者中未观察到的组织(例如，呼吸道的组织)中的长期(例如，不可逆的)结构变化。
在涉及重塑的任何实施方案的一些实施方案中，重塑的量和/或速率通过测量组织中的胶原含量(其在重塑时增加)来确定，例如本文例举的。
呼吸道重塑的实例包括但不限于上皮完整性丧失、基底膜(例如网状层)增厚、纤维化(例如，上皮下纤维化)、增加的平滑肌质量、降低的软骨完整性和增加的气道血管分布(其可能潜在地导致气道阻塞)。
与呼吸道重塑相关的呼吸道疾病和病症的实例包括但不限于特发性间质性肺炎、肺纤维化(包括例如特发性肺纤维化和/或自身免疫相关性肺纤维化)、药物诱导的间质性肺疾病、肺结核、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性哮喘、肺气肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和Birt-Hogg-Dube综合征。
如本文实施例部分所示，环状硝基氧能够在不同的疾病模型中有效地逆转重塑(例如，通过增加的胶原水平表现)。
不受任何特定理论的束缚，认为环状硝基氧的抗重塑作用没有被据报道具有有益的抗氧化作用的其它化合物显示。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了用于治疗呼吸道组织的重塑(根据本文所述的各个实施方案中的任何一个)的环状硝基氧化合物(根据本文所述的各个实施方案中的任何一个)。
根据本发明的一些实施方案的方面，提供了治疗呼吸道组织的重塑的方法(根据本文所述的各个实施方案中的任一个)，所述方法包括向有需要的受试者给予环状硝基氧化合物(根据本文所述的各个实施方案中的任一个)。
在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，呼吸道疾病或病症是癌症，并且在一些实施方案中为肺癌。
根据本实施方案可治疗的呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌)、喉癌(例如，喉鳞状细胞癌)、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌和腺癌)、口咽癌和鼻咽癌。
这里，癌症的治疗不包括用于治疗癌症的离子辐射的作用的治疗。
在本文所述的任何与癌症有关的实施方案的一些实施方案中，本文所述的化合物不是与离子辐射组合使用，例如，治疗没有施加离子辐射。
在本文所述的任何与癌症有关的实施方案的一些实施方案中，癌症是没有用离子辐射治疗(例如，根据本领域公认的实践)的癌症。
在本文所述的任何与癌症有关的实施方案的一些实施方案中，患有癌症的受试者是未被离子辐射治疗的受试者。
如本文所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展，基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。
在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，治疗包括治疗被诊断患有本文所述的任何一种或多种病症的受试者。
在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，治疗包括预防性治疗，即防止在被鉴定为有病症风险的受试者中出现该病症(例如，根据本文所述的各个实施方案中的任一个的纤维化和/或重塑)，所述受试者例如，暴露于可导致病症的物质(例如药物、吸入污染物、传染性物质)的受试者和/或被诊断患有可导致所述治疗预期防止的继发病症的原发病症的受试者。
给予：
环状硝基氧可以任选地通过局部给予至呼吸道(例如，通过吸入)和/或全身给予(例如通过口服、鼻内或肠胃外给予)的方式而给予，其中全身给予的化合物的一部分达到期望的呼吸道区域。在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，通过口服、鼻内(通过吸入)或肠胃外(例如通过静脉内滴注或腹膜内、皮下、肌内或静脉内注射)或局部(包括眼睛、阴道、直肠、鼻内)进行给予。口服和鼻内给予是特别方便使用的示例性给予途径。
在一些实施方案中，通过口服给予。在一些这样的实施方案中，口服给予提供更持久的治疗有效水平的硝基氧(例如在血液中)。
不受任何特定理论的束缚，据信在胃肠道中还原硝基氧(例如还原为羟胺)比身体的其他部分中更慢，使得硝基氧在胃肠道中的逐渐吸收允许活性(非还原)硝基氧逐渐转移至呼吸道。
在本文所述的涉及治疗的任何实施方案的一些实施方案中，治疗不包括(例如，没有)给予含硒化合物，即待治疗的受试者是尚未接受并且不预计接收含硒化合物(例如，在治疗期间)的受试者。
可以任选地每天1至4次，和/或根据需要(例如，响应哮喘发作)给予。在一些实施方案中，每天给予一次或两次。在一些实施方案中，每天给予两次。
给予频率可以由技术人员基于给予途径(例如，其中口服给予提供比其他给予途径更持久的效果)、制剂(例如，其中持续释放制剂可以较不频繁地给予)和/或病症的严重性，特别是鉴于本文提供的指导确定。
在本文所述的任何方法和用途中，本实施方案的环状硝基氧化合物可以本身的形式使用或作为进一步包含药学上可接受的载体的药物组合物的一部分使用。
因此，根据本发明的另外的方面，提供药物组合物，其包含一种或多种环状硝基氧化合物(根据本文所述的各个实施方案中的任一个)和药学上可接受的载体。
如本文所用，“药物组合物”是指本文提供的化合物与其它化学组分如药学上可接受的和合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是便于将化合物给予生物体。
在下文中，术语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体引起显著刺激并且不会消除所给予化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。载体的实例有但不限于：丙二醇、盐水、有机溶剂与水的乳液和混合物，以及固体(例如粉末状)和气态载体。
本文中，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进化合物的给予的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
药物的配制和给予技术可参见"Remington’s Pharmaceutical Sciences" MackPublishing Co., Easton, PA, 最新版，其通过引用并入本文。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以以常规方式配制，使用包含赋形剂和助剂的一种或多种药学上可接受的载体，其有助于将化合物加工成可以药学上使用的制剂。适当的配方取决于所选择的给予途径。剂量可以根据所用的剂型和使用的给予途径而变化。单独的医生可以根据患者的病情选择确切的配方、给予途径和剂量(参见例如Fingl等,1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1)。
药物组合物可以配制成以一种或多种途径给予，这取决于是选择局部还是全身治疗或给予，以及待治疗的区域。组合物的给予可以根据本文所述的任何途径。
用于局部给予的制剂可以包括但不限于洗剂、软膏、凝胶、霜剂、栓剂、滴剂、液体、喷雾剂和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需或需要的。
用于口服给予的组合物包括粉末或颗粒、水或非水介质中的悬浮液或溶液、小药囊、丸剂、囊片、胶囊或片剂。增稠剂、稀释剂、调味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂可能是需要的。
肠胃外给予的制剂可以包括但不限于无菌溶液，其也可以含有缓冲剂、稀释剂和其它合适添加剂。设想将缓释组合物用于治疗。
当然，要给予的组合物的量将取决于所治疗的受试者、病患的严重程度、给予方式、处方医师的判断等。
如果需要，本发明的组合物可以在包装或分配器装置(例如FDA(美国食品和药物管理局)批准的试剂盒)中提供，其可以含有包含活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如但不限于泡罩包装或加压容器(用于吸入)。包装或分配器装置可以附有关于给予的说明书。包装或分配器还可以附有由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的与容器关联的公告，该公告反映了该机构批准该形式的组合物供人或兽医给予。例如，这种公告可能是美国食品和药物管理局批准用于处方药的标签或批准的产品插页。包含配制在相容的药物载体中的本发明化合物的组合物也可以被制备，置于合适的容器中，并标记用于治疗呼吸道疾病或病症(根据本文所述各个实施方案中的任一个)。
因此，根据本发明的实施方案，本发明的药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料之中或之上以印刷物识别，用于治疗呼吸道疾病或病症(根据本文所述的各个实施方案中的任一个)。
根据本文给出的任何方法、用途和组合物的其它实施方案，本发明的化合物可以与通常用于治疗呼吸道疾病或病症(根据本文所述的各个实施方案中的任一个)的其它活性成分组合。
术语“包括”、“包含”、“含”、“含有”、“具有”及其变化形式是指“包括但不限于”。
术语“组成”是指“包括并限于”。
术语“示例性”在本文中用于表示“用作示例、实例或说明”。描述为“示例性”的任何实施方案不一定被解释为比其他实施方案优选或有利，和/或排除来自其他实施方案的特征的并入。
术语“任选地”在本文中用于表示“在一些实施方案中提供并且未在其他实施方案中提供”。本发明的任何具体实施方案可以包括多个“任选”特征，除非这些特征相冲突。
如本文所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
在本申请中，本发明的各种实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的僵化限制。因此，对范围的描述应考虑为已具体公开所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，从1到6的范围的描述应被认为具体公开了诸如1至3，1至4，1至5，2至4，2至6，3至6等子范围，以及该范围内的各个数值，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
无论何时在这里指出数值范围，都意味着包括在指定范围内任何引用的数字(分数或整数)。短语第一指示数字和第二指示数字“之间的范围/区间”和从第一指示数字“到”第二指示数字的“范围/区间”在本文中可互换使用，并且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有分数和整数。
如本文所使用的，术语“方法”是指完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域从业者已知或者容易由已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
应当理解，为了清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供或以适用于本发明的任何其它描述的实施方案的方式提供。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方案的必要特征，除非该实施方案在没有那些特征的情况下不起作用。
如上所述和如下权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方案和方面在以下实施例中得到实验支持。
实施例
现在参考以下实施例，其与上述描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施方案。
材料和方法
材料：
3-氨基甲酰基吡咯啉氧基(proxyl) (3-CP)得自Sigma-Aldrich。
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基(3-CPT)得自Sigma-Aldrich。
地塞米松得自Sigma-Aldrich。
乙酰甲胆碱得自Spectrum Chemicals (New Brunswick, NJ)。
卵清蛋白(V级鸡卵清蛋白)得自Sigma-Aldrich。
Tempol (TPL)得自Sigma-Aldrich。
动物哮喘模型：
所有实验程序均按照NIH实验动物护理和使用指南进行。在使用前，在血清学上针对相关呼吸道病原体进行常规筛选的特异性无病原体(SPF)雄性BALB/c小鼠(6-7周龄，18-22克)在动物容纳设施中维持1个星期，并允许随意进食和饮水。将动物随机分配到指定的实验组，并在第1天和第10天用两次腹膜内(IP)注射(20 µg卵清蛋白(OVA)乳化于2 mg氢氧化铝(佐剂)/200 µl磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH 7.4)敏化。
再一周后，在第17、18和19天，每天暴露于卵清蛋白(OVA)气雾剂(1%，w/v，PBS中)30分钟，对动物进行刺激，以在肺中引起炎性反应，其特征在于气道高反应性(AHR)、炎性细胞(特别是嗜酸性粒细胞)的流入以及各种细胞因子和转化生长因子的肺水平增加、蛋白质硝化和脂质过氧化。
在较长(慢性)鼠模型中，小鼠每周刺激3次，共4-5周。
过敏性炎症的特征通常在最终暴露后一两天达到其峰值。然后对小鼠进行以下处理之一：(i)用PBS进行假敏化加刺激；(ii)用OVA进行阳性对照敏化加刺激；(iii)用OVA和各种指示的治疗(例如，使用硝基氧或地塞米松)进行敏化加刺激，包括不同方式(口服、IP、鼻内、吸入)、时间窗(敏化阶段、刺激阶段、两个阶段和最后的刺激后)和给予硝基氧的剂量。
呼吸活动和气道高反应性(AHR)评估：
最后激发后一天，评估了实验动物的呼吸活动和气道高反应性(AHR)。用于增强暂停(Penh)测量的全身体积描记通常用于评估AHR。然而，批评者质疑了Penh测量(该测量据推测可以测量活的非镇静小鼠的气道阻塞)的有效性，指出它可能测量动物的痛苦，而不是实际的阻塞。相反，建议在麻醉、气管造口、麻痹动物中使用强制振荡技术测量肺机械功能。简言之，小鼠用腹膜内(IP)注射盐酸赛拉嗪镇静，并用IP注射戊巴比妥麻醉。随后，使用18号插管将动物气管造口，用FlexiVentTM装置(SCIREQ)通气，并用泮库溴铵诱导肌肉麻痹。小鼠以赝正弦方式进行通气，具有以下设置：潮气量为10ml/kg，最大充气压力为3毫巴(30 cmH2O)，正末端呼气压(PEEP)为3毫巴，和频率为每分钟150。在潮气通气3分钟的平衡期后，进行两次肺充气至2.5毫巴的跨呼吸道压力，并进行基线测量。气道高反应性(AHR)通过喷雾增加浓度的乙酰甲胆碱来确定。在气道阻力基线测定后，使用AeroNebTM实验室雾化器系统(SCIREQ)将0至64mg/mL乙酰甲胆碱直接雾化到通气回路中，用以刺激小鼠。使用两种呼吸机械功能模型来评估肺阻力：线性一阶单室模型和恒定相模型。使用FlexiVentTM软件(SCIREQ)收集所有数据点。
支气管肺泡灌洗(BAL)液检测：
支气管肺泡灌洗(BAL)液(本文也称为“BALf”)和支气管粘膜下炎症是哮喘的表征性特征。用过量的50mg/kg戊巴比妥使小鼠安乐死，将冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)(0.6ml)灌注到肺中。通过气管插管三次吸气获得BAL液、离心、收集上清液并储存在-70℃。将细胞沉淀重新悬浮在PBS中，并将100μl等分试样置于载玻片上，并在细胞离心涂片机中离心(200g，4℃，10分钟)。使用2′,7′-二氯荧光素荧光测定法评估氧化应力的诱导，并根据制造商的建议使用商业试剂盒测量总IgE、IgG2a、组细胞因子(panel of cytokines)、转化生长因子、胶原、蛋白质硝化和脂质过氧化。从Biocolor Life Sciences Assays获得SircolTM胶原测定试剂盒，从Abcam获得蛋白质硝化测定试剂盒，并从PeproTech Asia获得其它测定试剂盒。
肺组织的组织病理学：
在如上所述的BAL吸入后，进行开胸手术，并且将右主支气管束缚。通过支气管内输注1ml的4%甲醛固定左肺，然后在4℃下浸入固定液(10%(v/v)中性缓冲福尔马林)中24小时。将左肺横断面切片包埋在石蜡中，并用Hadassah Hospital Pathology Service(Jerusalem, Israel)的苏木精和曙红(H＆E)染色4-6mm切片。另外，对肺组织进行高碘酸-Schiff (PAS)染色，由PAS染色测定粘蛋白生成程度。
硝基氧浓度测定：
使用电子顺磁共振(EPR)光谱法测定小鼠组织中硝基氧的残留水平。将血液样品或组织样品用0.5ml磷酸盐缓冲液(40mM，pH7.4)或水稀释，插入EPR光谱仪腔内安装的石英管中安置的柔性毛细管中，并测定残留的硝基氧。使用类似的程序来确定各种器官的组织匀浆中的残留硝基氧，其按照400-600nm的氧合血红蛋白的吸收通过分光光度法来校正血液污染。将测量的EPR信号与硝基氧标准溶液的信号进行比较。
为了确定总羟胺和硝基氧浓度，向样品中加入2 mM K3Fe(CN)6以便将羟胺氧化为相应的硝基氧，并且通过如上所述的EPR光谱法测定硝基氧水平。
实施例1
Tempol(TPL)和3-氨基甲酰基proxyl (3-CP)对鼠哮喘模型肺部炎症的作用
使用如上文“材料和方法”部分所述的卵清蛋白诱导的哮喘鼠模型研究了硝基氧Tempol(TPL)和3-氨基甲酰基proxyl (3-CP)的作用。
对照组和实验组各含10只小鼠。通过在卵清蛋白(OVA)诱导的敏化和刺激期(第2-19天)期间，在敏化期(第2-11天)期间，或在刺激期(第13-19天)期间随意饲喂小鼠含有硝基氧食物(1重量%)的饮食，研究硝基氧的作用。通过将500克食物溶解在含有5克硝基氧和5克商业鸡汤粉末的最少量的水中，制备含有硝基氧的食物，制备食物并在37℃下干燥(动物不愿意吃含硝基氧的食物，直到加入鸡汤粉)。
还给予3-CP，采用每天3次的在用OVA气雾剂刺激之前0.5小时的腹膜内(IP)注射(200 µl, 0.15 M, ~300 mg/kg)给予，或通过在用OVA气雾剂刺激之前0.5小时以及之后6小时每天2次的鼻内滴注(50 µl, 0.3 M, ~150 mg/kg)给予，不超过其最大耐受剂量，所述最大耐受剂量先前确定为300-500 mg/kg。当口服或通过IP注射给予未经处理的OVA刺激的小鼠22天时，3-CP和TPL都是无毒的。
如图1所示，口服硝基氧后，小鼠血液中观察到可检测水平的硝基氧3-CP和TPL，3-CP血液浓度高于TPL血液浓度。
肺中3-CP的残留浓度约为血液中的65%，明显高于心脏、脾脏、肝脏、肾脏和大脑(依次)。3-CP和TPL的各自羟胺的残留浓度高于治疗活性的硝基氧自由基的残留浓度(数据未显示)，表明大部分硝基氧被还原成羟胺。
如图2所示，滴鼻(50 µL, 0.3 M)时血液和肺组织中的3-CP的残留浓度随时间呈指数减少。如其中进一步所示，3-CP从血液中的减少/清除速率与从肺组织的减少/清除速率相似，其特征在于约80分钟的半衰期，肺组织中的硝基氧绝对浓度一致地是血液中浓度的约两倍。
鉴于上述80分钟的半衰期，治疗OVA-刺激的小鼠包括在OVA刺激之前0.5小时和之后6小时每天两次鼻内滴注3-CP(50 µL, 0.3 M)。
根据上述方法，通过测量乙酰甲胆碱刺激的小鼠中的肺阻力和口服给予各硝基氧后支气管肺泡灌洗(BAL)液中的总炎性细胞计数和嗜酸性粒细胞计数，进一步评估3-CP和TPL的作用。与通过盐水气雾剂对照处理的小鼠相比，OVA吸入显著增加了总炎性细胞计数，特别是嗜酸性粒细胞计数。
如图3所示，3-CP和TPL均在具有OVA诱导的哮喘的小鼠中抑制乙酰甲胆碱诱导的肺阻力的增加，3-CP比TPL明显更有效。
类似地，如图4所示，3-CP和TPL均抑制减轻了由OVA吸入引起的总炎性细胞计数和嗜酸性粒细胞计数的增加，3-CP比TPL明显更有效。
这些结果表明，3-CP在逆转哮喘症状方面比TPL更有效。
然后将在敏化期和/或刺激期的期间口服给予3-CP(食物中1重量%)的效果与IP注射(~300mg/kg，OVA刺激前0.5小时)或鼻内滴注(~150mg/kg，OVA前0.5小时，以及6小时后)3-CP，以及地塞米松治疗(1mg/kg，每日3次IP注射，用OVA气雾剂刺激前0.5小时)相比较。
如图5和图6所示，在敏化期和刺激期的期间都口服给予3-CP比IP注射或鼻内滴注3-CP，在单独的敏化期或刺激期的期间口服给予3-CP，或用地塞米松治疗更有效，这通过测量炎性细胞的水平(图5)和肺阻力(图6)确定。如其中进一步显示的，鼻内滴注3-CP和地塞米松治疗具有相似的抗炎作用。
如图5进一步所示，在敏化期和刺激期的期间都口服给予3-CP比用地塞米松治疗在降低炎性反应方面更为有效。
这些结果表明5元环状硝基氧如3-CP在减少呼吸炎性反应方面特别有效。
实施例2
3-CP对哮喘模型中炎症相关细胞因子肺水平的影响
为了评估3-CP对炎性信号通路的作用，根据上述方法测定BAL液中细胞因子TGF-β1、IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ在口服、鼻内或IP给予3-CP后的水平。
TGF-β1是多功能细胞因子，在多种生物过程中起关键作用，包括组织重塑和修复[Homer & Elias, Physiology (Bethesda) 2005, 20:28-35; Lee等, Proc Am Thorac Soc 2006, 3:418-423]。在人类慢性肺疾病如哮喘中，TGF-β1表达增加并与疾病严重程度和支气管周围纤维化程度相关[Minshall等, Am J Respir Cell Mol Biol 1997, 17:326-333]。
3-CP对细胞因子水平的影响总结在下表1中。
表1：用卵清蛋白(OVA)敏化(S)和/或刺激(C)期间口服、腹膜内(IP)和鼻内(IN)给予3-CP对肺组织中IL-4、IL-5、IL-13、TGF-β1和IFN-γ水平(ng/mg)的作用
Figure DEST_PATH_IMAGE012
*与未处理的OVA刺激小鼠相比，p<0.05
Dex=地塞米松
如图7A-7E和表1中所示，3-CP抑制了OVA诱导的肺组织中IL-4 (图7A)、IL-5 (图7B)、IL-13 (图7D)和TGF-β1 (图7E)水平的增加，以及OVA诱导的肺组织中INF-γ (图7C)水平的降低。
如其中进一步显示的，3-CP的口服给予在调节每种检测的细胞因子水平方面一致比IP注射3-CP更有效。
如图7D和7E以及表1所示，3-CP的口服给予也比鼻内滴注3-CP和IP注射地塞米松在降低IL-13 (图7D)和TGF-β1 (图7E)水平方面更有效。
这些结果表明5元环状硝基氧如3-CP对肺中的细胞因子介导的促炎途径是有效的。
实施例3
3-CP对哮喘模型肺中蛋白质硝化的影响
为了确定3-CP是否降低蛋白质硝化，测定了过氧亚硝酸盐(通常认为通过过氧化物自由基和一氧化氮的反应在体内形成的阴离子)诱导的细胞损伤形式肺匀浆的3-硝基酪氨酸(3-NT)水平。
如图8所示，与用盐水气雾剂对照(含或不含3-CP)处理的对照小鼠相比，用OVA的刺激显著增加了小鼠3-NT的肺水平。
如其中进一步所示，通过所有测试的递送方式给予的3-CP与载体对照以及用地塞米松治疗相比，显著地抑制了3-NT水平。
这些结果表明3-CP降低与蛋白质硝化和过氧亚硝酸盐相关的肺中的氧化应力。
实施例4
3-CP对哮喘模型中肺病理学的影响
为了评估3-CP对肺病理学的影响，根据上文描述的方法，卵清蛋白诱导的哮喘模型中的动物用3-CP治疗，通过腹主动脉切断和放血处死。通过苏木精和曙红(H＆E)染色检查肺组织，由周期性酸-Schiff(PAS)染色确定粘蛋白产生的程度。
如图9所示，通过所有测试的递送方式给予3-CP降低了哮喘小鼠的肺病理程度，如通过H＆E病理学评分确定的，并且3-CP在这方面比用地塞米松治疗更有效。
类似地，如图10和图11所示，通过所有测试的递送方式给予的3-CP降低了通过PAS评分测定的哮喘小鼠中的粘蛋白水平。如图10进一步所示，3-CP在降低粘蛋白水平方面至少与地塞米松一样有效。
这些结果进一步表明3-CP保护肺免受炎症相关损伤。
实施例5
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基(3-CPT)对肺的作用
根据上述方法测试另外的5元硝基氧衍生物3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基(3-CPT)。3-CPT的口服给予通过饲喂小鼠具有0.7重量%3-CPT的食物来实现。
3-CPT的体内半衰期与3-CP的体内半衰期相似(如实施例1所述)，但3-CPT显示比3-CP更低的水溶性(数据未显示)。
如图12所示，用具有0.7重量%3-CPT的食物饲喂的小鼠的血液中的3-CPT的浓度与用具有1重量%3-CP的食物饲喂的小鼠中的3-CP浓度相似(如图1所示)。
如图12进一步所示，血液中的大部分3-CPT被还原成各自的羟胺(类似于3-CP，如实施例1所述)。
这些结果表明3-CP和3-CPT在体内表现相似。
如图13所示，3-CPT的口服给予有效地逆转了OVA诱导的BAL液中总细胞计数的增加。
如图14所示，3-CPT的口服给予降低了乙酰甲胆碱诱导的肺阻力，尽管程度比3-CP明显更低。
实施例6
3-CP在严重(慢性)哮喘体内模型中的作用
为了评估3-CP在严重(慢性)哮喘中的作用，使用体内模型，其中在第1天和第10天向小鼠给予两次IP注射10μg OVA和1 mg Al(OH)3/0.5ml盐水。敏化后，用OVA气雾剂(2%盐水，4ml)刺激小鼠每周3次，额外4周。
3-CP在整个实验期间口服给予(食物中1重量%)，并且在每次刺激前1小时通过IP注射(1mg/kg)给予地塞米松(Dex)。然后根据上述程序评估炎性细胞计数和肺胶原含量，以分别评估对炎症和重塑的影响。
如图15A和15B所示，3-CP降低了在具有OVA诱导的慢性哮喘的小鼠的BAL液中的炎性细胞计数，特别是嗜酸性粒细胞计数(图15B)，并且在这方面至少与地塞米松一样有效。
如图16所示，3-CP完全逆转了OVA诱导的慢性哮喘小鼠肺胶原含量的增加，在降低胶原含量方面比地塞米松治疗更有效。
这些结果表明，硝基氧如3-CP对于治疗严重和/或慢性呼吸疾病和病症是有效的，并且能够逆转呼吸道的重塑过程。
实施例7
3-CP在肺纤维化体内模型中的作用
为了评估3-CP在间质性肺疾病中的作用，使用体内肺纤维化模型，其中气管内给予小鼠(初始体重25-28克)(轻度镇静)在50微升无菌盐水中3mg/kg博来霉素剂量。实验时间为14天。每天通过鼻内滴注给予3-CP(150mg/kg)。每个实验组包括15-20只小鼠。
根据上述程序，通过测定肺阻力、总炎性细胞计数和TGF-β1水平来评估3-CP对博来霉素诱导的炎症的作用。
如图17所示，给予3-CP完全逆转了博来霉素诱导的肺阻力的增加。
如图18所示，3-CP显著降低了博来霉素诱导的BAL液中炎性细胞计数的增加。
如图19所示，3-CP显著降低了博来霉素诱导的肺中TGF-β1表达的增加。
通过测量肺组织中的胶原含量来评价纤维化程度。
如图20所示，3-CP显著抑制了博来霉素诱导的肺纤维化，如通过肺胶原含量测定的。
这些结果表明，诸如3-CP的硝基氧对于治疗间质性肺疾病和病症如肺纤维化以及抑制相关的肺重塑过程是有效的。
尽管已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是显然，许多替代方案、修改和变化对于本领域技术人员是显而易见的。因此，旨在包括落在所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这样的替代方案、修改和变化。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用而整体并入本说明书中，其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入本文。此外，本申请中引用或标识任何参考文献不应被解释为承认该参考文献可用作本发明的现有技术。在使用章节标题的范围内，不应将其解释为必然的限制。

Claims (28)

1.具有通式I的化合物在制备用于治疗呼吸道疾病或病症的药物中的用途：
Figure FDA0002615028330000011
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键，其中当虚线表示不饱和键时，R7和R8不存在；
R1-R4各自独立地为C1-4-烷基，或者R1和R2，和/或R3和R4一起形成3-7元脂环族环；和
R5-R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、-S(＝O)-R'、-S(＝O)2-R'、-S(＝O)2-O-R'、-O-S(＝O)2-O-R'、氰基、硝基、叠氮化物、-P(＝O)(OR')(OR")、-C(＝O)-R'、-C(＝S)-R'、-N(R')-C(＝O)-NR"R”'、-N(R')-C(＝S)-NR"R”'、-OC(＝O)-NR'R"、-N(R")-C(＝O)OR'、-OC(＝S)-NR'R"、-N(R")-C(＝S)OR'、-C(＝O)-NR'R"、-NR"-C(＝O)R'、-C(＝O)-OR'、-O-C(＝O)R'、-S(＝O)2-NR'R"、-NR"-S(＝O)2R'、-N(R')-N(R")R”'、-N+R'R"R”'和-NR'R"，其中R5-R8中的至少一个是-C(＝O)-NR'R"，
其中R'、R"和R”'各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环、芳基和/或杂芳基，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂脂环、所述芳基、所述杂芳基、所述烷氧基、所述芳氧基、所述硫代烷氧基和所述硫代芳氧基各自为未取代的，
所述呼吸道疾病或病症为阻塞性肺疾病或病症。
2.根据权利要求1的用途，其中所述虚线表示饱和键。
3.根据权利要求1的用途，其中所述-C(＝O)-NR'R"是-C(＝O)NH2。
4.根据权利要求1的用途，其中R1-R4各自为甲基。
5.根据权利要求1的用途，其中R6为氢，R7和R8各自为氢或不存在。
6.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项的用途，其中所述呼吸道疾病或病症是呼吸道的炎性疾病或病症。
8.根据权利要求1至6中任一项的用途，其中所述呼吸道疾病或病症与呼吸道重塑有关。
9.根据权利要求8的用途，其中所述呼吸道疾病或病症选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性哮喘。
10.根据权利要求1至6中任一项的用途，其中所述阻塞性肺疾病或病症选自哮喘、支气管炎、支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
11.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述呼吸道疾病或病症与超敏反应相关。
12.根据权利要求1至6中任一项的用途，其中所述药物配制成用于口服和/或鼻内给予所述化合物。
13.根据权利要求1至6中任一项的用途，其中所述治疗不包括给予含硒化合物。
14.一种环状硝基氧化合物在制备用于治疗与呼吸道重塑有关的疾病或病症的药物中的用途，所述环状硝基氧化合物具有通式I：
Figure FDA0002615028330000021
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键，其中当虚线表示不饱和键时，R7和R8不存在；
R1-R4各自独立地为C1-4-烷基，或者R1和R2，和/或R3和R4一起形成3-7元脂环族环；和
R5-R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、-S(＝O)-R'、-S(＝O)2-R'、-S(＝O)2-O-R'、-O-S(＝O)2-O-R'、氰基、硝基、叠氮化物、-P(＝O)(OR')(OR")、-C(＝O)-R'、-C(＝S)-R'、-N(R')-C(＝O)-NR"R”'、-N(R')-C(＝S)-NR"R”'、-OC(＝O)-NR'R"、-N(R")-C(＝O)OR'、-OC(＝S)-NR'R"、-N(R")-C(＝S)OR'、-C(＝O)-NR'R"、-NR"-C(＝O)R'、-C(＝O)-OR'、-O-C(＝O)R'、-S(＝O)2-NR'R"、-NR"-S(＝O)2R'、-N(R')-N(R")R”'、-N+R'R"R”'和-NR'R"，其中R'、R"和R”'各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环、芳基和/或杂芳基，
所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂脂环、所述芳基、所述杂芳基、所述烷氧基、所述芳氧基、所述硫代烷氧基和所述硫代芳氧基各自为未取代的，
其中所述疾病或病症选自特发性间质性肺炎、自身免疫相关性肺纤维化、药物诱发的间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性哮喘、肺气肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和Birt-Hogg-Dube综合征，且
其中所述药物配制成用于口服和/或鼻内给予所述化合物。
15.根据权利要求14的用途，其中R5-R8中的至少一个为-C(＝O)-NR'R"。
16.根据权利要求15的用途，其中所述-C(＝O)-NR'R"是-C(＝O)NH2。
17.根据权利要求14-16中任一项的用途，其中，R1-R4各自为甲基。
18.根据权利要求14-16中任一项的用途，其中，R6为氢，且R7和R8各自为氢或不存在。
19.根据权利要求14的用途，其中所述化合物选自3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基和3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基。
20.根据权利要求14至16中任一项的用途，其中所述治疗不包括给予含硒化合物。
21.一种环状硝基氧化合物在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和/或肺癌的药物中的用途，所述环状硝基氧化合物具有通式I：
Figure FDA0002615028330000031
其中：
虚线表示饱和键或不饱和键，其中当虚线表示不饱和键时，R7和R8不存在；
R1-R4各自独立地为C1-4-烷基，或者R1和R2，和/或R3和R4一起形成3-7元脂环族环；和
R5-R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、-S(＝O)-R'、-S(＝O)2-R'、-S(＝O)2-O-R'、-O-S(＝O)2-O-R'、氰基、硝基、叠氮化物、-P(＝O)(OR')(OR")、-C(＝O)-R'、-C(＝S)-R'、-N(R')-C(＝O)-NR"R”'、-N(R')-C(＝S)-NR"R”'、-OC(＝O)-NR'R"、-N(R")-C(＝O)OR'、-OC(＝S)-NR'R"、-N(R")-C(＝S)OR'、-C(＝O)-NR'R"、-NR"-C(＝O)R'、-C(＝O)-OR'、-O-C(＝O)R'、-S(＝O)2-NR'R"、-NR"-S(＝O)2R'、-N(R')-N(R")R”'、-N+R'R"R”'和-NR'R"，其中R'、R"和R”'各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环、芳基和/或杂芳基，
所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述环烷基、所述杂脂环、所述芳基、所述杂芳基、所述烷氧基、所述芳氧基、所述硫代烷氧基和所述硫代芳氧基各自为未取代的。
22.根据权利要求21的用途，其中R5-R8中的至少一个为-C(＝O)-NR'R"。
23.根据权利要求22的用途，其中所述-C(＝O)-NR'R"为-C(＝O)NH2。
24.根据权利要求21的用途，其中，R1-R4各自为甲基。
25.根据权利要求21的用途，其中，R6为氢，且R7和R8各自为氢或不存在。
26.根据权利要求21的用途，其中所述化合物选自3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基和3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧基。
27.根据权利要求21-26中任一项的用途，其中所述药物配制成用于口服和/或鼻内给予所述化合物。
28.根据权利要求21-26中任一项的用途，其中所述治疗不包含给予含硒化合物。
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