CN107837425A - 新型多孔生物陶瓷骨材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型多孔生物陶瓷骨材料及其制备方法，本发明的多孔陶瓷骨材料以纳米羟基磷灰石为原料，利用液相造孔制备出多孔生物陶瓷骨材料。相较于传统的多孔羟基磷灰石陶瓷的制备工艺，本发明的制备方法操作简单、采用液相造孔技术最大限度地避免的外来杂质的污染、无有机溶剂，生产条件可控性强、可重复性好。

Description

新型多孔生物陶瓷骨材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，具体地，涉及一种新型多孔生物陶瓷骨材料及其制备方法和应用，具体地涉及以纳米羟基磷灰石(nano-HAp)为原料，采用液相造孔的方法制备出多孔纳米羟基磷灰石生物陶瓷骨材料。
背景技术
羟基磷灰石(HA)生物骨材料因与人体骨骼的无机成分相似，具有良好的生物学相容性和骨传导性能，并且无毒副作用。
理想的多孔羟基磷灰石生物骨材料应需满足以下要求：(1)具有三维立体多孔结构，基质材料可加工成三维立体结构，具有高的比表面，并且是宏观大孔和微观小孔相结合。这种结构可提供宽大的表面积和空间，有利于细胞粘附生长、细胞外基质沉积、营养和氧气进入以及代谢产物排出，也有利于血管和神经长入；(2)可塑性，可预先制作成一定形状；(3)和一定的机械强度，为新生组织提供支撑，并保持一定时间直至新生组织具有自身生物力学特性。
目前制备多孔羟基磷灰石生物骨材料的方法比较多，但大部分这些制备方法存在工艺流程繁琐且条件不易控制、气孔分布均匀性差、设备要求高、模板剂难清除等缺点，尤其是制备的多孔羟基磷灰石生物骨材料力学强度低，限制了其在骨科领域的应用。
因此，本领域迫切需要研发出一种符合骨科领域运用的生物骨材料以及高效、便捷、环境友好的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有一定力学强度、高孔隙率、孔径大小可控的新型多孔生物陶瓷骨材料及其制备方法和应用。
本发明第一方面，提供一种多孔骨材料，所述材料包括纳米羟基磷灰石，所述多孔骨材料具有选自下组的一个或多个特征：
(1)所述多孔骨材料中，羟基磷灰石的质量分数≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥99％，最佳地≥99.5％；
(2)所述多孔骨材料的孔径大小为150-650μm；
(3)所述多孔骨材料的抗压强度范围为1-15MPa；和/或
(4)所述多孔骨材料的孔隙率为50％-90％。
在另一优选例中，所述多孔骨材料的孔径大小为200-500μm，较佳地为250-350μm。
在另一优选例中，所述多孔骨材料的孔隙率为70％-85％。
在另一优选例中，所述多孔骨材料的抗压强度范围较佳地为3-14MPa，更佳地为5-12MPa。
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的多孔骨材料的方法，包括步骤：
(1)制备纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物：将纳米羟基磷灰石浆料与聚乙二醇混合，水浴搅拌加热，制得纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物；
(2)制备羟乙烯聚合物溶液：将羟乙烯聚合物与水混合，制得羟乙烯聚合物溶液；
(3)制备多孔前驱体：混合步骤(1)制得的纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物与步骤(2)制得的羟乙烯聚合物溶液；
(4)制备多孔骨材料：对所述多孔前驱体进行热处理，冷却，制得如本发明第一方面所述的多孔骨材料。
在另一优选例中，所述纳米羟基磷灰石浆料与所述聚乙二醇的质量比为10-90:90-10，较佳地为20-85：80-15，更佳地为40-75：60-25。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述纳米羟基磷灰石浆料中，纳米羟基磷灰石的质量分数为6-60wt％，较佳地为10-55wt％，更佳地为15-45wt％，最佳地为20-30wt％。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述纳米羟基磷灰石浆料的粒径范围为10-100nm，较佳地为15-60nm，更佳地为20-40nm。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述制得的纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物中，所述纳米羟基磷灰石的质量分数为10-90wt％，较佳地为20-85wt％，更佳地为40-75wt％。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述聚乙二醇选自下组：PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、或其组合，较佳地选自下组：PEG-4000、PEG-6000、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述聚乙二醇为AR级别：PEG-200、PEG-600、PEG-2000、PEG-3000、PEG-6000、PEG-8000、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述聚乙二醇为医用级别：PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-4000、PEG-6000、或其组合，较佳地为医用级别：PEG-4000、PEG-6000、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述聚乙二醇的质量分数为10-90wt％，较佳地为20-85wt％，更佳地为40-75wt％。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述羟乙烯聚合物选自下组：卡波姆934GE、934P、940P、941GE，971P、1342GE、980GE、974P、1382P、或其组合，较佳地为941GE、971P、934GE、940P、或其组合，更佳地为971P、940P、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述配制的羟乙烯聚合物溶液的浓度为0.1-8wt％，较佳地为0.15-7.5wt％，更佳地为0.2-5wt％。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物与所述羟乙烯聚合物溶液的质量比为1-19:19-1，较佳地为2-18：18-2，更佳地为5-10：15-5。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述羟乙烯聚合物溶液的质量分数为1-20wt％，较佳地为2-18wt％，更佳地为5-15wt％。
在另一优选例中，所述步骤(4)包括步骤：将步骤(3)制得的多孔前躯体，放在氧化铝坩埚中后用电炉进行热处理，热处理后在电炉内冷却到室温，取出坩埚，回收处理物，制得如本发明第一方面所述的多孔骨材料。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述热处理温度范围为900-1400℃，较佳地为1000-1200℃。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述烧结时间为1-8h，较佳地为2-4h。
本发明第三方面，提供一种骨修复材料产品，所述骨修复材料产品包含：
(1)本发明第一方面所述的多孔骨材料；和
(2)用于促进骨修复和/或生长的细胞。
在另一优选例中，所述细胞选自：骨髓间质干细胞和内皮细胞。
在另一优选例中，所述骨修复材料产品还包括促进骨修复和/或生长的药物和/或生长因子。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的多孔骨材料的用途，所述用途选自下组：
(1)用于制备骨修复材料产品；
(2)用作药物载体材料；和/或
(3)用作组织工程支架材料。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了纳米羟基磷灰石浆料的SEM图(A1、A2)，以及本发明制得的多孔生物陶瓷骨材料照片(B1、B2)。
图2显示了多孔骨材料1的SEM照片；其中图2(a)为低倍率表观图；图2(b)为高倍率晶粒界照片。
图3显示了本发明的制备工艺流程图。
图4显示了多孔骨材料1的电子显微镜照片。
图5显示了多孔骨材料C1的电子显微镜照片。
图6显示了多孔骨材料2的电子显微镜照片。
图7显示了多孔骨材料3的电子显微镜照片。
图8显示了多孔骨材料C2的电子显微镜照片。
图9显示了多孔骨材料C3的电子显微镜照片。
图10显示了多孔骨材料C4的电子显微镜照片。
图11显示了多孔骨材料4的电子显微镜照片。
图12显示了多孔骨材料C7的电子显微镜照片。
图13显示了多孔骨材料C8的电子显微镜照片。
图14显示了多孔骨材料C9的电子显微镜照片。
图15显示了多孔骨材料C10的电子显微镜照片。
图16显示了多孔骨材料1和2的细胞生存生物学评估检测结果。
图17显示了多孔骨材料1和2的细胞繁殖生物学评估检测结果。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种具有一定力学强度、高孔隙率、孔径大小可控的新型多孔生物陶瓷骨材料及其制备方法和应用。本发明采用液相合成的方式将纳米羟基磷灰石浆料、聚乙二醇以及羟乙烯聚合物三者进行混合从而制备出多孔前驱体，再通过高温煅烧的方式获得多孔结构的生物陶瓷骨材料。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本发明所用，“nano-HAp”、“纳米羟基磷灰石”具有相同的含义。
如本发明所用，“PEG”、“聚乙二醇”具有相同的含义。
如本发明所用，“纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物”、“nano-HAp-PEG”具有相同的含义。
如本发明所用，“羟乙烯聚合物”、“CVP”、“卡波姆”具有相同的含义。
多孔生物陶瓷骨材料
本发明中，“多孔生物陶瓷骨材料”、“多孔生物陶瓷”、“多孔骨材料”、“多孔羟基磷灰石生物骨材料”具有相同的含义。
优选地，本发明的多孔骨材料中为磷灰石单相，几乎不含其他物质。
在另一优选例中，所述多孔骨材料中，纳米羟基磷灰石的质量分数≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥99％，最佳地≥99.5％。
制备方法
本发明中，采用液相造孔技术制备多孔骨材料，利用羟乙烯聚合物(包括，但不限于卡波姆)作为造孔剂，控制孔的产生与数量，利用聚乙二醇作为表面活性剂控制孔的尺寸和大小，并且最终利用煅烧除去前述加入的这两种物质。
优选地，通过控制调节羟乙烯聚合物与聚乙二醇的添加量与比例，控制多孔骨产品的孔径大小，以及孔隙率。
1.前驱体制备：
(1)制备纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物
将纳米羟基磷灰石与医用级聚乙二醇按比例加入到离子水中，随后将该混合物放入装备有蛇形冷凝管和温度计的四口圆底烧瓶中，在氮气气流下，将上述四口圆底烧瓶在油浴中搅拌加热。将反应溶液倒置烧杯中静置至混合溶液中的水相与浆状相变得澄清为止。倾倒去掉水相，留下浆状相，即为nano-HAp-PEG复合物。所得nano-HAp浆料分散均匀，无沉降现象发生。
(2)制备羟乙烯聚合物溶液
室温下，将医用级卡波姆加入去离子水中，搅拌(24小时左右)至水溶液中的气泡消失为止。制得的卡波姆凝胶均一，具有一定的粘度并且无气泡(根据经验。
(3)制备多孔前驱体
将上述步骤(1)和(2)获得的溶液混合搅拌12小时以上，即制得多孔前驱体。
2.多孔生物陶瓷烧结
将上述得到的多孔前躯体，放入氧化铝坩埚中后用电炉进行热处理，600-1200℃下煅烧0-8h。热处理结束后在电炉内冷却到室温，取出坩埚，回收处理物，即得到多孔骨材料。整个工艺流程图如图3所示。
本发明主要优点在于：
(1)本发明的多孔生物陶瓷骨材料无需添加任何固体造孔剂与有机模板，具有三维立体多孔结构，孔隙率高，并且是宏观大孔和微观小孔相结合。
(2)本发明的多孔生物陶瓷骨材料可塑性强，机械强度高。
(3)本发明的制备方法区别于现有的模板法、造孔剂法及发泡法等传统制备方法，克服现有方法中步骤繁杂以及容易引入有害杂质等缺陷，真正做到环境友好、条件可控、工艺稳定、高效便捷。
(4)本发明的制备方法整个流程为液相介质参与，最大限度杜绝外来杂质污染问题且保证了样品的纯度，并且不使用有机溶剂，能够减少对实验人员、仪器设备的损伤，防止有机溶剂残留。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
测试方法：
(1)抗压性能测试方法：
纳米压痕仪：块状非晶合金通过载荷控制模式用不同恒定加载速率(如0.75,1,3,6,10,12和24mN/s)加载到最大载荷为231mN后保载10s，然后以加载速率相同的速率卸载到零.在每种加载速率下，样品在同样条件下重复测试4个点，记录实验结果。
(2)微观形貌观测(采用场发射扫描电子显微镜(FESEM))
使用场发射扫描电镜(FESEM：JSM-6700F，JEOL，Japan)对烧结所得多孔生物陶瓷骨材料进行形貌和尺寸的观察。
(3)孔隙率测试(Micro-CT)把样品放入聚乙烯样品瓶(15×15×40mm)中，使用X射线(TOSCANER-30000)进行测定，对解析领域中体积最大的范围进行选择，记录3次测试平均值，最终给出样品的气孔率。
实施例1：多孔骨材料1的制备
称取50g的纳米羟基磷灰石浆料(20wt％)与50g聚乙二醇-4000加入到500mL去离子水中，在氮气气流下，将混合溶液加热至80℃，搅拌1小时，将反应物混合液静置至水相与浆状相分离。倾倒出水相得到目标产物浆状相，即纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物。
取19g的纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物与1g卡波姆971P溶液(2wt％)混合，搅拌12h，得到多孔前驱体20g。
将得到的多孔前躯体放入氧化铝坩埚中用电炉进行热处理，在1200℃温度下进行2h烧结处理。热处理结束后在电炉内冷却到室温，取出坩埚，回收处理物，即得到多孔骨材料1为1.34g。
如图1所示，纳米羟基磷灰石浆料的SEM图(A1、A2)，以及多孔骨材料1的照片(B1、B2)。
图2显示了多孔骨材料1的SEM照片；其中图2(a)为低倍率表观图；图2(b)为多孔骨材料1放大后的高倍率晶粒界形貌图。
如图4所示，多孔骨材料1产品外观为多通孔状块体颗粒，孔径均一，平均孔径为200μm-300μm，孔分布均匀，孔隙率为78％。抗压性能测试表明，多孔骨材料1的抗压强度为7.8MPa。
实施例2-实施例6、对比例1-对比例10的多孔骨材料的制备按照如下表1所示：
表1多孔材料2-6、C1-C10原料表
实施例2-实施例6、对比例C1-对比例C10的骨材料性能如下表2所示：
表2骨材料2-6、C1-C10性能列表
由骨材料1、2、C1、C7、C8的性能参数可以看出，纳米羟基磷灰石浆料与聚乙二醇的质量比明显影响制得的多孔骨材料的成孔率、孔径以及抗压能力。
由骨材料1、3、C2的性能参数可以看出，纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物与卡波姆溶液的质量比明显影响孔的产生与数量。
由骨材料1、C3、C4的性能参数可以看出，卡波姆作为造孔剂，其浓度影响着孔的生成和数量。
由骨材料1、5、6、C5、C6的性能参数可以看出，煅烧热处理的温度范围及合适的煅烧时间对于孔的形成与大小、抗压强度也有显著影响。
由骨材料1、C9、C10的性能参数可以看出，卡波姆在多孔前驱体中的占比对制得多孔样品的孔隙率与抗压性能有着显著的影响。
结果证明，通过调节纳米羟基磷灰石浆料、聚乙二醇与卡波姆的添加比例可以控制所得多孔骨材料的孔径大小、数量与分布，同时，通过调节烧结温度以及烧结时间控制所得多孔骨材料的强度。
实施例7：多孔骨材料7的制备
同实施例1，不同之处在于，纳米羟基磷灰石浆料的质量浓度为45％，所得样品的产率(投入/产出)明显提高了100±20％，为20.5％。结果显示，多孔骨材料7的形貌与多孔骨材料1基本接近。
实施例8:多孔骨材料生物性能测试
将多孔骨材料1和2进行细胞培养(作S-10，S-16)，所用细胞为MC3T3-E1(购自中科院细胞所)，培养周期为7天。
1.主要的试剂与仪器：
·MEMα培养液(Life Technologies、A1049001)
·FBS胎牛血清(ATCC、30-2020、Lot62417635)
·4％PFA(多聚甲醛)/磷酸缓冲液(Nacalai tesque、09154-85)
·细胞染色体Alexa Fluor488标识Acti-stain(CYTOSKELETON、PHDG1-A)
·封固剂Slow Fade Diamond with DAPI(Life Technologies、36964)
·荧光显微镜NIKON ECLIPSE Ti-S
2.试验方法：
细胞生存试验
(1)制备物清洗：70％乙醇→培养基(2次)
(2)细胞培养：
①使用尖镊子夹住制备物，放入96孔培养皿的孔中(2孔/各种制备物)
②接种细胞(细胞数2个/各种制备物)
将1个10cmΦ培养皿的细胞(几乎full confluent)的1/50的细胞数(200μL)以及1/100的细胞数(100μL)放进各种制备物2孔中分别接种。1/100细胞数的孔中添加培养基100μL(MEMα+10％FBS)。
5％二氧化碳保温箱(37℃)中培养2小时后确认相对于培养皿的附着(几乎fullinfluent)
③培养4天
(3)细胞染色：
①去除培养基，清洗PBS(2次)
②4％PFA处理(10—20分钟、室温)
③PBS清洗(2次)
④0.5％Triton X-100/PBS处理(10-20分钟室温)
⑤PBS清洗(2次)
⑥用尖镊子夹住制备物放入0.6μL微管中(事先放入PBS)
⑦显微镜观察时，要将大制备物用200μL微量吸液管吸头压碎
⑧去除PBS，添加细胞染色液反应(10μL/软管、30-60分钟、室温)
⑨PBS清洗(2次)
⑩用尖镊子夹住制备物，另外，夹不住的制备物碎片要用微型管吸取，然后放入装有PBS的玻璃底盘中。
去除PBS，加入封固剂。
盖上盖子。
测得荧光显微镜(物镜10x)、DAPI(青色)、Acti-stain(绿色)、制备物(位相差)的图像。
细胞附着(繁殖)试验
(1)制备物清洗：70％乙醇→培养基(2次)
(2)细胞培养：
①使用尖镊子夹住制备物，放入到96孔培养皿的孔中
②接种MC3T3-E1细胞subclone14
在3片96孔培养皿上分别接种2000/孔、4000/孔、20000/孔(培养液200μL/孔)。
③培养1天(15小时)、3天(66小时)、7天(156小时)
试验结果：
细胞生存试验结果：
48小时培养后，比较通过下述2个步骤的染色顺序得到的图像，判定制备物上存在的细胞的生死。当染色时细胞已死时，细胞膜中存在染色试剂可能透过的孔，所以细胞核会染色。另一方面，当染色时如果是活着的细胞，则细胞核不会染色。此判定法的有效性在预备实验(玻璃上的细胞培养)中得到了确认。
生物性能测试结果如图16所示，样品表面存在细胞，当没有杀死细胞进行染色时，几乎没有细胞核染色的细胞，此时，制备物上存在细胞的生存率几乎可判定为100％。
细胞附着(繁殖)试验结果：
为了判断细胞附着性，确认随时间变化的细胞繁殖，进行了相关细胞附着性试验。
试验条件：接种细胞数2000个(S-10)
将S-10的接种细胞数设定为2000个，分别测得第15、66、156小时的图像，通过细胞形态进行细胞的生死观察。
从图17可知，观察细胞繁殖状态，几乎未发现细胞死亡，而随着培养时间推移，可以确认细胞密度有变大趋势。根据此结果，可判断接种的细胞附着在制备物上正在繁殖。
以上生物学试验结果表明多孔骨材料1和2均具有良好的细胞附着性，表现出优异的细胞相容性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种多孔骨材料，其特征在于，所述材料包括纳米羟基磷灰石，所述多孔骨材料具有选自下组的一个或多个特征：
(1)所述多孔骨材料中，羟基磷灰石的质量分数≥90％；
(2)所述多孔骨材料的孔径大小为150-650μm；
(3)所述多孔骨材料的抗压强度范围为1-15MPa；和/或
(4)所述多孔骨材料的孔隙率为50％-90％。
2.一种制备如权利要求1所述的多孔骨材料的方法，包括步骤：
(1)制备纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物：将纳米羟基磷灰石浆料与聚乙二醇混合，水浴搅拌加热，制得纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物；
(2)制备羟乙烯聚合物溶液：将羟乙烯聚合物与水混合，制得羟乙烯聚合物溶液；
(3)制备多孔前驱体：混合步骤(1)制得的纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物与步骤(2)制得的羟乙烯聚合物溶液；
(4)制备多孔骨材料：对所述多孔前驱体进行热处理，冷却，制得如权利要求1所述的多孔骨材料。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述纳米羟基磷灰石浆料与所述聚乙二醇的质量比为10-90:90-10。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述纳米羟基磷灰石浆料中，纳米羟基磷灰石的质量分数为6-60wt％。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述纳米羟基磷灰石浆料的粒径范围为10-100nm。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述制得的纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物中，所述纳米羟基磷灰石的质量分数为10-90wt％。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述配制的羟乙烯聚合物溶液的浓度为0.1-8wt％。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述纳米羟基磷灰石-聚乙二醇复合物与所述羟乙烯聚合物溶液的质量比为1-19:19-1。
9.一种骨修复材料产品，其特征在于，所述骨修复材料产品包含：
(1)权利要求1所述的多孔骨材料；和
(2)用于促进骨修复和/或生长的细胞。
10.一种如权利要求1所述的多孔骨材料的用途，其特征在于，所述用途选自下组：
(1)用于制备骨修复材料产品；
(2)用作药物载体材料；和/或
(3)用作组织工程支架材料。
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