CN103463677A - 一种磁控多级孔纳米缓释骨修复材料、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的配方及制作方法，可应用于恶性骨肿瘤引起的骨缺损的治疗和再生，本发明用地中海海绵为生物模板，实现地中海海绵纳米多级孔的多重功能，然后在模板上浇注已经配置好的溶液，煅烧成介孔生物活性玻璃，来作为药物的载体，最后引入磁性粒子，作为磁控开关，实现对药物的缓控释作用，本发明用于临床后，将提高我国骨缺损治疗水平与治疗效果，本发明具有巨大的市场前景和经济、社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的配方及制作方法，具体在于提供一种应用于恶性骨肿瘤引起的大的骨缺损的治疗和再生代替材料。属于纳米生物材料领域。
背景技术
国外的Maria Vallet-Regi课题组和国内的赵东元、余承忠课题组均合成了多种介孔生物活性玻璃，其孔径分布均一、可调，比表面积及孔容较大。人们期望利用介孔材料的这些特点，获得组分、结构可控，生物性能更佳的新型生物玻璃材料。陈建伟等制备了一种具有骨修复性能的新型介孔生物玻璃材料，并考察了其体外生物活性；常江课题组用硫酸庆大霉素作为模型药物，通过改变介孔生物玻璃的组成、性质和形状来评价材料对硫酸庆大霉素的担载和释放性质；Maria Vallet-Regi撰写综述总结了生物陶瓷作为药物递送系统可用于治疗大骨缺损、骨质疏松、骨感染和骨肿瘤，并可通过提供外部刺激如磁场、超声波或光来实现在特定的癌细胞释放药物功能。指出作为第三代生物陶瓷，可应用于药物输送和骨再生领域。在多级孔制备方面，曲凤玉课题组以天然植物大蓟髓芯和干玉米为大孔模板，以嵌段共聚物为介孔软模板，制备了大孔孔径、孔壁为介孔相的多级复合孔生物活性玻璃，并研究了其体外成骨性能。
发明内容
本发明的目的是提供一种磁控多级孔纳米缓释骨修复材料。
本发明的另一目的是提供的一种磁控多级孔纳米缓释骨修复材料制备方法。
本发明的最后一个目的是将磁控多级孔纳米缓释骨修复材料应用于载药释药，骨细胞培养方面的应用。
本发明之磁控多级孔纳米缓释骨修复材料是选用地中海海绵作为为多级孔模板，用水热合成法进行孔壁晶化，形成多级孔孔壁为介孔生物玻璃的材料。磁控多级孔纳米缓释骨修复材料具有生物相容性，可降解性，通过用地中海海绵为生物模板，利用地中海海绵的纳米多级孔的多重功能，大孔用于细胞培养，实现成骨细胞的附着生长，载入大分子药物鹿茸多肽，并且将设计合成的功能化四氧化三铁纳米微球与多级孔材料结合，并作为大孔释药系统的开关，小孔用于载入小分子药物黄芩苷，实现对小分子药物的缓释作用。
本发明之磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的制备方法为：首先，制备多级孔生物活性玻璃(MMBG)，然后，制备功能化的四氧化三铁纳米微球，最后，通过嫁接法对合成的多级孔生物活性玻璃进行功能化处理，使其表面带有羧基基团，首先通过浸渍法担载大分子鹿茸多肽药物，然后与功能化的四氧化三铁纳米微球通过氢键和多级孔生物活性玻璃的大孔结合形成大分子药物的开关，再用浸渍法使多级孔生物活性玻璃的小孔担载黄芩苷等小分子药物。
本发明之磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的应用为：磁控多级孔纳米缓释骨修复材料作为黄芩苷，鹿茸多肽等药物的载体，来实现载药和对药物的缓控释作用，并研究磁控多级孔纳米缓释骨修复材料对于大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响，并探索其调控机理。
本发明之制备方法是：
1） 具体配方
P123（表面活性剂）4 g
无水乙醇 310 mL
盐酸 1g 0.5 mol L-1
TEOS（正硅酸乙酯） 6.7 g
TEP （磷酸三乙脂） 0.73 g
四水硝酸钙 1.4 g
磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液 PH为7.35-7.45
二水硫酸钙
地中海海绵
氯化铁 2.6 g
柠檬酸三钠 1.0 g
醋酸钠 4.0 g
乙二醇 80 mL
浓氨水
异丙醇
黄芩苷
三乙氧基硅烷 0.2 mL
2） 制备介孔生物玻璃溶胶
P123（表面活性剂）4 g溶于无水乙醇 60 mL，加入0.5 mol L-1盐酸 1g，TEOS（正硅酸乙酯）6.7 g, TEP （磷酸三乙脂）0.73 g，四水硝酸钙 1.4 g，在室温下搅拌24 h。
3） 制备介孔生物玻璃的材料
地中海海绵预处理后，置于平皿，滴入2）制备好的介孔生物玻璃溶胶，饱和即可，自然晾干后，重复多次。将天然海绵中经2）介孔生物玻璃溶胶处理过的天然海绵在管式炉中600℃下焙烧6 h。
4）功能化的四氧化三铁纳米微球的制备
在80 mL乙二醇中，分别加入2.6 g氯化铁，1.0 g柠檬酸三钠，4.0 g醋酸钠，搅拌，装入反应釜中，在200 ℃高温晶化10 h。然后用甲醇洗5次制备成粉末状的纳米四氧化三铁粉末。然后，在250 mL无水乙醇中加入的1.4g纳米四氧化三铁微球，再加5 mL浓氨水。在30 ℃下搅拌15 min后，逐滴加入4mL正硅酸乙酯，并不停地搅拌，继续搅拌24 h得到Fe304SiO2微球，产品用磁铁分离，然后在乙醇中洗涤6次。取1g制备好的Fe304SiO2微球加入到100 mL的异丙醇中剧烈搅拌滴加0.2mL的三乙氧基硅烷搅拌24 h。样品取出用乙醇洗涤6次，干燥后得到氨基化的磁性纳米粒子。
5） 磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的制备
通过嫁接法对合成的多级孔生物活性玻璃进行功能化处理，使其表面带有羧基基团，首先通过浸渍法担载鹿茸多肽药物，然后与功能化的四氧化三铁纳米微球通过氢键结合，再用浸渍法担载黄芩苷药物。
附图说明
图1是本发明之地中海海绵为模板的扫描电镜图。
图2是本发明之多级孔生物活性玻璃的XRD图。
图3是本发明之功能化的四氧化三铁微球的扫描电镜图。
图4是本发明之大鼠骨髓间充质干细胞的分离、培养图。
具体实施方式
如图1所示，选用地中海海绵为多级孔生物模板，用P123作为表面活性剂，水热合成法进行孔壁晶化，形成大孔孔壁为介孔生物玻璃的多级孔纳米材料。本试验制备的多级孔生物玻璃做扫描电镜图，可见大孔-介孔多级孔结构。如图2所示，本发明之制备方法是：通过XRD技术对多级孔材料进行表征，结果表明大孔孔壁均为二维六方的介孔结构，由此可见该多级孔的结构与我们设计的一致。从图3可以看出制备的功能化四氧化三铁的纳米微球大小均一，粒径较小，约为150 nm左右，小于多级孔生物活性玻璃的大孔孔径，从尺度上表明可作为大孔释药系统的开关。
4） 具体配方
P123（表面活性剂）4 g
无水乙醇 310 mL
盐酸 1g 0.5 mol L-1
TEOS（正硅酸乙酯） 6.7 g
TEP （磷酸三乙脂） 0.73 g
四水硝酸钙 1.4 g
磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液 PH为7.35-7.45
二水硫酸钙
地中海海绵
氯化铁 2.6 g
柠檬酸三钠 1.0 g
醋酸钠 4.0 g
乙二醇 80 mL
浓氨水
异丙醇
黄芩苷
三乙氧基硅烷 0.2 mL
5） 制备介孔生物玻璃溶胶
P123（表面活性剂）4 g溶于无水乙醇 60 mL，加入0.5 mol L-1盐酸 1g，TEOS（正硅酸乙酯）6.7 g, TEP （磷酸三乙脂）0.73 g，四水硝酸钙 1.4 g，在室温下搅拌24 h。
6） 制备介孔生物玻璃的材料
地中海海绵预处理后，置于平皿，滴入2）制备好的介孔生物玻璃溶胶，饱和即可，自然晾干后，重复多次。将天然海绵中经2）介孔生物玻璃溶胶处理过的天然海绵在管式炉中600℃下焙烧6 h。
4）功能化的四氧化三铁纳米微球的制备
在80 mL乙二醇中，分别加入2.6 g氯化铁，1.0 g柠檬酸三钠，4.0 g醋酸钠，搅拌，装入反应釜中，在200 ℃高温晶化10 h。然后用甲醇洗5次制备成粉末状的纳米四氧化三铁粉末。然后，在250 mL无水乙醇中加入的1.4g纳米四氧化三铁微球，再加5 mL浓氨水。在30 ℃下搅拌15 min后，逐滴加入4mL正硅酸乙酯，并不停地搅拌，继续搅拌24 h得到Fe304SiO2微球，产品用磁铁分离，然后在乙醇中洗涤6次。取1g制备好的Fe304SiO2微球加入到100 mL的异丙醇中剧烈搅拌滴加0.2mL的三乙氧基硅烷搅拌24 h。样品取出用乙醇洗涤6次，干燥后得到氨基化的磁性纳米粒子。
6） 磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的制备
通过嫁接法对合成的多级孔生物活性玻璃进行功能化处理，使其表面带有羧基基团，首先通过浸渍法担载鹿茸多肽药物，然后与功能化的四氧化三铁纳米微球通过氢键结合，再用浸渍法担载黄芩苷药物。
7）磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的载药和释药实验
在这一研究中，将一种用于抗炎反应的药物黄芩苷作为模型药物。首先将黄芩苷溶解于乙醇中，然后和6）中制备好的磁控多级孔纳米缓释骨修复材料通过浸渍法进行载药实验，来研究其最大吸附量。然后再研究磁控多级孔纳米缓释骨修复材料对于黄芩苷的释放作用。实验结果表明磁控多级孔纳米缓释骨修复材料能实现黄芩苷药物的缓慢释放，可达22天的缓慢释放。
8）磁控多级孔纳米缓释骨修复材料对大鼠骨髓间充质干细胞增殖分化机制的研究
本发明制作出来的磁控多级孔纳米缓释骨修复材料，具有生物相容性，可降解性，研究了该材料对大鼠骨髓间充质干细胞的增殖和分化的影响。实验结果如图4所示，未分化的间充质干细胞（MSCs）均呈现均一，饱满的细胞形态，并具有良好的多向分化潜能，表明这种材料具有较好的生物相容性，对于细胞无毒性，可以应用于骨细胞的培养，进而应用于骨修复领域。
Claims (5)
1. 磁控多级孔纳米缓释骨修复材料，其特征在于：其选择的模板是地中海海绵作为生物模板。
2.根据权利1 所述的生物模板地中海海绵，其特征在于: 实现多级孔的多重功能，大孔用于细胞培养，实现成骨细胞的附着生长，载入大分子药物鹿茸多肽，然后用磁性纳米粒子作为大孔开关，实现对大分子药物的控释作用，小孔用于载小分子药物黄芩苷，实现对药物的缓释作用。
3.磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的制作方法，其特征在于：在权利1所述的生物模板天然海绵上浇注已经配置好的介孔生物玻璃溶胶， 在600℃焙烧6 小时，水热合成法进行孔壁晶化，形成多级孔孔壁为介孔生物玻璃的材料。
4.磁控多级孔纳米缓释骨修复材料应用，其特征在于：在权利1所述的磁控多级孔纳米缓释骨修复材料与黄芩苷相结合，研究磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的多级孔特性对于黄芩苷药物载药与释药的应用。
5.磁控多级孔纳米缓释骨修复材料应用，其特征在于：在权利1所述的磁控多级孔纳米缓释骨修复材料的大孔中引入鹿茸多肽大分子药物，然后用磁性纳米离子将大孔堵上，作为开关实现对于大分子药物鹿茸多肽的控释作用。
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| CN 201310217099 CN103463677A (zh) | 2013-06-04 | 2013-06-04 | 一种磁控多级孔纳米缓释骨修复材料、制备方法及其应用 |
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN105709275A (zh) * | 2014-12-02 | 2016-06-29 | 香港中文大学深圳研究院 | 超声响应性骨修复材料、制作方法及其用途 |
| CN106822998A (zh) * | 2017-02-22 | 2017-06-13 | 昆明医科大学 | 促进颌骨再生材料及应用 |
| CN108210980A (zh) * | 2016-12-22 | 2018-06-29 | 南通蓝智新材料科技有限公司 | 生物活性玻璃微球及其制备方法 |
| CN110812531A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-21 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 复合材料及其制备方法和在脱钙骨基质支架中的应用 |
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2013
- 2013-06-04 CN CN 201310217099 patent/CN103463677A/zh active Pending
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131225 |