CN107802639A - 臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径 - Google Patents

臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径 Download PDF

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Abstract

本发明涉及臭氧化不饱和脂肪酸的新功能及其给药途径。具体涉及以胶囊的形式将臭氧化不饱和脂肪酸通过口服途径在治疗高血压和提高性功能方面的医药用途以及增强免疫力、辅助降血糖、抗氧化、辅助改善记忆、辅助改善睡眠、缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力等的保健作用和保健品。

Description

臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径
技术领域
本发明涉及臭氧化不饱和脂肪酸的新功能及其给药途径。具体涉及以胶囊的形式将臭氧化不饱和脂肪酸通过口服途径在治疗高血压和提高性功能方面的医药用途以及增强免疫力、辅助降血糖、抗氧化、辅助改善记忆、辅助改善睡眠、缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力等的保健作用和保健品。
背景技术
不饱和脂肪酸是构成人体内脂肪的一类必需脂肪酸。根据双键个数的不同，不饱和脂肪酸分为单不饱和脂肪酸（mono-unsaturated fatty acids，MUFA）和多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）两种。MUFA主要包括油酸等；PUFA主要包括亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等。人体不能合成亚油酸和亚麻酸，必须从膳食中补充。根据双键的位置及功能又将PUFA分为ω-3系列（α-亚麻仁油酸）和ω-6系列（亚油烯酸），距羧基最远端的双键在倒数第3个碳原子上的称为ω-3系列；第六个碳原子上的，则称为ω-6系列。亚麻酸、DHA、EPA属于ω-3系列，亚油酸和花生四烯酸则属于ω-6系列。
臭氧分子能与不饱和烯烃双键发生加成反应，生成臭氧化合物。臭氧化不饱和脂肪酸是通过臭氧与含有不饱和烯烃双键的脂肪酸发生臭氧化反应而得到。不饱和键数目越多，臭氧化反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。故橄榄油、葵花籽油、大豆油中的不饱和脂肪酸是加成臭氧的关键部位，生成的臭氧化不饱和脂肪酸能够进入机体发挥功能。已经上市的臭氧化橄榄油、大豆油、葵花籽油作为臭氧化不饱和脂肪酸产品中的优秀代表，外用可用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗。
然而以上植物油自身仍然存在缺陷。植物油是含有多种成分的混合物，其组成成分会因产地、气候条件和加工工艺等方面的不同而不同，因此难以制备具有恒定品质的臭氧化植物油。而且，由于天然植物油中含有抗氧剂物质，可想而知该抗氧剂物质与臭氧竞争进而干扰臭氧化合物的生成。但纯不饱和脂肪酸就很好地克服了以上缺点。臭氧与不饱和脂肪酸发生臭氧化反应会生成臭氧化不饱和脂肪酸，它能将臭氧与不饱和脂肪酸的优点结合在一起，以肠溶胶囊的形式，通过直接口服的方式进入机体，产生与臭氧化植物油同样的功能。臭氧化不饱和脂肪酸肠溶胶囊具有降压和提高性功能的药效以及增强免疫力、辅助降血糖、抗氧化、辅助改善记忆、辅助改善睡眠、缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力等保健作用，且无任何毒副作用，方便携带。
发明内容
本发明的目的在于提供臭氧化不饱和脂肪酸的新功效和给药途径，通过口服臭氧化不饱和脂肪酸肠溶胶囊的途径，既避免了臭氧化植物油的品质不稳定的缺陷和对臭氧化合物合成过程的干扰，同时采用了口服肠溶胶囊这种患者最易接受并且能够长期服用的形式，还能够有效控制能够产生在降压和提高性功能方面的药效以及增强免疫力、辅助降血糖、抗氧化、辅助改善记忆、辅助改善睡眠、缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力等保健作用。
本发明具体涉及，不饱和脂肪酸包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。单不饱和脂肪酸是指结构中具有一个烯烃类双键的不饱脂肪酸，包括巴豆酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、反式油酸、蓖麻油酸、芥酸、鲸蜡烯酸、神经酸。多不饱和脂肪酸是指结构中具有多个烯烃类双键的不饱脂肪酸，包括亚油酸（不饱和二烯酸）、亚麻酸和桐酸（不饱和三烯酸）、十八碳四烯酸和花生四烯酸（不饱和四烯酸）、二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸（不饱和五烯酸）、二十二碳六烯酸（不饱和六烯酸）。同时，不饱和脂肪酸结构中包括但不限于具有6～26个碳原子以及1～6烯烃类双键。根据权利要求1～17所述的臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，选择上述不饱和脂肪酸中的任意一种、两种和两种以上进行混合，通过加成臭氧得到臭氧化不饱和脂肪酸。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面具体的制作流程和实施方式进行详细说明。
、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
、制备臭氧化不饱和脂肪酸和臭氧化不饱和脂肪酸肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化不饱和脂肪酸不会发生热解反应。
、制备臭氧化单不饱和脂肪酸。将臭氧气体与权利要求1～7中的不饱和脂肪酸在反应釜中混合进行臭氧化反应。以臭氧化油酸的制备为例，将市售油酸2～4kg加入反应釜（专门用于臭氧气体和油酸混合进行臭氧化反应的容器，容积为6L）中，再将臭氧导管通入其中，气流速度为120～180m3/h，总反应时间为20～24小时。反应结束后，将余气灭活，产物即为臭氧化油酸。至此得到臭氧化单不饱和脂肪酸中臭氧的浓度为25～54mg/L。
、制备臭氧化单不饱和脂肪酸肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备：按重量比2～4：2～4：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成70～80℃，在温度到达55～60℃的时候开始加水，加水10～15分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2～3分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为1.5～2小时，搅拌后温度设定为55～65℃，静置脱气泡7～8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化单不饱和脂肪酸肠溶胶囊，容量0.1～0.75mL。
室温20～24℃制胶囊，胶皮厚度为0.6～0.8mm，容量为0.1～0.75mL，制得的软胶囊在转笼里冷却7～9小时，出笼，干燥即得臭氧化单不饱和脂肪酸肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
、制备臭氧化多不饱和脂肪酸。将臭氧气体与权利要求1～7中的不饱和脂肪酸在反应釜中混合进行臭氧化反应。以臭氧化亚油酸的制备为例，将市售亚油酸2～4kg加入反应釜（专门用于臭氧气体和亚油酸混合进行臭氧化反应的容器，容积为6L）中，再将臭氧导管通入其中，气流速度为120～180m3/h，总反应时间为20～24小时。反应结束后，将余气灭活，产物即为臭氧化亚油酸。至此得到臭氧化多不饱和脂肪酸中臭氧的浓度为25～54mg/L。
、制备臭氧化多不饱和脂肪酸肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备：按重量比2～4：2～4：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成70～80℃，在温度到达55～60℃的时候开始加水，加水10～15分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2～3分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为1.5～2小时，搅拌后温度设定为55～65℃，静置脱气泡7～8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化多不饱和脂肪酸肠溶胶囊，容量0.1～0.75mL。
室温20～24℃制胶囊，胶皮厚度为0.6～0.8mm，容量为0.1～0.75mL，制得的软胶囊在转笼里冷却7～9小时，出笼，干燥即得臭氧化多不饱和脂肪酸肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
、制备臭氧化混合不饱和脂肪酸。将臭氧气体与权利要求1～8中的不饱和脂肪酸在反应釜中混合进行臭氧化反应。以臭氧化油酸亚油酸的制备为例，将市售油酸1.5kg、亚油酸1.5kg加入反应釜（专门用于油酸、亚油酸和臭氧气体混合进行臭氧化反应的容器，容积为6L）中，再将臭氧导管通入其中，气流速度为120～180m3/h，总反应时间为20～24小时。反应结束后，将余气灭活，产物即为臭氧化油酸和亚油酸混合物。至此得到臭氧化混合不饱和脂肪酸中臭氧的浓度为25～54mg/L。
、制备臭氧化混合不饱和脂肪酸肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备：按重量比2～4：2～4：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成70～80℃，在温度到达55～60℃的时候开始加水，加水10～15分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2～3分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为1.5～2小时，搅拌后温度设定为55～65℃，静置脱气泡7～8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化混合不饱和脂肪酸肠溶胶囊，容量0.1～0.75mL。
室温20～24℃制胶囊，胶皮厚度为0.6～0.8mm，容量为0.1～0.75mL，制得的软胶囊在转笼里冷却7～9小时，出笼，干燥即得臭氧化混合不饱和脂肪酸肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
、制备臭氧化前列地尔。将臭氧气体与权利要求1～8中的不饱和脂肪酸在反应釜中混合进行臭氧化反应。以臭氧化前列地尔的制备为例，将市售前列地尔3kg加入反应釜（专门用于臭氧气体和前列地尔混合进行臭氧化反应的容器，容积为6L）中，再将臭氧导管通入其中，气流速度为120～180m3/h，总反应时间为20～24小时。反应结束后，将余气灭活，产物即为臭氧化前列地尔。至此得到臭氧化前列地尔中臭氧的浓度为25～54mg/L。
、制备臭氧化前列地尔肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备：按重量比2～4：2～4：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成70～80℃，在温度到达55～60℃的时候开始加水，加水10～15分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2～3分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为1.5～2小时，搅拌后温度设定为55～65℃，静置脱气泡7～8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化前列地尔肠溶胶囊，容量0.1～0.75mL。
室温20～24℃制胶囊，胶皮厚度为0.6～0.8mm，容量为0.1～0.75mL，制得的软胶囊在转笼里冷却7～9小时，出笼，干燥即得臭氧化前列地尔肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1臭氧化油酸肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
、制备臭氧化油酸和臭氧化油酸肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化不饱和脂肪酸不会发生热解反应。
、油酸3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
、得到臭氧化油酸浓度为40 mg/L，25℃可稳定保存十个月。
、制备臭氧化油酸肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化油酸肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化油酸肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
实施例2臭氧化亚油酸的肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
、制备臭氧化亚油酸和臭氧化亚油酸肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化不饱和脂肪酸不会发生热解反应。
、亚油酸3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
、得到臭氧化亚油酸中臭氧的浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。
、制备臭氧化亚油酸肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化亚油酸肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化亚油酸肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
实施例3臭氧化油酸和亚油酸混合物的肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
、制备臭氧化油酸和亚油酸混合物肠溶胶囊，整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化不饱和脂肪酸不会发生热解反应。
、油酸1.5kg和亚油酸1.5kg分别置入反应釜中，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
、得到臭氧化油酸和亚油酸混合物中臭氧的浓度为40 mg/L，25℃可稳定保存十个月。
、制备含臭氧化油酸和亚油酸混合物肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化油酸和亚油酸混合物肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化油酸和亚油酸混合物肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
实施例4臭氧化前列地尔肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
、制备臭氧化油酸和亚油酸混合物肠溶胶囊，整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化不饱和脂肪酸不会发生热解反应。
、前列地尔3kg分别置入反应釜中，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
、得到臭氧化前列地尔中臭氧的浓度为40 mg/L，25℃可稳定保存十个月。
、制备臭氧化前列地尔肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化前列地尔肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化前列地尔肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
下面通过药理学试验和临床试验进一步阐述本发明中臭氧化不饱和脂肪酸的治疗效果及保健功效。
实施例5降压治疗效果的实验研究
1、臭氧化油酸对原发性高血压(SHR)大鼠的降血压作用
原发性高血压(SHR)大鼠与人类高血压病十分相似，是研究高血压病发病机制和筛选降压药物较为理想的动物模型(参见徐叔云，卞如濂，陈修(主编)，药理实验方法学，第三版，北京，人民卫生出版社，2001:953-954)。以下实验采用该动物模型证明本发明臭氧化油酸的降压作用。
实验动物
原发性高血压(SHR)大鼠，雄性，SPF级，体重240-280g；正常血压对照组为wistar大鼠(WKY大鼠)，雄性，无特定病原体级(SPF级)，体重250-270g，均由陕西省第四军医大学实验动物中心提供。动物购买后饲养于动物观察饲养室，自然采光，通风良好，湿度50-65%，温度20-25℃。
主要仪器
BP-6动物无创血压测试仪，成都泰盟科技有限公司;数控超级恒温槽，宁波天恒仪器厂。
统计学处理方法
量反应资料以均值±标准差表示(采用SPSS16. 0软件统计分析，组间比较用单因素方差分析(One-Way ANOVA)LSD法统计，P<0.05为具有统计学意义)。
实验方法
SHR大鼠，先测量血压进行筛选，剔除不合格大鼠，而后将大鼠随机分为: SHR模型对照组、WKY空白对照组、本发明实验给予臭氧化油酸3个剂量，分别按0.25ml/只、0.125 ml/只、和0.0625ml/只剂量给药，每组10只。模型对照组和空白对照组灌胃等容积非臭氧化油酸，各组大鼠给药前尾动脉测压法3次测其收缩压和舒张压，取各自平均值作为给药前血压值。连续给药7天后，于末次给药1小时，同法测定收缩压和舒张压，剔除规定时间内不稳定大鼠。同期比较收缩压和舒张压，判断药物降压作用。
实验结果
（1）本发明中臭氧化油酸对SHR大鼠收缩压的影响
臭氧化油酸对SHR大鼠收缩压的影响如下表1所示:
表1
WKY对照与SHR对照相比:##P<0.01;药物组与SHR对照相比:*P <0. 05, **P< 0. 01。
表1结果显示：与WKY对照组相比，SHR对照组模型大鼠收缩压明显升高(P<0. 01)；与同期SHR对照组相比，本发明实验给予臭氧化油酸3个剂量能明显降低SHR大鼠收缩压(P<0.01)。
（2）、本发明中药组合物对SHR大鼠舒张压的影响
本发明臭氧化油酸对SHR大鼠舒张压的影响如下表2所示:
表2
WKY对照与SHR对照相比:##P<0.01；药物组与SHR对照相比: **P< 0. 01
表2结果显示：与WKY对照组相比，SHR对照组模型大鼠舒张压均明显升高(P<0.01)；与同期SHR对照组相比，本发明3个剂量的臭氧化油酸能明显降低SHR大鼠舒张压(P<0. 01)。
表1、表2结果表明:本发明的臭氧化油酸具有降压作用，能够显著降低收缩压和舒张压。
、临床观察资料
(1)临床病例:
临床经诊断为高血压患者100例，随机分配为两组:治疗组50例，其中男25例，女25例;对照组50例，其中男25例，女25例。2组患者年龄、性别、血压参数等经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
诊断标准:
符合WHO及国际高血压学会1999年高血压诊断标准。
治疗方法:
治疗组服用本发明的臭氧化油酸，早空腹服用1次，口服1粒（0.25ml）。对照组服用卡托普利降压片每次1片，每日2次，口服。两组均在试验过程中不使用任何其他种类的降压药物、中药及免疫抑制剂等，3周后评价疗效。
观察指标
血压
服药前以及服药后第3周末分别测血压。降压疗效评定标准《新药（西药）临床研究指导原则》(中华人民共和国卫生部制定发布.第1辑.1993)。
统计学方法
采用SPSS16. 0软件分析。计量资料以均数±标准差表示。计量资料比较采用配对t检验及成组设计的t检验。
结果
两组血压的比较见下表3。
表3两组血压比较(mmHg)
与治疗前比较，**P<0.01。
表3结果表明，本发明臭氧化油酸的疗效优于临床公认的降压药“卡托普利片”疗效，说明本发明的臭氧化油酸具有明显的降血压作用。
（7）两组患者降压疗效比较
治疗3周后，治疗组50例，显效46例，有效3例，无效1例，总有效率98. 0%；对照组50例，显效18例，有效22例，无效10例，总有效率80. 0%，差异有统计学意义(P<0. 01)。说明本发明的臭氧化油酸对高血压病有较好的疗效，且本发明臭氧化油酸的总有效率显著优于对照组(卡托普利降压片)。
典型病例
周某，男，65岁，2011年5月被诊断为高血压，测定血压为175/110mmHg。主要症状:头晕、头痛、乏力。服用本发明的臭氧化油酸，每日早空腹1次，口服1粒（0.25ml）。服用3周后，患者症状明显减轻，复查血压：121/81mmHg。
陈某，男，53岁，2013年7月被诊断为高血压，测定血压为170/105mmHg。主要症状为:头额胀痛、眩晕。服用本发明的臭氧化油酸，每日早空腹1次，口服1粒（0.25ml）。服用3周后，患者症状消失，复查血压：120/83mmHg。常某，女，47岁，2012年10月被诊断为高血压，测定血压为180/110mmHg。主要症状:头胀痛、失眠健忘。服用本发明的臭氧化油酸，每日早空腹1次，口服1粒（0.25ml）。服用3周后，患者症状明显减轻，复查血压:120/82mmHg。
实施例6 提高性功能治疗效果的实验研究
臭氧化油酸对清醒大鼠阴茎勃起功能的影响
1、材料与方法
（1）动物与实验装置
选取雄性Wistar大鼠，实验时将大鼠放置于玻璃实验装置，保持环境安静和光线暗淡，安置摄像设备。
（2）实验分组
①基质对照组:基质(橄榄油);
②阳性对照组:阿卟吗啡(APO), 100μg/kg体重;
③臭氧化油酸1组:0.25ml臭氧化油酸
④臭氧化油酸2组:0.125ml臭氧化油酸。
每组10只大鼠，每次实验随机选择4只大鼠，分配到以上4组。
给药方法:在大鼠阴茎、阴囊部位涂抹药物。
、结果
给药后观察60min，记录阴茎勃起的次数。
计数标准为:(1)阴茎头充血及末端阴茎体出现为阴茎勃起1次，阴茎体突出大于1cm者记为显著勃起次数;(2)或出现大鼠阴茎勃起的典型表现(雄鼠的臀部或足跟向上抬起，头部埋下添阴茎的同时，臀部有节律地运动)时记录1次。同时记录舔阴茎次数。
结果显示，与基质对照组相比，0.25ml臭氧化油酸组、0.125ml臭氧化油酸组均能显著增加清醒大鼠阴茎勃起次数，并能增加清醒大鼠舔阴茎次数(如表1所示)。
表1臭氧化油酸对清醒大鼠阴茎勃起的影响(`x±s，n=10)
臭氧化油酸对ED大鼠阴茎勃起功能的影响
1、材料与方法
(1)动物与实验装置
选取雄性Wistar大鼠，进行双铡骼内动脉结扎，复制血管性勃起功能障碍大鼠模型。实验时将大鼠放置于玻璃实验装置，保持环境安静和光线暗淡，安置摄像设备。
实验分组:
①手术组:灌胃橄榄油;
②模型对照组:灌胃橄榄油;
③阳性对照组:灌胃3mg/kg Sidenafi 1;
④臭氧化油酸低剂量组:灌胃 0.0625ml/只臭氧化油酸；
⑤臭氧化油酸中剂量组:灌胃0.125ml/只臭氧化油酸;
⑥臭氧化油酸高剂量组:灌胃0.25ml/只臭氧化油酸。
每组10只动物。结扎手术后连续给药21天。
、结果
末次给药后观察60min，记录阴茎勃起的次数，计数标准为:(1)阴茎头充血及末端阴茎体出现为阴茎勃起1次，阴茎体突出大于1cm者记为显著勃起次数;(2)或出现大鼠阴茎勃起的典型表现(雄鼠的臀部或足跟向上抬起，头部埋下舔阴茎的同时，臀部有节律地运动)时记录1次。
结果显示，与模型对照组相比，臭氧化油酸能显著缩短勃起潜伏期，增加ED大鼠阴茎勃起次数(如表2所示)。
表2臭氧化油酸对ED模型大鼠阴茎勃起的影响（`x±s，n=10）
组别 剂量（mg/kg） 勃起潜伏期（min） 勃起次数（60min）
假手术组 25.2±4.2 0.6±0.58
模型对照组 53.7±4.5 0.3±0.02
阳性对照组 3 mg/kg 27.3±2.1* 2.5±0.13*
臭氧化油酸1组 0.0625ml/只 34.1±6.8* 1.7±0.53*
臭氧化油酸2组 0.125ml/只 30.8±2.3* 1.8±0.20*
臭氧化油酸3组 0.25ml/只 26.5±2.1* 2.0±0.21*
注:与模型对照组相比，具有显著性差异，*P<0. 05。
临床观察资料
典型病例
1、江某，男，42岁，睡眠较差，有轻度性功能发障碍；服用本发明的臭氧化油酸一个月后，精神状态改善，性功能恢复正常。
、王某，男，51岁，食欲较差，有中度性功能发障碍；服用本发明的臭氧化油酸三周后，精神状态改善，性功能恢复正常。
、杨某，男，56岁，有高血压病，50岁后出现轻度性功能发障碍；服用本发明的臭氧化油酸三周后，精神状态改善，性功能恢复正常。
实施例7 增强免疫力保健功效的实验研究
1、ConA诱导的小鼠淋巴细胞转化实验(MTT法)
(1)样品及剂量:制备得到的臭氧化油酸，每次需服用0. 06% wt的量，每天摄入1次。实验动物与分组：SPF级雌性小鼠，体重18g～22g，由陕西省第四军医大学实验动物中心提供，饲料由同一单位提供。
实验分组:每个测试均取40只小鼠，分为4组。第一组为对照组，摄入黄芪枸杞茯苓氨基酸片，摄入剂量通过该产品的说明书上的成人剂量进行换算：一次摄入每片的0. 03%体重的量，每天摄入两次。第二组为臭氧化油酸低剂量组，每次摄入0. 03%体重的量，每天摄入一次。第三组为正常剂量组，每次摄入臭氧化油酸0. 06%体重的量，每天摄入一次。第四组为高剂量组，每次摄入臭氧化油酸胶囊的0. 12%体重的量，每天摄入一次。
诱导的小鼠淋巴细胞转化实验(MTT法)
无菌取脾，置于盛有适量无菌Hank's液的小平皿中，制成细胞悬液，经200目筛网过滤。用Hank's液洗2次，每次离心10分钟(1000r/min)。然后将细胞悬浮于1mL完全培养液中，计数活细胞数，用RPMI1640培养液调整细胞浓度为3 X 106个/mL。再将细胞悬液分两孔加入24孔培养板中，每孔1mL，在其中一孔加75uLConA液(相当于7. 5ug/mL)，另一孔作为对照，置5%二氧化碳,37℃培养72h。培养结束前4h，每孔轻轻吸去上清液0.7mL，加入0.7mL不含小牛血清的RPMI1640培养液，同时加入MTT (5mg/mL) 50uL/孔，继续培养4h。培养结束后，每孔加入1mL酸性异丙醇，吹打混匀，使紫色结晶完全溶解。然后分装到96孔培养板中，每个孔作3个平行孔，用酶标仪，以570nm波长测定光密度值。淋巴细胞的增殖能力用加ConA孔的光密度值减去不加ConA孔的光密度值表示。四组药物对小鼠淋巴细胞转化能力的影响如表1所示。
表1 四组药物对小鼠淋巴细胞转化能力的影响
组别 淋巴细胞增殖能力（OD差值）`x±s P值
对照组 0.042±0.011 ─
低剂量组 0.034±0.016 0.587
普通剂量组 0.041±0.012 0.039
高剂量组 0.047±0.010 0.031
由表1可见，经口给予小鼠不同剂量的产品30天，中、高剂量能增加小鼠淋巴细胞转化能力，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。
、抗体生成细胞检测(Jerne改良玻片法)
取羊血用生理盐水洗涤3次，每次离心(2000r/min)10min，将压积SRBC用生理盐水配成2 % (v/v)的细胞悬液，每鼠腹腔注射0. 2mL。5天后将小鼠处死，取脾，轻轻磨碎，用Hank’s液制成细胞悬液，200目筛网过滤，洗涤、离心2次，最后将细胞悬浮在8mLHank’s液中。计数细胞，并将细胞浓度调整为5×106个/mL。将表层培养基加热溶解后与等量的pH7.4、2倍浓度的Hank’s液混合，分装小试管，每管0. 5mL，再向管内加入用SA液配制的10 % SRBC 50uL(v/v) , 20ul脾细胞悬液(5 X 106个/mL)，迅速混匀后倾倒于已刷薄层琼脂糖的玻片上，待琼脂糖凝固后将玻片平扣放在玻片架上，放入二氧化碳培养箱中温育1.5h，将用SA液稀释的补体(1:8)加入到玻片凹槽内继续温育1.5h后计数溶血空斑数。四组药物对小鼠抗体生成细胞数的影响如表2所示。
表2四组药物对小鼠抗体生成细胞数的影响
组别 溶血空斑数（个/106个脾细胞）`x±s P值
对照组 153±24 ─
低剂量组 151±26 0.576
普通剂量组 159±23 0.03
高剂量组 165±21 0.032
由表2可知，经口给予小鼠不同剂量的臭氧化油酸三周，中、高剂量能增加小鼠抗体生成细胞数，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。
、NK细胞活性的测定(乳酸脱氢酶测定法)
受试小鼠颈椎脱臼处死，无菌取脾，制成脾细胞悬液，用Hank's液洗2次，每次离心10min (1000r/min)，弃上清将细胞弹起，加入0.5ml灭菌水20秒，裂解红细胞后再加入0.5mL 2倍Hank's液及8mLHank's液，1000rpm离心10min，用1mL含10%小牛血清的RPMI1640完全培养液重悬，用台盼兰染色计数(活细胞数应在95%以上)，调整细胞浓度为2 X 107个/mL此为效应细胞，取传代后24h生长良好的YAC—1细胞用RPMI1640完全培养液调整细胞浓度为4 X 105个/mL此为靶细胞；取靶细胞和效应细胞各100uL(效靶比50: 1)，加入U型96孔培养板中;靶细胞自然释放孔加靶细胞和培养液各100UL，靶细胞最大释放孔加靶细胞和2.5% Triton各100uL上述各项均设三个平行孔，于37℃，5%二氧化碳培养箱中培养4h，然后将96孔培养板以1500r/min离心5min，每孔吸取上清100uL置平底96孔培养板中，同时加入LDH基质液100uL，根据室温反应3-10min，每孔加入1mol/L的HCl 30uL，在酶标仪490nm处测定光密度(OD)。
细胞活性=[(反应孔OD─自然释放孔OD)/(最大释放孔OD─自然释放孔OD)]×100%。四组药物对小鼠NK细胞活性的影响如表3所示。
表3四组药物对小鼠NK细胞活性的影响
由表3可见，经口给予小鼠不同剂量的产品3周，中、高剂量能增加NK细胞活性，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。
临床观察资料
典型病例
1. 吴某，男，37岁，情绪烦躁。服本发明的臭氧化油酸，每日1次，连续3周为一疗程，服药1个疗程后症状痊愈。
蔡某，女，62岁，感冒反复发作，多梦，盗汗。服本发明的臭氧化油酸，每日1次，连续3周为一疗程，1个疗程后症状减轻，继续服用2个疗程后病症痊愈。
赵某，男，45岁，精神萎靡，疲乏无力，食欲降低，睡眠障碍。服本发明的臭氧化油酸，每日1次，三周为一疗程，服药1个疗程后症状减轻，继续服用1个疗程后病症痊愈，注意调节身体后没有复发。
实施例8辅助降血糖保健功效的实验研究
按《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版）辅助降血糖功能检验方法进行实验。
动物实验
1. 1实验动物：SPF级健康雄性小鼠(24±2g)陕西省第四军医大学实验动物中心繁殖。
试剂：四氧嘧啶（Alloxan Monohydrate）；盐酸二甲双胍；臭氧化油酸
1. 3仪器
强生稳择易血糖仪（血糖测定试纸）美国强生公司
1. 4方法与结果
1. 4. 1降低造模空腹血糖实验
选高血糖模型动物按禁食3-5h的血糖水平分组，随机选1个模型对照组，1个阳性对照组和3个剂量组，每组小鼠12只。剂量组给予不同浓度受试样品，分别为0.25ml/只、0.125ml/只、 0.0625ml/只，模型对照组给予同体积溶剂，阳性对照组给予0.2g/Kg盐酸二甲双胍，每天灌胃1次，连续30天，测空腹血糖值(禁食同实验前)，比较各组动物血糖值及血糖下降百分率。血糖下降百分率=（实验前血糖值—实验后血糖值）/实验前血糖值*100%。结果见表1。
表1 臭氧化油酸对造模小鼠空腹血糖的影响（`x±S）
与模型对照组比较*P < 0.05，**P<0.01
表1结果表明，本发明所述辅助降血糖的臭氧化油酸具有明显降低造模小鼠空腹血糖的作用。
降低空腹血糖实验
选健康成年动物按禁食3-5h的血糖水平分组，随机选1个对照组，1个阳性对照组和1个受试品组，对照组给予同体积溶剂，阳性对照组给予0.2g/Kg 盐酸二甲双胍，受试品组给予高剂量受试样品(0.25/只)，操作同上节1.4.1。结果见表2。
表2 臭氧化油酸对健康小鼠空腹血糖的影响（`x±S）
与对照组比较**P＜0.01
表2结果表明，本发明所述辅助降血糖的臭氧化油酸具有明显降低健康小鼠空腹血糖的作用。
糖耐量实验
高血糖模型动物禁食3-5h，剂量组给予不同浓度受试样品，分别为0.0625ml/只、0.125ml/只、0.25ml/只，模型对照组给予同体积溶剂，阳性对照组给予0.2g/Kg盐酸二甲双胍，15-20min后经口给予葡萄糖2.0g/kg，测定给葡萄糖后0、0.5、2h的血糖值。结果见表3。
表3 臭氧化油酸对造模小鼠糖耐量的影响（`x±S）
与模型对照组比较*P<0.05，**P＜0.01，***P<0.001。
由表3结果表明，本发明所述辅助降血糖的臭氧化油酸可明显降低造模小鼠餐后血糖。
临床观察资料
2人体试食实验
2. 1受试者选择及分组
选择经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药品物种及剂量，仅服用维持量的成年Ⅱ型糖尿病病人120例，其中男64例，女56例，年龄35-65，按随机盲发分为试食组和对照组（采用自身和组间两种对照设计），每组60例。
治疗方法
实验前对每位受试者按性别、年龄、不同劳动强度等，并参照原来生活习惯规定饮食，试食期间坚持饮食控制，治疗糖尿病的药物种类和剂量不变。试食组在服药的基础上，每日1次，每次1粒服用受试样品，对照组在服药的基础上服用同等剂量的安慰剂，受试样品给予3周。
观察指标
2. 3. 1症状观察
实验前后患者症状观察包括口渴多饮、多食易饥、倦怠乏力、多尿等主要临床症状，观察临床症状改善率（轻症以上均为有效）。表4为临床症状统计表。
表4 临床症状统计表
无症状 轻症 中症 重症
口渴多饮 无 有口渴感，饮水量≤1000ml/日 口渴感明显，饮水量1000-2000ml/日 口渴显著，饮水量≥2000ml/日
多食易饥 无 餐前有轻度饥饿感 餐前有明显饥饿感 昼夜均有饥饿感
倦怠乏力 无 精神不振，可坚持体力劳动 精神疲乏，勉强坚持日常工作 精神极度疲乏，不能坚持日常劳动
多尿 症状消失，尿量≤1800ml/日 尿量1800-2500ml/日 尿量2500-3000ml/日 尿量＞3000ml/日
结果:试食组95%患者临床症状有所改善，对照组4%患者临床症状有改善。
空腹血糖
试食前后空腹血糖值及血糖下降百分率，结果见表5。
表5. 臭氧化油酸对糖尿病患者空腹血糖的影响（`x±S）
组别 剂量（粒/天） 病例数 血糖下降百分率（%）
对照 1（安慰剂） 60 3.27±0.46
试食 1 60 49.31±2.11**
与对照组比较**P＜0.01
表5结果表明，本发明所述辅助降血糖的臭氧化油酸具有明显降低糖尿病患者空腹血糖的作用。
餐后2h血糖
试食后，食用精粉馒头后2h血糖值及血糖下降百分率，结果见表5。
表6.臭氧化油酸对糖尿病患者餐后血糖的影响(`x±S)
组别 剂量（粒/天） 病例数 血糖下降百分率（%）
对照 1（安慰剂） 60 5.42±2.58
试食 1 60 42.91±1.36**
与对照组比较**P<0.01
表6结果表明，本发明所述辅助降血糖的臭氧化油酸保健品具有明显降糖尿病患者餐后血糖的作用。
尿糖
用空腹晨尿定性，按—、±、+、++、+++、++++分别代表尿糖含量多少。
结果：试食组96%患者空腹晨尿尿糖含量降低，对照组1%患者空腹晨尿尿糖含量降低。
实施例9抗氧化保健功效的实验研究
1、动物体内实验研究臭氧化油酸的抗衰老作用及机制。
选ICR小鼠，随机分成六组:正常对照组、衰老模型组、维生素E组、臭氧化油酸给予高、中、低剂量（0.25、0.125、0.625ml/只/天）组。除正常组外，其他各组按150ml×Kg-1×d-1的剂量皮下注射D—半乳糖致衰老模型，同时给后四组灌胃维生素E，高、中、低剂量的臭氧化油酸。三周后，眼球取血，断颈法处死小鼠，分别测定小鼠的胸腺指数和脾脏指数，血浆SOD活性和NO含量，肝脏中SOD,GSH-PX活性和MDA的水平以及脑组织中SOD活性和MDA的水平。
结果：与正常组比较，模型组的胸腺指数和脾脏指数分别由0.1385±0.02降低至0.0749±0.03及0.2596±0.04至0.1852±0.01（P<0.01）；血浆、肝脏、脑组织中SOD活性分别由71.46±5.8U/ml降低至61.29±5.1U/ml（P<0.05）；31.44±2.1U/mgprot降低至24.69±2.3U/mgprot（P<0.05）及47.15±4.0U/mgprot降低至32.37±3.7U/mgprot（P<0.01）；肝脏、脑中的MDA含量则分别由4.13±0.6nmol/mgprot升至7.24±1.2nmol/mgprot及5.95±0.5nmol/mgprot升至7.36±0.3nmol/mgprot（P<0.01）；血浆中NO的含量由59.83±4.1μmol/L升高至72.52±5.3μmol/L（P<0.01）;肝中GSH-PX活性也由342.7±39.4U/mgprot降至252.3±30.1U/mgprot（P<0.01）。而与模型组比较，臭氧化油酸各给药组的胸腺指数和脾脏指数明显升高，分别为0.1027±0.02、0.1245±0.04、0.1279±0.01（P<0.01）；0.1938±0.03（P<0.05）、0.2541±0.01（P<0.01）,0.2736±0.03（P<0.01）；血浆、肝脏、脑组织中SOD活性分别增加为85.82±7.0U/ml（P<0.01）、86.27±8.0U/ml（P<0.01）、89.26±9.0U/ml（P<0.01）;34.69±3.1U/mgprot（P<0.01）、35.82±2.8U/mgprot（P<0.01）、36.72±3.4U/mgprot（P<0.01）；55.39±4.3U/mgprot（P<0.01）、54.92±3.2U/mgprot（P<0.01）、59.51±5.5U/mgprot（P<0.01）；肝脏、脑中的MDA含量则显著下降，分别为4.12±0.4nmol/mgprot、3.92±0.20nmol/mgprot、3.71±0.2nmol/mgprot（P<0.01）；5.82±0.9nmol/mgprot、5.38±0.4nmol/mgprot,5.13±0.5nmol/mgprot（P<0.01）;血浆中NO的含量明显降低为63.47±4.8μmol/L（P<0.01）、66.17±10.6μmol/L、61.28±7.3μmol/L（P<0.01）;肝中GSH-PX活性也显著提高到328.1±61.2U/mgprot、326.9±67.3U/mgprot、328.7±60.3U/mgprot（P<0.01）。
、臭氧化油酸对CCl4所致SD大鼠急性肝损伤的保护作用
48只健康SD雄性大鼠随机分为正常组（Normal）、模型组（Model）、阳性对照组（Bifendate）和臭氧化油酸高、中、低剂量治疗组，每组8只。采用CCl4建立SD大鼠急性肝损伤模型。臭氧化油酸治疗组大鼠分别给予0.25、0.125、0.0625ml/只的臭氧化油酸灌胃，正常组和模型组大鼠给予相同剂量的橄榄油灌胃，阳性对照组给予联苯双酯滴丸(150mg/kg)灌胃，1次/天，连续灌胃给药7d，末次给药1h后，除正常组外其它各组大鼠均给予腹腔注射10%CCl4(10ml/kg)。16h后乙醚麻醉开腹腔腹主动脉取血，检测血清中丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶(AST)的水平;取肝脏测定肝脏指数；HE染色，光镜下观察肝脏病理形态学改变；测定肝组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）的含量;通过比较各组大鼠血清和肝脏生化指标以及肝脏组织病理学特征的差异，评价治疗组的治疗效果。
结果:与正常组比较，模型组大鼠肝脏明显肿胀、起泡，外观呈颗粒状；肝组织HE染色病理切片显示模型组大鼠肝脏有明显肝脂肪样和气泡样变性，有炎性细胞浸润等。模型组肝脏指数明显增大（P<0.01），血清ALT、AST水平含量明显升高（P<0.01）,肝组织中SOD活性明显降低（P<0.01）、MDA含量显著增高（P<0.01）。结果证明四氯化碳诱导的大鼠肝损伤模型建立成功。与模型组比较，臭氧化油酸低剂量组病理学表现、肝脏指数、血清AST, ALT、肝组织SOD, MDA含量与模型组无统计学差异（P＞0.05）;高、中剂量组肝脏病理损害均有减轻，肝脏指数明显下降（P<0.01），血清中AST、ALT水平明显降低（P<0.01），肝脏组织中SOD含量明显增加（P<0.01），MDA的含量明显下降（P<0.01）。肝组织SOD含量更高，差异均有统计学意义(P<0.05 )。
结论:臭氧化油酸的体内抗衰老抗氧化研究表明，臭氧化油酸能延缓D—半乳糖致ICR小鼠的衰老，提高衰老小鼠的学习记忆能力和免疫功能，其机制可能是通过臭氧化油酸清除机体内的自由基和提高机体自身的抗氧化系统活性，减缓D—半乳糖对机体的氧化应激损伤，从而起到延缓衰老的作用。臭氧化油酸还可对CCl4诱导的大鼠急性肝损伤有一定的保护作用，其机理可能与升高SOD，降低MDA、AST、ALT有关。
临床观察资料
典型病例
孙某，女，48岁。面色萎黄，精力不足，晚上睡眠不好，精神状态不好，每日晨空腹口服本臭氧化油酸1粒（0.25ml），40天后，面、唇乌紫退尽，面色光白，精神振奋，两眼炯炯有神。
朱某，女。47岁。肥胖，高血压，腰椎间盘突出，每日晨空腹口服本臭氧化油酸1粒（0.25ml），至今身体非常好，腰疼痛也大大减轻了，现与同龄相比，显得比较年轻。
任某，男，53岁。心慌气短，面容憔悴，满脸老年斑，记忆力衰退，尿频尿急，睡眠不好，头晕耳鸣。每日晨空腹口服本臭氧化油酸1粒（0.25ml），3周，尿急尿频也得到有效的改善，耳鸣好转，面试红润柔亮，看起来年轻了不少。
钱某，男，58岁， 2015年7月因身体疲倦，睡眠不好，记忆力衰退，身体枯瘦，面色枯黄，每日晨空腹口服本臭氧化油酸1粒（0.25ml），三周后精神转好，睡眠好转，面色红润，随后又服用了两个月，精力充足，记忆力增强，整个人很显年轻。
许某，男，60岁。有关节炎，天冷时加重，胸部憋闷，吃药打针，热敷等治疗效果都不太理想。每日晨空腹口服本臭氧化油酸1粒（0.25ml），10天后，感觉全身轻松了许多，继续坚持使用，关节疼痛也消失了，现蹲起自如，明显精神不少。
宋某，女，62岁。 2014年每日晨空腹口服本臭氧化油酸1粒（0.25ml），服用15天，皮肤一直红润，很少生病，反应敏捷。
实施例10辅助改善记忆保健功效的实验研究
1.小鼠Morris水迷宫(Morris water maze，MWM)实验
实验设计，水迷宫测试系统主要由暗灰色的圆柱形水池、金属站台、数字摄像机及计算机组成。水池高50cm，直径80cm，站台直径6. 9cm。水池上方通过数字摄像机与计算机监视屏相连接。小鼠在水池中的全部活动情况可在监视屏中看到，利用计算机软件对其活动进行全程跟踪，并显示整个活动轨迹。当设定的训练时间已到或动物已爬上站台，计算机停止跟踪并记录游泳轨迹和自动计算找到站台所需要的时间即潜伏期。以此表示小鼠的学习记忆能力。
清洁级小鼠，雌雄各半，体重18-24g，动物分笼饲养，保持12h昼夜节律，室温24±1℃，自由饮水摄食，将小鼠随机分成4组，每组10只，雌雄各半，分别为:空白组(橄榄油，0. 1mL /kg, i. g.)，实验组分3个剂量，每组动物连续给药三周。每日需要1次，每日中剂量小鼠的用量为0. 125mL/只，另，设置高低剂量组剂量分别为0.25 mL /只和0. 0625 mL /只，每只小鼠给药范围在0. 2～0. 8 mL之间。每天都灌胃给药，连续灌胃7天后，将小鼠置于水迷宫测试仪中，训练数次后，测定各组小鼠找寻平台的时间。设定3min为游出的最后时限，观察各组小鼠在3min内的游出率。测试前5天每天对小鼠进行训练，保证训练环境安静，每次训练的时间、地点相同，操作者站于相同位置。训练第一天将受试小鼠放在出口处，使之爬上安全平台3次，让其了解逃离方式，以后每次实验前让小鼠从出口处自行爬上1次，然后放入离出口最近的4区，引导小鼠至出口;之后两天一次由3区、2区将小鼠引导至出口；第四、五天将小鼠放入1区，引导至出口。第六天当各组的小鼠从1区至出口3min通过时，对各组小鼠进行测试，观察各组小鼠3min内自行游出率。结果见表1。
表1 臭氧化油酸对小鼠在水迷宫实验的影响
组别 空白组 低剂量组 中剂量组 高剂量组
游出率 40.13±4.17 63.37±4.82** 69.72±4.36** 72.19±4.15**
*与空白组比P<0.05,**与空白组比<0.01。
由表1可见，臭氧化油酸低中高剂量组小鼠在Morris水迷宫测试仪中的游出率与空白组相比有显著性的差异，这说明实验片剂能够改善小鼠寻找平台的时间，提高了小鼠学习记忆寻找平台位置的时间，具有一定提高记忆力的能力。
小鼠自主活动实验
小鼠自主活动实验，是评价实验动物在新异环境中自主行为、探究行为与紧张度的一种方法。以实验动物在新奇环境之中某些行为的发生频率和持续时间等，反应实验动物在陌生环境中的自主行为与探究行为，查看动物在陌生环境中记忆学习新环境适应的能力。
清洁级小鼠，雌雄各半，体重18～24g，动物分笼饲养，保持12h昼夜节律，室温24±1℃，自由饮水摄食，将小鼠随机分成五组，每组10只，雌雄各半，分别为:空白组（橄榄油，0.1mL/kg，i. g.），实验组分3个剂量，每组动物连续给药7天。每日1次灌胃给药，每日每只中剂量小鼠的用量为： 0.125 mL /只，另，设置高、低剂量组剂量分别为0.25 mL /只和0.125mL /只，每只小鼠给药范围在0.2～0.8 mL之间。将小鼠置于自主活动箱中，仪器自动记录5min内小鼠的自主活动站立和活动的次数。结果见表2。
表2臭氧化油酸对小鼠在自主活动仪实验的影响
组别 空白组 低剂量组 中剂量组 高剂量组
活动次数 15.72±2.35 18.83±3.27 22.14±2.39 25.82±2.14**
站立次数 27.36±3.72 35.18±3.41 46.29±3.26 49.26±3.52**
*与空白组比P<0.05，**与空白组比<0.01。
由表2可见，实验组低、中、高剂量组小鼠在自主活动仪中的活动次数和站立次数与空白组相比有显著性的差异，这说明臭氧化油酸能够改善小鼠活动与站立的次数，使小鼠更加的熟悉并记住了自主活动仪黑暗的环境并无危险，说明臭氧化油酸在一定程度上具有提高记忆力的作用。
临床观察资料
临床治疗情况:
从2010～2016年，一共治疗200例患者，男125例，女75例。年龄段40-68岁之间，病程4月-3年不等，主要以中老年人为主。
本证的诊断标准:主症，睡眠差，失眠多梦，记忆力下降，走神，头疼，以上只要符合主症三项即可诊断。
治疗方法，随机分为两组，各100人。
、治疗组每次服用0.25mL，早上空腹服用1次1粒，以7天为一疗程，服用1-2疗程。2、对照组，服用安神补脑液，每日2次，每次1瓶，7天为1个疗程，服用1-2疗程。
疗效评定标准：痊愈:临床症状、体征消失或基本消失，显效：临床症状、体征明显改善，有效:临床症状、体征改善，无效:临床症状、体征无改善。
治疗结果，经过两个疗程治疗，治疗组痊愈87人，显效7人，有效4人，无效2人，总有效率达到98%。对照组，痊愈38人，显效22人，有效17人，无效23人，总有效率达到77%。由此可见，两组都有良好的治疗效果，其中治疗组药物优于对照组治疗效果。
实施例11辅助改善睡眠保健功效的实验研究
取本发明所述的臭氧化油酸，依据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)的评价方法，进行动物功能试验：
成年小鼠，随机分为5组，每组10只；设置样品低、中、高剂量组(0.0625mL/只、0.125mL/只,0.25mL/只)；另设正常对照组(等体积的橄榄油代替)；阳性对照组(0.5g/Kg)；每日经口灌胃，连续三周后，测试改善睡眠功能的各项指标。
（1）对直接睡眠实验的影响
各试验组给予受试样品，阴性对照组给予同体积溶剂，经观察30min后，翻正反射存在，各实验组小鼠均未出现睡眠现象。
（2）对延长戊巴比妥钠睡眠时间的影响
样品中剂量组可延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，与正常对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；阳性对照组、样品高剂量组可延长戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间，与正常对照组比较，差异显著(P<0.01)，见表1。
（3）对戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验的影响
各剂量组对戊巴比妥钠阈下诱导的小鼠入睡数，与正常对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
（4）对巴比妥钠睡眠潜伏期实验的影响
样品中、高剂量组剂量组可缩短巴比妥钠催眠的小鼠入睡潜伏期，与正常对照组比较，差异极显著(P<0.01)，见表1。
表1对改善睡眠功能实验的影响
组别 动物数（只） 睡眠时间（min） 入睡动物数（只） 睡眠潜伏期（min）
正常对照组 10 20.6±5.8 2 28.3±4.2
阳性对照组 10 57.6±7.3** 1 12.7±4.8**
低剂量组 10 35.1±6.2 1 13.1±2.5
中剂量组 10 49.2±4.3* 2 12.9.±2.4**
高剂量组 10 52.8±7.6** 3 11.7±2.6**
注:与正常对照组相比，*P<0.05;**P<0.01。
动物试验结果，本发明所述的臭氧化油酸，对实验小鼠无直接睡眠作用；中、高剂量组可延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，且能缩短巴比妥钠催眠的小鼠入睡潜伏期，与正常对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）。说明本发明所述的臭氧化油酸具有改善睡眠保健作用。
临床观察资料
典型病例
50名志愿者，年龄范围40～68岁，男性25名，女性25名。
服用方法:每天早上空腹服用1粒。
服用3周后，其中有45名志愿者反应睡眠质量有所改善，这说明本品具有改善睡眠的功能。
实施例12缓解体力疲劳保健功效的实验研究
根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)，进行负重游泳实验、血清尿素氮测定、肝糖原含量测定和血清乳酸脱氢酶测定实验，其中负重游泳实验结果具有统计学意义；血清尿素氮测定、血清LDH测定和肝糖原测定任意二项实验结果具有统计学意义，判定受试样品具有缓解体力疲劳功效。
本发明臭氧化油酸三个剂量组四个实验中负重游泳时间、肝糖原实验、乳酸脱氢酶试验各组指标有显著性差异，呈现较明显的剂量一效应关系，且以高剂量组效果显著。本动物实验研究结论为受试样品具有缓解体力疲劳功效。
（1）动物分组
每个实验均分为四组:空白对照组(橄榄油)，高、中、低剂量实验组。每组随机分配10只小鼠。各组小鼠连续灌胃给药三周，实验期间自由饮食。每6天秤体重一次。
（2）受试物制备
待检产品0.0625mL/只/天为低剂量，0.125mL/只/天为中剂量，0.25mL/只/天为高剂量。连续等体积灌胃受试物三周后，测定各项指标。
（3）检测指标
除给药期间体重变化外，实验检测4个指标，分别为负重游泳时间、血清尿素氮测定、血清LDH测定和肝糖原测定。
（4）实验方法
负重游泳实验
各组小鼠均连续灌胃给药三周，空白对照组给与等量溶剂。末次给药30min后，将尾根部负荷5%体重铁丝的小鼠置于游泳箱中游泳，水深30cm±2cm，水温25℃±1.0℃，记录小鼠自游泳开始至死亡的时间，即小鼠负重游泳时间，精确到秒。
血清尿素氮测定实验
小鼠连续灌胃给药30d，空白对照组给予等量溶剂。末次给药30min后，在温度为30℃±1℃的水中不负重游泳90min，休息60min后，摘眼球采血。血凝后离心取血清。全自动血液生化分析仪检测血清尿素氮含量。
血清乳酸脱氢酶测定实验
小鼠连续灌胃给药30d，对照组给与等量溶剂。末次给药30min后，不负重在水温度30℃±1℃水中游泳10min后，摘眼球采血。血凝固后离心取血清。全自动血液生化分析仪检测血清乳酸脱氢酶含量。
肝糖原测定
各组小鼠均连续灌胃给药30d。末次给药30min后处死小鼠，取肝脏经生理盐水漂洗后用滤纸吸干，精确称取肝脏100mg制备肝糖原，检测肝糖原含量。（5）统计学分析
用SPSS16. 0软件进行数据转化和统计分析。分析时，先对数据进行方差齐性检验，若方差齐，采用单因素方差分析进行总体比较，发现差异再用LSD法或者Dunnett法进行多个剂量组与一个对照组均数间的两两比较。若方差不齐，则对原始数据进行适当的变量转换，满足方差齐性检验后，用转换后的数据进行统计，若变量转换后仍未达到方差齐的目的，改用秩和检验进行统计，发现总体比较有差异，则采用不需方差齐性的Tamhane' sT2检验进行两两比较。结果以均数和标准差(X±S)来进行各组对比。
（6）结果判定
根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)，根据以下标准判定受试样品具有缓解体力疲劳功效。负重游泳实验结果具有统计学意义；血清尿素氮测定、血清LDH测定和肝糖原测定任意二项实验结果具有统计学意义。
负重游泳实验，结果如下表4中所示：本发明臭氧化油酸三个剂量组与空白组比较，实验组动物给药剂量与游泳时间均值呈现剂量一效应关系。高剂量组小鼠负重游泳存活时间增加显著，具有统计学意义。从负重该试验结果看出，灌胃受试物可引起动物游泳时间明显延长。表明待测样品具有延长小鼠负重游泳时间的作用。
表1 各组小鼠负重游泳时间比较
注:与空白对照组相比，*P<0.05;**P<0.01。
血清尿素氮含量实验，结果如下表2中所示:本发明臭氧化油酸三个剂量组与空白组比较，3个实验组的小鼠尿素氮含量水平均数均低于空白组，3个受试物组之间尿素氮水平没有呈现出浓度-效应关系。推测受试物对小鼠尿素氮的影响存在一个较适合的摄取量范围。
表2各组小鼠血清尿素氮含量比较
注:与空白对照组相比，*P<0.05;**P<0.01。
乳酸脱氢酶活性实验：本发明臭氧化油酸三个剂量组与空白组比较，低剂量与空白组相比差异显著，说明低剂量对小鼠提高乳酸脱氢酶活性作用明显。中剂量组、高剂量组与空白组相比，差异极显著，表明中剂量、高剂量对小鼠提高乳酸脱氢酶活性作用很明显。
表3小鼠乳酸脱氢酶含量
注:与空白对照组相比，*P<0.05;**P<0.01。
肝糖原试验：本发明臭氧化油酸三个剂量组与空白组比较，各实验组小鼠肝糖原含量均数均高于空白组的小鼠肝糖原含量均数，高剂量组小鼠肝糖原含量的差别极显著。表明该受试物可减少肝糖原损耗，提高肝糖原含量的作用。从低剂量到高剂量随着给药浓度的升高，肝糖原的含量也呈增加趋势，呈现浓度-效应的对应关系。
表4小鼠肝糖原含量比较
注:与空白对照组相比，*P<0. 05 ;**P<0. 01。
综上所述，在本实验室条件下，分别经口灌胃连续给予橄榄油、待检样品各三周，本次抗疲劳实验的四个分实验中负重游泳时间、血清尿素氮含量、肝糖原实验、乳酸脱氢酶试验各组指标有显著性差异，根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)，本动物实验研究结论为受试样品臭氧化油酸具有缓解体力疲劳功效。
因此，本发明中的臭氧化油酸同时具备耐缺氧和抗疲劳功能。
临床观察资料
典型病例
1、陈某，女，成年，疲乏2周，四肢倦怠乏力，心悸，头晕，站久头晕，易出汗，服用本发明的臭氧化油酸，随访症状好转、大减。
、程某，男，成年，疲乏5日，肢体倦怠乏力，食减，嗜睡，心悸，失眠，服用本发明的臭氧化油酸每天1粒，随访症状减轻好转。
、李某，女，成年，疲乏数日，四肢倦怠乏力，嗜睡，神疲，眼花，视力下降，服用本发明的臭氧化油酸每天1粒连续三周后，随访症状好转、治愈。
、成某，男，成年，疲乏2日，肢体乏力，神疲，心悸，食减，头晕，睡眠不佳，易感冒，服用本发明的臭氧化油酸每天1粒，连续服用3周，随访症状减轻、好转、治愈。
实施例13提高缺氧耐受力保健功效的实验研究
小鼠耐缺氧实验
1、药效学动物实验
选取小白鼠60只，随机分为三组，每组20只。
本发明所述的臭氧化油酸0.125 ml为实验组，以橄榄油为空白对照组，以滋补强壮药金匮肾气丸为阳性对照组，经动物(小白鼠)实验，耐缺氧实验结果如下(见表1)。
表1缺氧状态下小鼠存活时间
注:与空白对照组相比，*P<0.05;**P<0.01。
由上表可以看出，口服臭氧化油酸实验组与空白对照组之间有非常显著的差异。实验组与金匮肾气丸对照组无显著差异，但实验组小鼠存活时间长于金匮肾气丸对照组。说明本臭氧化油酸具有较强的耐缺氧作用，并且优于金匮肾气丸。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (17)

1.一种臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，其特征在于，不饱和脂肪酸至少选自巴豆酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、反式油酸、蓖麻油酸、芥酸、鲸蜡烯酸和神经酸这类具有一个烯烃类双键的单不饱和脂肪酸中的一种，通过对以上单不饱和脂肪酸的亲电加成臭氧，得到的臭氧化不饱和脂肪酸制成容量为0.1～0.75mL的肠溶胶囊，经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药品。
2.根据权利要求1所述的臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，其特征在于，对权利要求1所述的单不饱和脂肪酸进行两两和两种以上混合，通过亲电加成臭氧，得到的臭氧化单不饱和脂肪酸制成容量为0.1～0.75mL的肠溶胶囊，经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药品。
3.根据权利要求1所述的臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，其特征在于，不饱和脂肪酸至少选自亚油酸（不饱和二烯酸）、亚麻酸和桐酸（不饱和三烯酸）、十八碳四烯酸和花生四烯酸（不饱和四烯酸）、二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸（不饱和五烯酸）、二十二碳六烯酸（不饱和六烯酸）这类具有多个烯烃类双键的多不饱和脂肪酸中的一种，通过对以上多不饱和脂肪酸的亲电加成臭氧，得到的臭氧化不饱和脂肪酸制成容量为0.1～0.75mL的肠溶胶囊，经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药品。
4.根据权利要求1所述的臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，其特征在于，对权利要求3所述的多不饱和脂肪酸进行两两和两种以上混合，通过亲电加成臭氧，得到的臭氧化多不饱和脂肪酸制成容量为0.1～0.75mL的肠溶胶囊，经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药品。
5.根据权利要求1所述的臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，其特征在于，权利要求1、2中的单不饱和脂肪酸的一种、两种和两种以上与权利要求3、4中的多不饱和脂肪酸的一种、两种和两种以上进行混合，通过亲电加成臭氧，得到的臭氧化不饱和脂肪酸制成容量为0.1～0.75mL的肠溶胶囊，经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药品。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的不饱和脂肪酸，其特征在于，不饱和脂肪酸结构中包括但不限于具有6～26个碳原子以及1～6烯烃类双键的不饱和脂肪酸。
7.根据权利要求1所述的臭氧化不饱和脂肪酸的新功能和给药途径，其特征在于，不饱和脂肪酸选自前列腺素和前列腺素类药物，至少选自前列地尔、米索前列醇、恩前列素、阿巴前列素、地诺前列酮、依前列醇、依洛前列素、贝前列素、拉坦前列素、乌诺前列素、氯前列烯醇中的一种、两种和两种以上的混合，通过亲电加成臭氧，得到的臭氧化不饱和脂肪酸制成容量为0.1～0.75mL的肠溶胶囊，经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药品。
8.根据权利要求1～7所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸以2～100mL玻璃瓶盛装, 以0.1~100mL的剂量经口服途径具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药。
9.根据权利要求1～7所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸采用腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射和栓剂的方式给予具有明显的降压功能，用于制备治疗高血压的药。
10.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有明显的提高性功能的作用，用于制备治疗性功能障碍的药品。
11.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有增强免疫力的功能，用于制备增强免疫力的保健品。
12.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有辅助降血糖的功能，用于制备辅助降血糖的保健品。
13.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有抗氧化的功能，用于制备抗氧化的保健品。
14.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有辅助改善记忆的功能，用于制备辅助改善记忆的保健品。
15.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有辅助改善睡眠的功能，用于制备辅助改善睡眠的保健品。
16.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有缓解体力疲劳的功能，用于制备缓解体力疲劳的保健品。
17.根据权利要求1～9所述的任意一项制成的臭氧化不饱和脂肪酸和给药途径，其特征在于，该臭氧化不饱和脂肪酸具有提高缺氧耐受力的功效，用于制备提高缺氧耐受力的保健品。
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