CN107782891A - 一种多功能上转换纳米平台的构建方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多功能上转换纳米平台的构建方法，本发明通过化学键合方式将抗体或多功能人血清白蛋白装载到水溶性上转换纳米粒子表面，然后利用蛋白质与荧光素分子间的疏水作用，将一种或多种荧光素负载到抗体等活性基团表面，成功构建了多功能上转换纳米平台。与现有技术相比，本发明制备的纳米复合物靶向性强且生物相容性好，负载的荧光素分子浓度高且可调，工艺流程简单，成本低廉，易于大规模推广应用。本发明在生物医学领域特别是肿瘤成像、抗癌药物靶向递送，癌症诊疗一体化等方面具有广阔的应用前景。

Description

一种多功能上转换纳米平台的构建方法
技术领域
本发明涉及发光材料领域，具体是一种多功能上转换纳米平台的构建方法。
背景技术
根据国家癌症中心统计的72个癌症登记点的数据估计，2015年我国约有4292,000癌症新发病例，2814,000癌症死亡病例，约占全球癌症新发病例的22%，癌症死亡病例的27%。全球肿瘤流行病统计数据显示，近年来，发展中国家癌症发生和死亡风险有相对增高趋势。提高患者生存质量，延长患者生存期的关键是癌症早期诊断与治疗技术的开发与发展。现今我国临床上癌症的早期诊断与治疗面临着如下几个问题：第一，用于肿瘤患者的早期诊断方法灵敏度差、分辨率低；第二，放射治疗和化学疗法虽为临床上最为常用的治疗方法，但其毒副作用大，甚至导致机体出现耐药性等问题影响治疗效果。第三，光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）均为非侵入性治疗方法，具备高特异性、低毒性以及靶向性等诸多优点，其中PDT作为一种新型肿瘤治疗方法，有着重要的临床应用价值。目前，PDT治疗中常用的光敏剂主要是卟啉类化合物或其衍生物，此类物质多为疏水性分子，在生物环境中易团聚沉淀，不易传输到病灶，很难进入细胞内部。另外，这些分子缺乏对肿瘤组织的靶向性，在病灶难以富集达到有效浓度。采用可见光或紫外光作为激发光源，在生物组织中的穿透深度低，极大的限制了在实质脏器等部位的肿瘤成像与治疗。因此探索一种具备高灵敏度的检测方法和有效的治疗方法就显得尤为重要。
上转换荧光纳米材料（UCNPs）是一种近红外激发、可见光发射的新型荧光纳米材料，具有发射带宽狭窄、荧光寿命长、发射光谱可调节、生物相容性好、成像背景噪声低，组织穿透能力强、对生物组织光损伤小、安全无毒且具备良好光化学稳定性等优点，已经成为生物医学应用包括生物标记、荧光成像、癌症的早期诊断以及PDT和PTT等领域最具应用前景的纳米材料。
人血清白蛋白（HSA）是血液循环系统中含量最为丰富的蛋白质。其主要由含585个氨基酸非糖化单链结构的心型分子组成，相对分子质量约为67 kD，其N末端为天冬氨酸，C末端为亮氨酸。HSA主要由人体肝脏产生，不具有靶向性，缺乏在肿瘤部分富集的能力。
抗体是由两条相同的分子量较小的肽链（轻链）和两条相同的分子量较大的肽链（重链），中间由二硫键连接组成的对称结构。其内部也含有大量的氨基酸。它是一种由B细胞分泌，用于鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等的大型Y形蛋白质。因此，肿瘤标志物抗体具有特异性识别肿瘤的能力。
荧光素及其衍生物是一类广泛应用于生化分析领域的标记试剂，凭借其高的消光系数，激发和发射波长均在可见光区，安全无毒等独特的优势，可用作激光染料、光敏剂、微环境荧光探针及光致色变和热致色变剂等。荧光素是一种合成有机化合物，微溶于水，本身不含特异性活性基团，极大限制了其进入肿瘤细胞的能力。
发明内容
本发明以提供一种荧光染料溶解度大、纳米复合物靶向性强且功能多样、成本低廉、易于操作的上转换纳米平台构建方法，为优化纳米肿瘤成像技术以及肿瘤靶向治疗，进而实现癌症的早期诊断与治疗，以及达到诊疗一体化目的，提供强有力的工具支撑。
本发明是按照以下技术方案实现的。
一种多功能上转换纳米平台的构建方法，由以下步骤：
A.采用MES缓冲溶液溶解UCNPs粉末，超声5-10分钟使其充分溶解；
B.用步骤A所得混合溶液溶解一定质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC）粉末，避光室温振荡15-20分钟；
C.用步骤B所得混合溶液溶解一定质量的N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐（Sulfo-NHS）粉末，避光室温振荡5-10分钟；
D.向步骤C所得混合溶液中加入抗体或白蛋白并振荡、混匀；
E.将步骤D所得混合溶液转移至100 KD超滤管中，离心；
F.配制DMSO与去离子水的混溶体系（DMSO-H2O），冷却至室温；将步骤E中超滤管截留的UCNPs用上述混溶体系复溶，并转移至溶解有荧光素的DMSO-H2O溶液中，振荡、混匀；
G.将步骤F所得混合溶液，离心洗涤2-3次，获得多功能上转换纳米平台。
进一步的，所述步骤A、B中UCNPs粉末和EDC的物质的量之比为1:1-1:5。
进一步的，所述步骤B、C中EDC和Sulfo-NHS的物质的量之比为1:1-1:6。
进一步的，所述步骤D中抗体为各种癌细胞标志物抗体；所述白蛋白为人血清白蛋白。
进一步的，所述癌细胞标志物抗体为针对肝癌的甲胎蛋白抗体（Ab-AFP）、针对乳腺癌的Her2抗体和CK19抗体以及识别卵巢癌细胞的CA125单克隆抗体。
进一步的，所述步骤D中混合溶液与抗体或白蛋白反应条件为室温下避光振荡1.5-2小时。
进一步的，所述步骤E中离心条件为5000-7000 rpm，离心5-7分钟。
进一步的，所述步骤F中DMSO和去离子水的体积比为1:1-10:1。
进一步的，所述步骤F中所用的荧光素为Chlorin e6（Ce6）、玫瑰红（RB）或IR825等具有近红外激发、可见光激发或紫外光激发的荧光染料。
进一步的，所述步骤F中荧光素Ce6的终浓度为0.05-0.15 mg/mL，且反应条件为室温下避光振荡时间2-3小时或4 ℃避光振荡过夜。
进一步的，所述步骤G中离心分离条件为5000-15000 rpm，离心3-5分钟。
本发明获得了如下的有益效果。
本发明中UCNPs表面含有亲水性氨基或羧基官能团，其可被EDC和Sulfo-NHS活化，通过与蛋白质的化学键合作用，使活性抗体或白蛋白成功耦联于UCNPs表面，使得纳米粒子具备良好的靶向性。有学者尝试将染料RB与连接有牛血清白蛋白（BSA）的UCNPs耦联，构建纳米复合物。与BSA相比，本发明所选用的人血浆来源的HSA无免疫原性，可最大程度的避免不同物种来源物质引起的机体免疫排斥反应，为纳米复合物应用于临床奠定良好的生物基础。UCNPs表面的抗体或HSA可通过疏水作用与多种药物或荧光素在DMSO-H2O体系中发生耦合效应，从而赋予上转换纳米平台更加稳定的结构和丰富的功能。DMSO-H2O体系可有效溶解荧光素和蛋白质等有机化合物，为荧光素与纳米复合物提供能够充分接触反应的稳定环境。本发明可通过荧光素如Ce6与UCNPs间的荧光共振能量转移有效提高癌症PDT治疗效果，或者利用IR825极强的近红外吸收能力不断优化PTT治疗效果。在DMSO-H2O体系中，通过一系列反应合成的上转换纳米平台可通过主动靶向肿瘤细胞或组织而在其周围富集、浓度增大，进而增强荧光信号强度，提高检测的灵敏度，在生物医学成像尤其是多模态成像领域、癌症的早期诊断和PDT以及PTT领域具有重要的应用价值。另外，本发明的多功能上转换纳米平台构建方法简单、工艺流程短、经济适用、易于大批量生产，可广泛应用于临床实践。
附图说明
图1是本发明实施例1的对照组，在980 nm激光照射下溶解于DMSO-H2O体系的荧光素Ce6、HSA-Ce6以及巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换纳米材料的荧光光谱图；
图2是本发明实施例2的对照组，在980 nm激光照射下溶解于DMSO-H2O体系的荧光素Ce6、Ab-AFP-Ce6以及巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换纳米材料的荧光光谱图；
图3是本发明实施例1制备的UCNPs-HSA-Ce6上转换纳米平台在980 nm激发下的荧光光谱图；
图4是本发明实施例2制备的UCNPs-Ab-AFP-Ce6上转换纳米平台在980 nm激发下的荧光光谱图；
图5是本发明多功能上转换纳米平台UCNPs-Ab-AFP-Ce6在DMSO-H2O中的照片。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种构建HSA耦联的多功能上转换纳米平台的方法，包括以下步骤：
A.采用水热法制备巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换荧光纳米材料（制备方法参见中国发明专利申请“一种GdF3Yb3+,Er3+上转换荧光纳米材料的制备方法”，专利号为：2017103774262）或者其它方法制备的水溶性UCNPs；
B.称取2 mg巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换荧光纳米材料粉末，采用2 mLMES缓冲溶液将其溶解，并超声10分钟；
C.称取2 mg EDC粉末，用步骤B所得混合溶液将其溶解，避光室温下振荡15分钟；
D.称取1 mg Sulfo-NHS粉末，用步骤C所得混合溶液将其溶解，避光室温下振荡5分钟；
E.向步骤D所得混合溶液中加入5 mg HSA，避光室温下振荡1.5小时使其充分混匀；
F.将步骤E所得混合溶液转移至100 KD超滤管中，以5000 rpm离心5分钟，可截留表面连接有HSA的UCNPs (UCNPs-HSA)；
G.按照DMSO与去离子水的体积比为1:1制备DMSO-H2O体系1 mL，自然冷却至室温，采用上述混溶体系复溶超滤管截留的UCNPs-HSA，并转移至溶解有0.1 mg荧光素Ce6的DMSO-H2O体系中，充分振荡混匀，室温下避光反应2小时；
H.将步骤G所得混合溶液，交替离心洗涤2-3次，离心转速为5000 rpm，离心时间为5分钟，获得多功能上转换纳米平台（参见图5）。
本实施例对照组的荧光光谱图如图1所示，其中曲线a为荧光素Ce6溶解于DMSO-H2O体系的荧光光谱；曲线b为Ce6和HSA溶解于DMSO-H2O体系所形成的复合物(HSA-Ce6)的荧光光谱；曲线c为实施例1采用的巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换纳米材料的荧光光谱；图3为本实施例制备的UCNPs-HSA-Ce6上转换纳米平台的荧光光谱图，以上实验均以980 nm激光作为激发光源。如图1曲线a所示，荧光素Ce6在980 nm激发下，未观察到荧光发射峰；观察图1中曲线b可知，HSA-Ce6在490 nm处出现较强的荧光发射峰。对比图1曲线c和图3可以发现，图3中UCNPs在660 nm附近处的荧光发射峰消失。众所周知，Ce6在655 nm处恰有一个光学吸收峰，这与UCNPs在660 nm附近的荧光发射峰极为接近。因此，两者间可能发生了能量传递，进而导致UCNPs此发光峰的消失。此外，对比图1曲线c和图3还可以发现，图3中UCNPs-Ab-AFP-Ce6在490 nm处的荧光峰相对于550 nm处的荧光发射峰强度有所增强。这可能是由于HSA及Ce6的耦联引起UCNPs表面电负性变化所导致。同时，这些光谱变化也表明HSA及Ce6耦联至UCNPs表面，构筑出多功能上转换纳米平台。
实施例2
一种构建Ab-AFP耦联的多功能上转换纳米平台的方法，包括以下步骤：
A.采用水热法制备巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换荧光纳米材料（制备方法参见中国发明专利申请“一种GdF3Yb3+,Er3+上转换荧光纳米材料的制备方法”，专利号为：2017103774262）或者其它方法制备的水溶性UCNPs；
B.称取2 mg巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+上转换荧光纳米材料粉末，采用2 mLMES缓冲溶液将其溶解，并超声10分钟；
C.称取2 mg EDC粉末，用步骤B所得混合溶液将其溶解，避光室温下振荡15分钟；
D.称取1 mg Sulfo-NHS粉末，用步骤C所得混合溶液将其溶解，避光室温下振荡5分钟；
E.向步骤D所得混合溶液中加入10ｕL Ab-AFP，避光室温下振荡1.5小时使其充分混匀；
F.将步骤E所得混合溶液转移至100 KD超滤管中，以5000 rpm离心5分钟，可截留表面连接有Ab-AFP的UCNPs (UCNPs-Ab-AFP)；
G.按照DMSO与去离子水的体积比为1:1制备DMSO-H2O体系1 mL，自然冷却至室温，采用以上混溶体系复溶超滤管截留的UCNPs-Ab-AFP，并转移至溶解有0.1 mg荧光素Ce6的DMSO-H2O体系中，充分振荡混匀，室温下避光反应2小时；
H.将步骤G所得混合溶液，交替离心洗涤2-3次，离心转速为5000 rpm，离心时间为5分钟，获得多功能上转换纳米平台（参见图5）。
本实施例对照组的荧光光谱图如图2所示，其中曲线a为溶解于DMSO-H2O体系的荧光素Ce6的荧光光谱；曲线b为Ab-AFP和Ce6溶解于DMSO-H2O体系所形成的复合物(Ab-AFP-Ce6)的荧光光谱；曲线c为应用于实施例2的巯基丙酸修饰的GdF3:20%Yb3+,1%Er3+纳米材料的荧光光谱；图4则为本实施例制备的Ab-AFP-Ce6耦联的上转换纳米平台的荧光光谱图，以上实验均以980 nm近红外光为激发光。观察图2中曲线a可知，在980 nm光激发下，Ce6不发射荧光。由图2曲线b可知，Ab-AFP-Ce6未出现明显的荧光发射峰。从图2曲线c可以观察得知，UCNPs在490 nm及660 nm附近处有两个明显的发射峰。而观察图4可发现，UCNPs-Ab-AFP-Ce6在660 nm附近处并未出现UCNPs的荧光发射峰。众所周知，Ce6在655 nm处恰有一个光学吸收峰，这与UCNPs在660 nm附近的荧光发射峰极为接近。因此，两者间可能发生了能量传递，进而导致UCNPs此发光峰的消失。同时，这也证实UCNPs-Ab-AFP-Ce6构建成功。

Claims (10)

1.一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于，由以下步骤：
A.采用MES缓冲溶液溶解UCNPs粉末，超声5-10分钟使其充分溶解；
B.用步骤A所得混合溶液溶解一定质量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐粉末，避光室温振荡15-20分钟；
C.用步骤B所得混合溶液溶解一定质量的N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐粉末，避光室温振荡5-10分钟；
D.向步骤C所得混合溶液中加入抗体或白蛋白并振荡、混匀；
E.将步骤D所得混合溶液转移至100 KD超滤管中，离心；
F.配制DMSO与去离子水的混溶体系，冷却至室温；将步骤E中超滤管截留的UCNPs用上述混溶体系复溶，并转移至溶解有荧光素的DMSO与去离子水的混溶体系中，振荡、混匀；
G.将步骤F所得混合溶液，离心洗涤2-3次，获得多功能上转换纳米平台。
2.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤A、B中UCNPs粉末和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1:1-1:5。
3.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤B、C中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐的物质的量之比为1:1-1:6。
4.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤D中抗体为各种癌细胞标志物抗体；所述白蛋白为人血清白蛋白。
5.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤D中混合溶液与抗体或白蛋白反应条件为室温下避光振荡1.5-2.0小时。
6.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤E中离心条件为5000-7000 rpm，离心5-7分钟。
7.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤F中DMSO和去离子水的体积比为1:1-10:1。
8.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤F中所用的荧光素为Chlorin e6、玫瑰红或IR825等具有近红外激发、可见光激发或紫外光激发的荧光染料。
9.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤F中荧光素Chlorin e6的终浓度为0.05-0.15 mg/mL，且反应条件为室温下避光振荡时间2-3小时或4 ℃避光振荡过夜。
10.根据权利要求1所述的一种多功能上转换纳米平台的构建方法，其特征在于：所述步骤G中离心分离条件为5000-15000 rpm，离心3-5分钟。
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