CN107778378A - 甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,在三乙酰氧基硼氢化钠催化及酸性条件下,甘露糖的醛基与壳聚糖硬脂酸嫁接物中壳聚糖的游离氨基发生化学键合,生成甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物。甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物通过静电吸引与负电性生物大分子蛋白抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA复合形成抗原递释系统。甘露糖的修饰可增强甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物对树突状细胞的亲和力,提高树突状细胞对抗原递释系统的摄取,以增加抗原呈递,增强肿瘤免疫疗效。抗原递释系统具有显著的黑色素瘤治疗作用,可在肿瘤免疫治疗中应用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及甘露糖与壳聚糖硬脂酸嫁接物的化学键合,以及所合成的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物在肿瘤免疫治疗中的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重地危害人类健康,其发病率和死亡率仍呈不断上升趋势。随着人们对肿瘤与机体免疫功能两者间联系的了解与认识,肿瘤免疫治疗成为继手术、放射治疗和化学治疗之后又一种重要的肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。与传统的肿瘤治疗方法相比,肿瘤免疫治疗具有可诱导产生持久临床反应、没有典型耐药性等优点,此外,该种治疗方法可提高传统治疗方法的疗效,减轻传统治疗方法的不良反应。
树突状细胞作为最有效的抗原提呈细胞,能够摄取抗原,将抗原呈递给淋巴细胞,进而诱导产生免疫效应。因此,树突状细胞是抗原特异性肿瘤免疫的启动者,成为肿瘤免疫治疗领域的重要靶点。肿瘤免疫治疗中,针对树突状细胞的治疗包括过继性树突状细胞疫苗及各种树突状细胞靶向性疫苗。其中,树突状细胞靶向性疫苗通过树突状细胞表面受体增强抗原递释系统对树突状细胞的亲和力实现靶向。
树突状细胞表面高表达甘露糖受体,用甘露糖修饰抗原递送载体,可增强树突状细胞对抗原递释系统的摄取,以提高树突状细胞的抗原呈递,增强免疫效应。
壳聚糖硬脂酸嫁接物能够在水性介质中自聚集形成胶束。通过壳聚糖上的游离氨基与硬脂酸的羧基化学嫁接,合成的两亲性阳离子嫁接物,可与带负电的生物大分子复合。壳聚糖硬脂酸嫁接物具有毒性低、生物相容性好等优点,对壳聚糖硬脂酸嫁接物进行甘露糖修饰,并与带负电的生物大分子蛋白抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA复合,可增强树突状细胞的靶向摄取,实现高效的基因转染和肿瘤免疫治疗。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,其具有代表性的结构通式为:
式中n为硬脂酸的化学修饰比例,范围为6.19%~7.87%,m为甘露糖的化学修饰比例,范围为6.03%~8.69%。
本发明的第二个目的是提供甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的制备方法:
取22.2mg壳聚糖硬脂酸嫁接物(该嫁接物为国家发明专利ZL200610051601.0所公开),溶于2ml去离子水,探头超声20次(300-400W工作2s,停止3s),制备浓度为11.1mg/ml的溶液;称取7.5~15mg D-甘露糖,;称取三乙酰氧基硼氢化钠,溶于去离子水中,水浴超声,制备浓度为10mg/ml的溶液。向壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液加入上述D-甘露糖乙酸溶液(壳聚糖硬脂酸嫁接物与D-甘露糖摩尔比为10:1-20:1)和三乙酰氧基硼氢化钠溶液(壳聚糖硬脂酸嫁接物与三乙酰氧基硼氢化钠质量比为11.1:1),室温缓慢搅拌(200转/分钟)48小时。将反应液置于透析袋中透析48小时。透析液冷冻干燥,得甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物。
合成路线:
式中n为硬脂酸的化学修饰比例,范围为6.19%~7.87%,m为甘露糖的化学修饰比例,范围为6.03%~8.69%。
本发明的第三个目的是提供甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物在制备肿瘤免疫治疗药中的应用,具体在制备黑色素瘤免疫治疗药中的应用。甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物通过静电吸引与负电性生物大分子蛋白抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA复合形成抗原递释系统,选用C57BL/6,以黑色素瘤为肿瘤模型,左侧腹股沟皮内注射抗原递释系统,考察抗原递释系统对黑色素瘤的免疫疗效。
本发明利用壳聚糖硬脂酸嫁接物上的氨基与甘露糖在酸性条件下形成的醛基发生化学键合,合成甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,以提高树突状细胞对抗原递释系统的摄取,增加抗原呈递,增强肿瘤免疫治疗疗效。本发明已在细胞水平证明甘露糖的修饰可提高树突状细胞对抗原递送载体的摄取,并在动物水平证明甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物与抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA复合后具有显著的肿瘤免疫疗效。
附图说明
图1为硬脂酸(A)、壳聚糖(B)、壳聚糖硬脂酸嫁接物(C)、甘露糖(D)、甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物(E)的核磁共振氢谱。
图2为甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物、壳聚糖硬脂酸嫁接物、甘露糖+甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物在DC2.4细胞系上的摄取情况。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1
(1)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
取22.2mg壳聚糖硬脂酸嫁接物(该嫁接物为国家发明专利ZL200610051601.0所公开),溶于2ml去离子水,探头超声20次(300-400W,工作2s,停止3s),制备浓度为11.1mg/ml的溶液;称取7.5mg D-甘露糖(壳聚糖硬脂酸嫁接物与甘露糖摩尔比为20:1),用pH=5.5的乙酸溶液配成1mg/ml溶液;称取三乙酰氧基硼氢化钠,溶于去离子水中,水浴超声,制备浓度为10mg/ml的溶液。向壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液加入上述D-甘露糖乙酸溶液和三乙酰氧基硼氢化钠溶液,室温缓慢搅拌(200转/分钟)48小时。将反应液置于透析袋中透析48小时。透析液冷冻干燥,得甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物。图1为硬脂酸(A)、壳聚糖(B)、壳聚糖硬脂酸嫁接物(C)、甘露糖(D)、甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物(E)的核磁共振氢谱,由图可确定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成。
(2)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的理化性质
将芘作为荧光探针,采用荧光分光光度法,测定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的临界胶束浓度。配制浓度为0.0012mg/ml的芘丙酮溶液,分别精密移取0.5ml该溶液至9个10ml玻璃试管中,在50℃烘箱中将试管中的丙酮完全挥发。精密称取甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物20mg,分散于20ml去离子水中,探头超声20次(400W,工作2s,停3s),得到1.0mg/ml溶液,作为母液。用去离子水稀释母液,得到不同浓度(0.005,0.01,0.02,0.05,0.1,0.25,0.5,0.6,1.0mg/ml)的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液5ml。分别将5ml上述溶液加入含芘的试管中,室温下避光水浴超声30min,使用荧光分光光度计扫描样品的激发光谱和发射光谱(激发波长为337nm,激发狭缝和发射狭缝分别为10nm和2.5nm),记录第一个峰值(I1=374nm)和第三个峰值(I3=385nm)的比值(I1/I3),以I1/I3为纵坐标,logC为横坐标作图,计算甘甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的临界胶束浓度为52.49μg/ml。
精密称定10mg的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,将其溶于20ml的去离子水中,探头超声20次(300-400w,工作2s停3s),得到0.5mg/ml的嫁接物胶束溶液。取适量的嫁接物胶束溶液,用微粒粒度与表面电位测定仪(Zetasizer)测定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的粒径为76.07±3.62nm,Zeta电位为28.93±1.25mv。
实施例2
(1)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
取22.2mg壳聚糖硬脂酸嫁接物(该嫁接物为国家发明专利ZL200610051601.0所公开),溶于2ml去离子水,探头超声20次(300-400W,工作2s,停止3s),制备浓度为11.1mg/ml的溶液;称取10mg D-甘露糖(壳聚糖硬脂酸嫁接物与甘露糖摩尔比为15:1),用pH=5.5的乙酸溶液配成1mg/ml溶液;称取三乙酰氧基硼氢化钠,溶于去离子水中,水浴超声,制备浓度为10mg/ml的溶液。向壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液加入上述D-甘露糖乙酸溶液和三乙酰氧基硼氢化钠溶液,室温缓慢搅拌(200转/分钟)48小时。将反应液置于透析袋中透析48小时。透析液冷冻干燥,得甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物。
(2)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的理化性质
将芘作为荧光探针,采用荧光分光光度法,测定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的临界胶束浓度。配制浓度为0.0012mg/ml的芘丙酮溶液,分别精密移取0.5ml该溶液至9个10ml玻璃试管中,在50℃烘箱中将试管中的丙酮完全挥发。精密称取甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物20mg,分散于20ml去离子水中,探头超声20次(400W,工作2s,停3s),得到1.0mg/ml溶液,作为母液。用去离子水稀释母液,得到不同浓度(0.005,0.01,0.02,0.05,0.1,0.25,0.5,0.6,1.0mg/ml)的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液5ml。分别将5ml上述溶液加入含芘的试管中,室温下避光水浴超声30min,使用荧光分光光度计扫描样品的激发光谱和发射光谱(激发波长为337nm,激发狭缝和发射狭缝分别为10nm和2.5nm),记录第一个峰值(I1=374nm)和第三个峰值(I3=385nm)的比值(I1/I3),以I1/I3为纵坐标,logC为横坐标作图,计算甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的临界胶束浓度为74.95μg/ml。
精密称定10mg的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,将其溶于20mL的去离子水中,探头超声20次(300-400w,工作2s停3s),得到0.5mg/ml的嫁接物胶束溶液。取适量的嫁接物胶束溶液,用微粒粒度与表面电位测定仪(Zetasizer)测定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的粒径为94.23±1.95nm,Zeta电位为24.20mv。
(3)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物体外细胞摄取定量考察
用流式细胞仪定量检测树突状细胞对甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的摄取。取生长状态良好的树突状细胞DC2.4,以8×104/ml接种至6孔板,37℃、5%CO2培养至贴壁,分别加入荧光标记的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束溶液、壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束溶液和甘露糖溶液(竞争性结合甘露糖受体)+甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束溶液,于8h之后吸弃培养基,PBS清洗2次,离心,重悬细胞,于流式细胞计数仪上样检测,结果参见图2。
(4)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物复合抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA对黑色素瘤免疫治疗疗效
本发明以黑色素瘤为肿瘤模型,将甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物与抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA进行复合,考察甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物/卵白蛋白/质粒DNA对黑色素瘤的免疫治疗疗效,结果参见表1。
表1不同制剂对黑色素瘤的肿瘤抑制率
制剂组 | 黑色素瘤抑制率(%±) |
达卡巴嗪 | 76.70±5.31 |
卵白蛋白 | 67.57±19.58 |
壳聚糖硬脂酸嫁接物/卵白蛋白 | 91.75±13.17 |
壳聚糖硬脂酸嫁接物/卵白蛋白/质粒DNA | 95.32±3.68 |
甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物/卵白蛋白/质粒DNA | 97.53±1.70 |
结果显示,甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物与抗原卵白蛋白及CCR7质粒DNA复合后,具有显著的抗黑色素瘤治疗作用。
实施例3
(1)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的合成
取22.2mg壳聚糖硬脂酸嫁接物(该嫁接物为国家发明专利ZL200610051601.0所公开),溶于2ml去离子水,探头超声20次(300-400W,工作2s,停止3s),制备浓度为11.1mg/ml的溶液;称取15mg D-甘露糖(壳聚糖硬脂酸嫁接物与甘露糖摩尔比为10:1),用pH=5.5的乙酸溶液配成1mg/ml溶液;称取10mg三乙酰氧基硼氢化钠,溶于去离子水中,水浴超声,制备浓度为10mg/ml的溶液。向壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液加入上述D-甘露糖乙酸溶液和三乙酰氧基硼氢化钠溶液,室温缓慢搅拌(200转/分钟)48小时。将反应液置于透析袋中透析48小时。透析液冷冻干燥,得甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物。
(2)甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的理化性质
将芘作为荧光探针,采用荧光分光光度法,测定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的临界胶束浓度。配制浓度为0.0012mg/ml的芘丙酮溶液,分别精密移取0.5ml该溶液至9个10ml玻璃试管中,在50℃烘箱中将试管中的丙酮完全挥发。精密称取甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物20mg,分散于20ml去离子水中,探头超声20次(400W,工作2s,停3s),得到1.0mg/ml溶液,作为母液。用去离子水稀释母液,得到不同浓度(0.005,0.01,0.02,0.05,0.1,0.25,0.5,0.6,1.0mg/ml)的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液5ml。分别将5ml上述溶液加入含芘的试管中,室温下避光水浴超声30min,使用荧光分光光度计扫描样品的激发光谱和发射光谱(激发波长为337nm,激发狭缝和发射狭缝分别为10nm和2.5nm),记录第一个峰值(I1=374nm)和第三个峰值(I3=385nm)的比值(I1/I3),以I1/I3为纵坐标,logC为横坐标作图,计算甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的临界胶束浓度为94.63μg/ml。
精密称定10mg的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,将其溶于20ml的去离子水中,探头超声20次(300-400w,工作2s停3s),得到0.5mg/ml的嫁接物胶束溶液。取适量的嫁接物胶束溶液,用微粒粒度与表面电位测定仪(Zetasizer)测定甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的粒径为102.67±1.53nm,Zeta电位为22.67±0.87mv。
Claims (7)
1.一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物,其结构通式为
式中n为硬脂酸的化学修饰比例,范围为6.19%~7.87%,m为甘露糖的化学修饰比例,范围为6.03%~8.69%。
2.一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的制备方法,其特征在于,通过以下步骤实现:取壳聚糖硬脂酸嫁接物,溶于去离子水,探头超声20次,制备浓度为11.1mg/ml的溶液;取D-甘露糖,用pH=5.5的乙酸溶液配成1mg/ml溶液,取三乙酰氧基硼氢化钠,溶于去离子水中,水浴超声,制备浓度为10mg/ml的溶液,向壳聚糖硬脂酸嫁接物溶液加入上述D-甘露糖乙酸溶液和三乙酰氧基硼氢化钠溶液,室温缓慢搅拌48小时,将反应液置于透析袋中透析48小时,透析液冷冻干燥,得甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物。
3.根据权利要求2所述的一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的制备方法,其特征在于,壳聚糖硬脂酸与D-甘露糖摩尔比为10:1-20:1。
4.根据权利要求2所述的一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的制备方法,其特征在于,壳聚糖硬脂酸与三乙酰氧基硼氢化钠质量比为11.1:1。
5.根据权利要求2所述的一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的制备方法,其特征在于,探头超声条件为300-400W,工作2s,停止3s。
6.根据权利要求2所述的一种甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物的制备方法,其特征在于,室温缓慢搅拌条件为200转/分钟。
7.根据权利要求1所述的甘露糖修饰壳聚糖硬脂酸嫁接物在制备肿瘤免疫治疗药中的应用,其特征在于,在制备黑色素瘤免疫治疗药中的应用。
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PRAMILA CHAUBEY ET AL.: "Mannose-conjugated chitosan nanoparticles loaded with rifampicin for the treatment of visceral leishmaniasis", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 * |
崔子寅: "甘露糖受体介导的多糖重组抗原铜绿假单胞菌疫苗的研制及其免疫分子机制", 《中国博士学位论文全文数据库 农业科技辑》 * |
张云梅 等: "《有机化学及实验》", 30 June 2013, 北京:煤炭工业出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN111110658A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-05-08 | 浙江大学 | 一种淋巴结靶向纳米复合物及制备和应用 |
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