CN107759598B - 含氮桥环的中环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含氮桥环的中环化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮桥环的中环化合物及其制备方法和应用，该含氮桥环的中环化合物的结构式为：上述含氮桥环的中环化合物，包括三个并联环的基本结构，并在基本结构上取代有R1、R2、X等功能性基团。经细胞实验表明，该含氮桥环的中环化合物可以有效抑制肿瘤的生长，可用作抗肿瘤的药物。

Description

含氮桥环的中环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，特别是涉及一种含氮桥环的中环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，全球肿瘤发病数逐年递增，肿瘤对人类健康和生命的威胁很大，它和心血管疾患已成为医学上的两大难关，在全世界构成死亡原因的前两位。
然而，目前还缺乏治疗肿瘤的有效药物。
发明内容
基于此，有必要提供一种可用于治疗肿瘤的含氮桥环的中环化合物及其制备方法和应用。
一种含氮桥环的中环化合物，结构式为：
其中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，
R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基；
-X-为含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。
在一个实施方式中，-X-为-CH2-、-NH-、-O-、-PH3-、-S-、-SO2-、-NTs-、-OCH2CH2CH＝CH-或-CHCH3-。
在一个实施方式中，R1为F或Br。
在一个实施方式中，n为-2、0、2、4、5、8、11、13、16或18。
上述的含氮桥环的中环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供化合物A和化合物B，其中，所述化合物A的结构式为：
所述化合物B的结构式为：
在惰性气体氛围中，按摩尔比1:20～20:1将所述化合物A和化合物B溶于第一溶剂中，于20℃～120℃下反应1h～24h，得到粗产物；以及
向所述粗产物中加入二氯甲烷以及三氟甲磺酸，在-20℃～0℃下反应10min～1h，然后在10℃～50℃下反应1h～48h，得到含氮桥环的中环化合物，所述含氮桥环的中环化合物的结构式为：
上述各式中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C1～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，-X-为含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。
在一个实施方式中，-X-为-CH2-、-NH-、-O-、-PH3-、-S-、-SO2-、-NTs-、-OCH2CH2CH＝CH-或-CHCH3-。
在一个实施方式中，还包括在所述第一溶剂中加入第一催化剂，所述第一催化剂选自CuCN、CuI、CuSCN、CuCl、CuBr和AgNO3中的至少一种。
在一个实施方式中，所述第一溶剂选自乙酸乙酯、二氯乙烷、酰胺、甲基乙基醚、乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的至少一种。
在一个实施方式中，所述化合物A采用如下方法制备：
提供化合物C和化合物D，其中，所述化合物C的结构式为：
所述化合物D的结构式为：
以及
在惰性气体氛围中，按摩尔比1:20～20:1将所述化合物C和化合物D溶于第二溶剂中，于-200℃～0℃下反应，得到化合物A，所述化合物A的结构式为：
上述各式中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R5为卤素，-X-为含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。
上述述的含氮桥环的中环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述含氮桥环的中环化合物，包括三个并联环的基本结构，其中，中间环上具有氮桥，并在基本结构上取代有R1、R2和-X-等功能性基团。该含氮桥环的中环化合物可以由手性底物得到手性转移的产物，经细胞实验表明，该含氮桥环的中环化合物可以有效抑制肿瘤的生长，可用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为一实施方式含氮桥环的中环化合物的制备方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的含氮桥环的中环化合物，结构式为：
其中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C1～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，-X-含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。
具体的，-X-为-CH2-、-NH-、-O-、-PH3-、-S-、-SO2-、-NTs-、-OCH2CH2CH＝CH-或-CHCH3-。
具体的，n为-2～20之间的整数。当n＝0时，表示括号内的-CH2-的数量0个，含有X的中间环变为7元环，结构式如下：
当n＝-1时，表示括号内的-CH2的数量为-1个，含有-X-的中间环变为6元环，结构式如下：
当n＝-2时，表示括号内的-CH2的数量为-2个，中间环变为5元环，结构式如下：
当n＝2、3、4、5……20时，依次类推。具体的，n为0、2、4、5、8、11、13、16或18。更具体的，n可取-2，-1，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中的任意一个数。
在一个实施方式中，R1为卤素，具体可以为F、Cl、Br、I或At。R2为H。
更进一步的，R1为F或Br。
具体的，R1和R2可以相同，也可以不同。C1～C20的烷基为直链烷基或支链烷基。C1～C20的烷氧基为直链烷氧基或支链烷氧基。C6～C20的芳基可以由苯环组成也可以在苯环上取代有取代基。
在一个实施方式中，R1或R2为烷基或烷氧基时，碳链数为C1～C10。
进一步的，R1或R2为烷基或烷氧基时，碳链数为C1～C5。
进一步的，R1或R2为烷基或烷氧基时，碳链数为C1～C3。
具体的，R1或R2可分别在两侧的环上的任意位置上取代。
可以理解，上述列举的化合物并不是旨在限定本发明，本领域技术人员根据本发明公开的通式可以变换得到多种含氮桥环的中环化合物。
上述含氮桥环的中环化合物，包括三个并联环的基本结构，其中，中间环上具有氮桥，并在基本结构上取代有R1、R2、X、Ar等功能性基团。经细胞实验表明，该含氮桥环的中环化合物可以有效抑制肿瘤的生长，可用作抗肿瘤的药物。
如图1所示，一种含氮桥环的中环化合物的制备方法，包括如下步骤：
S110、提供化合物A和化合物B，其中，化合物A的结构式为：
其中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，-X-为含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。具体的，n可取-2、-1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中的任意一个数。
R1和R2可以相同，也可以不同。C1～C20的烷基为直链烷基或支链烷基。C1～C20的烷氧基为直链烷氧基或支链烷氧基。C6～C20的芳基可以由苯环组成也可以在苯环上取代有取代基。
具体的，-X-为-CH2-、-NH-、-O-、-PH3-、-S-、-SO2-、-NTs-、-OCH2CH2CH＝CH-或-CHCH3。
在一个实施方式中，R1或R2为烷基或烷氧基时，碳链数为C1～C10。
进一步的，R1或R2为烷基或烷氧基时，碳链数为C1～C5。
进一步的，R1或R2为烷基或烷氧基时，碳链数为C1～C3。
具体的，R1或R2可分别在两侧的环上的任意位置上取代。
化合物B的结构式为：
S120、在惰性气体氛围中，按摩尔比1:20～20:1将化合物A和化合物B溶于第一溶剂中，于20℃～120℃下反应1h～24h，得到粗产物。
具体的，惰性气体可以包括氩气、氦气、氖气、氮气和氪气中的至少一种。
具体的，化合物A和化合物B的摩尔比1:20～20:1，进一步的，化合物A和化合物B的摩尔比1:5～5:1。更进一步的，化合物A和化合物B的摩尔比1:2～1:1。
具体的，第一溶剂为有机溶剂。例如可以为乙酸乙酯(EtOAc)、二氯乙烷(DCE)、酰胺(DCM)、甲基乙基醚(EtOMe)、乙腈(CH3CN)、四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。
本实施方式中，还包括在第一溶剂中加入第一催化剂，第一催化剂选自CuCN、CuI、CuSCN、CuCl、CuBr和AgNO3中的至少一种。
具体的，反应温度为50℃～100℃。更进一步的，反应温度为60℃～80℃。
具体的，可向第一步反应后的溶液中加入碳酸氢钠溶液，用有机溶剂进行萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，层析后得到粗产物。萃取用的有机溶剂可以为乙酸乙酯，萃取操作可重复三次。
S130、向S120中得到的粗产物中加入二氯甲烷以及三氟甲磺酸，在-20℃～0℃下反应10min～1h，然后在10℃～50℃下反应1h～48h，得到含氮桥环的中环化合物。
具体的，加入的二氯甲烷体积与对应的化合物A的摩尔比为0.5mL～5mL：0.1mmol。三氟甲磺酸与化合物A的摩尔比为1～5:1。
具体的，含氮桥环的中环化合物的结构式为：
其中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C1～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，，-X-为含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。
一实施方式中，化合物A与化合物B的反应方式如下：
通过两步反应，在化合物A上进行开环以及转化的反应，得到含氮桥环的中环化合物。具体的，氩气保护下，往干燥的反应管中加入化合物A、化合物B、催化剂CuCN以及第一溶剂乙酸乙酯(EtOAc)。其中，化合物A和化合物B的摩尔比1：2，反应的过程中可以通过搅拌以加速反应，在60℃条件下反应12h。停止反应后，待温度降低，加入的饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得粗产物。然后将粗产物转移到干燥的反应管中，加入二氯甲烷，在0℃以下加入三氟甲磺酸，在0℃下反应10min～1h，然后在10℃～50℃下反应24h，得到含氮桥环的中环化合物。
在本实施方式中，还包括对得到的含氮桥环的中环化合物进行分离纯化，分离纯化的方法具体为：向反应后的溶液中加入碳酸氢钠溶液，用有机溶剂进行萃取，得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，层析后得到纯净的含氮桥环的中环化合物。萃取用的有机溶剂可以为乙酸乙酯，萃取操作可重复三次。
上述含氮桥环的中环化合物的制备方法工艺简单，制备得到的含氮桥环的中环化合物包括三个并联环的基本结构，并在基本结构上取代有R1、R2、X等功能性基团。经细胞实验表明，该含氮桥环的中环化合物可以有效抑制肿瘤的生长，可用作抗肿瘤的药物。
具体的，制备得到含氮桥环的中环化合物后还包括对得到的产物进行核磁共振检测。以验证制备得到的化合物是否为所预期的结构。
具体的，化合物A采用如下方法制备：
提供化合物C和化合物D，其中，化合物C的结构式为：
其中，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R5为卤素。R5具体可以为F、Cl、Br、I或At。化合物D的结构式为：
其中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，-X-为-CH2-、-NH-、-O-、-PH3-、-S-或-SO2-，n为-2～20之间的整数。n可取-2、-1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中的任意一个数。
R1和R2可以相同，也可以不同。C1～C20的烷基为直链烷基或支链烷基。C1～C20的烷氧基为直链烷氧基或支链烷氧基。C6～C20的芳基可以由苯环组成也可以在苯环上取代有取代基。
在惰性气体氛围中，按摩尔比1:20～20:1将所述化合物C和化合物D溶于第二溶剂中，于-200℃～0℃下反应，得到化合物A，化合物A的结构式为：
其中，R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，-X-为-CH2-、-NH-、-O-、-PH3-、-S-或-SO2-，n为-2～20之间的整数。具体的，n可取-2、-1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中的任意一个数。
具体的，惰性气体可以包括氩气、氦气、氖气、氮气和氪气中的至少一种。
具体的，第二溶剂为有机溶剂。例如可以为乙酸乙酯(EtOAc)、二氯乙烷(DCE)、酰胺(DCM)、甲基乙基醚(EtOMe)、乙腈(CH3CN)、四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。
本实施方式中，还包括在第二溶剂中加入第二催化剂，第二催化剂为有机锂化物。
具体的，反应温度为-100℃～-50℃。更进一步的，反应温度为-90℃～-60℃。
在一个实施方式中，化合物C与化合物D的反应方式如下：
具体的，化合物C和化合物D的摩尔比1:20～20:1，进一步的，化合物C和化合物D的摩尔比1:5～5:1。更进一步的，化合物C和化合物D的摩尔比1:2～1:1，反应温度为-90℃～-60℃，反应时间为1h～2h。R1为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R2为H、卤素、C1～C20的烷基、C6～C20的芳基或C1～C20的烷氧基，R5为卤素，-X-为含C、O、N、S或P的基团，n为-2～20之间的整数。
可以理解，上述列举的化合物并不是旨在限定本发明，本领域技术人员根据本发明公开的通式可以变换得到多种化合物A。
上述化合物A的制备方法工艺简单，制备得到的化合物A可进一步与化合物B反应得打含氮桥环的中环化合物。当然，化合物A的制备方法也不限于本文中列举的方法，也可以根据化合物A的结构采用其他方法制备得到。
将制备得到的含氮桥环的中环化合物进行药物筛选，分别检测其对肾上皮细胞、非小细胞肿瘤细胞、子宫颈癌细胞系以及前列腺肿瘤细胞的抑制作用。经细胞实验表明，该含氮桥环的中环化合物可以有效抑制肿瘤的生长，可用作抗肿瘤的药物。具体的，可根据需要将含氮桥环的中环化合物制成片剂、胶囊剂、液体制剂或粉针剂等各种剂型。
实施例1
制备化合物A1～化合物A6
提供如下化合物C和化合物D，将化合物C预化合物D按摩尔比为1:20～20:1混合，加入四氢氟喃中(THF)溶液中，加入催化剂正丁基锂(n-BuLi)，正丁基锂与化合物C的摩尔比比为1～2:1。于-78℃条件下搅拌反应1h～2h，得到目标产物，反应式如下：
制备化合物A1所用的化合物C为1-溴代-2-乙烯基苯，化合物D为7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮，将化合物C预化合物D按摩尔比为1:1混合，加入乙酸乙酯(EtOAc)溶液中，加入催化剂正丁基锂(n-BuLi)，正丁基锂与化合物C的摩尔比比为1.1:1。于-78℃条件下搅拌反应1h～2h，得到目标产物(A1)。反应式如下：
制备化合物A2～A6，制备方法与实施例1相同，不同的是制备化合物A2由化合物C(1-溴代-2-乙烯基苯)与化合物D为7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备。化合物A3由化合物C(1-溴代-2-乙烯基苯)与化合物D为3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备。化合物A4由化合物C(1-溴代-2-乙烯基苯)与化合物D制备。化合物A5由化合物C(1-溴代-2-乙烯基苯)与化合物D制备。化合物A6由化合物C(1-溴代-2-乙烯基苯)与化合物D制备。
具体得到的化合物A1～A6的结构式如下：
其中，A6中的N-Ts表示氮甲苯磺酰基。
对化合物A1进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.31(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.40(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),4.99(dd,J＝10.8,1.2Hz,1H),2.92-2.75(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.11-2.01(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.19,144.0,136.20,135.75,135.35,130.71,130.50,130.33,127.73,127.27,127.20,126.06,119.94,115.17,74.23,37.99,29.10,19.15。HRMS(ESI)m/z结果为C18H16Br[M-OH]+311.0429,found311.0426。
对化合物A2进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),6.90(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,11.0Hz,1H),5.40(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),4.98(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.30(td,J＝13.5,3.0Hz,1H),2.13-2.03(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.61(d,J＝243.1Hz),144.51,143.80(d,J＝6.0Hz),136.27,135.64,132.61(d,J＝3.0Hz),130.50(d,J＝7.5Hz),127.90,127.51,127.41,126.10,115.44,114.88(d,J＝21.3Hz),114.31(d,J＝21.1Hz),74.53,38.06,29.06,19.62。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.46(s)。HRMS(ESI)m/z结果为C18H16F[M-OH]+251.1231,found 251.1236。
对化合物A3进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.27-7.22(m,2H),7.22-7.10(m,3H),5.54(d,J＝17.0Hz,1H),5.20(d,J＝11.0Hz,1H),3.01-2.94(m,1H),2.88-2.75(m,2H),2.41(d,J＝5.5Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.72-1.63(m,1H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ145.77,143.85,141.50,138.24,137.97,130.85,128.77,127.77,127.46,127.37,127.34,126.95,126.24,115.12,81.24,40.11,35.83,27.11,24.46。HRMS(ESI)m/z结果为C19H21O[M+H]+265.1592,found 265.1587。
对化合物A4进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.66(m,1H),7.61(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),7.35(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.12(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.74(m,2H),5.44(dd,J＝17.6,1.6Hz,1H),5.19(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.40-4.27(m,2H),2.58-2.42(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.58-1.46(m,2H),1.46-1.29(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.06,144.14,138.16,136.70,135.36,129.56,127.96,127.77,127.27,126.67,126.15,120.63,112.65,112.08,80.64,69.47,39.92,26.05,25.84,25.19,23.58,21.25。HRMS(ESI)m/z结果为C22H25O1[M-OH]+305.1905,found 305.1897。
对化合物A5进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),6.92(d,J＝4.0Hz,2H),6.30(dd,J＝17.0,11.0Hz,1H),5.41(d,J＝17.0Hz,1H),5.00(d,J＝11.0Hz,1H),3.48(td,J＝13.0,2.5Hz,1H),2.78-2.73(m,1H),2.64-2.49(m,1H),2.29-2.11(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.25,138.51,135.82,135.42,133.36,129.16,127.96,127.63,127.60,127.47,127.10,125.98,125.06,115.57,73.16,37.03,23.19。HRMS(ESI)m/z结果为C17H15S[M-OH]+251.0889,found 251.0879。
对化合物A6进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.24(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.19(dd,J＝16.5,11.0Hz,1H),5.29(d,J＝17.0Hz,1H),4.82(d,J＝10.5Hz,1H),4.36-4.20(m,1H),3.85(t,J＝13.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.11(s,1H),1.98-1.92(m,1H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.86,142.83,137.34,136.39,135.89,135.80,134.09,129.81,128.54,128.50,127.86,127.71,127.27,127.11,126.60,124.69,121.90,115.59,73.09,43.29,36.36,21.51。HRMS(ESI)m/z结果为C24H24NO3S[M+H]+406.1477,found406.1471。
以上核磁共振分析的结果表明，化合物A1～化合物A6的结构如预期所示。可进一步用于制备中环化合物。
实施例2
制备含氮桥环的中环化合物Z1～含氮桥环的中环化合物Z6
提供如下结构的化合物A和化合物B，在氩气保护下，往干燥的反应管中加入化合物A、化合物B、催化剂CuCN以及第一溶剂乙酸乙酯(EtOAc)。其中，化合物A和化合物B的摩尔比1：2，反应的过程中可以通过搅拌以加速反应，在60℃条件下反应12h。停止反应后，待温度降低，加入的饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得粗产物。然后将粗产物转移到干燥的反应管中，加入二氯甲烷，在0℃以下加入三氟甲磺酸，在0℃下反应10min～1h，然后在10℃～50℃下反应24h，得到含氮桥环的中环化合物，反应式如下：
制备含氮桥环的中环化合物Z2～Z6的制备方法与中环化合物Z1相似，不同的是制备Z2～Z6对应的化合物A分别为A2～A6。
具体得到的含氮桥环的中环化合物Z1～Z6的结构式如下：
其中，Z6中的N-Ts表示氮甲苯磺酰基。
Z1英文名称为：12-bromo-7,8,9,14-tetrahydro-5H-6,14-methanodibenzo[c,f]azecin-5-oneZ1，对Z1进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.01(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.14(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),4.07(d,J＝4.0Hz,1H),3.85(d,J＝14.4Hz,1H),2.98-2.90(m,1H),2.83(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.35(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),1.89-1.80(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.68,141.69,141.37,140.07,134.97,134.95,131.78,130.25,129.35,128.70,127.2,127.52,119.98,48.59,44.67,31.46,28.25,21.77。HRMS(APCI)m/z calcd.for C18H17BrNO[M+H]+342.0494,found342.0488。99.6％ee,HPLC analysis[Daicel Chiralpak IA,isopropanol/hexane＝20/80,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝9.5min,tR(minor)＝12.1min]。
Z2英文名称为：12-fluoro-7,8,9,14-tetrahydro-5H-6,14-methanodibenzo[c,f]azecin-5-one，，对Z2进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：(56％yield),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.79(td,J＝8.0,2.8Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.14(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),4.07(d,J＝4.0Hz,1H),3.96(d,J＝14.0Hz,1H),2.98-2.87(m,2H),2.45(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.24-2.13(m,1H),1.92-1.84(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.40,160.95(d,J＝243.3Hz),142.14,140.69,136.57(d,J＝3.3Hz),134.88(d,J＝7.6Hz),131.64,129.43,128.65,127.66,127.41,118.84(d,J＝21.4Hz),113.87(d,J＝20.0Hz),48.64,44.80,44.60,31.51,28.53。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.25。HRMS(APCI)m/z calcd.forC18H17FNO[M+H]+282.1294,found 282.1289。
Z3英文名称为：13-fluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6,15-methanodibenzo[c,f][1]azacycloundecin-5(15H)-one。对Z1进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：(40％yield),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.98(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.16(dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),4.11(d,J＝6.0Hz,1H),3.57(d,J＝13.5Hz,1H),2.82(dd,J＝13.5,1.0Hz,1H),2.46(td,J＝14.0,4.5Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.46-1.34(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.82,160.86(d,J＝243.4Hz),143.19(d,J＝6.1Hz),139.78,135.91(d,J＝3.3Hz),133.72(d,J＝7.8Hz),131.90,130.47,128.65,128.55,127.58,118.22(d,J＝20.8Hz),114.66(d,J＝20.1Hz),48.66,46.36,45.28,30.63,29.71,21.55。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.65。HRMS(APCI)m/zcalcd.for C19H19FNO[M+H]+296.1451,found 296.1445。
Z4英文名称为：6,7,8,9-tetrahydro-10,16-methanodibenzo[h,k][1]oxa[6]azacyclododecin-11(16H)-one。对Z4进行核磁共振分析，得到核磁共振结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.42–7.17(m,5H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(td,J＝13.4,3.8Hz,1H),4.30–4.19(m,2H),4.11(dd,J＝13.4,8.1Hz,1H),3.71(d,J＝13.4Hz,1H),3.60(ddd,J＝11.9,8.9,2.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝13.8,3.7,2.7Hz,1H),2.29–2.16(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.80–1.66(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.51,158.43,137.96,133.32,131.30,130.20,128.62,128.49,128.09,127.98,126.92,120.51,113.50,70.95,47.24,44.95,41.78,26.14,25.60。HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H20NO2[M+H]+294.1488,found 294.1485。
以上核磁共振分析的结果表明，化合物Z1～化合物Z4的结构如预期所示。
实施例3
手性转换的机制
之前的分析认为分子内芳基自由基壳发生迁移。我们预测使用手性的底物三级醇，通过分子内的芳基迁移过程，能很好的实现手性的转移，从而得到光学纯的中环化合物。但是，这种手性的转移通过自由基历程是很困难的，不仅是经过几个自由基的中间体，同时也要求对两个对映异构体中间体B之间存在选择性。采用X-射线对产物进行晶体学分析，实验表明在标准条件下，当我们使用光学纯的底物(R)-1A(>99％ee)可以以60％的收率得到对映选择性保持的产物(S)-16(>99％ee)，其中，(R)-1A表示为R构型的化合物A1，(S)-16表示为S构型的中环化合物Z1。
具体反应流程的示意如下：
说明本发明的中环化合物可以从手性的底物直接得到手性保持产物，可用于制备具有选择性手性的药物。
实施例4
细胞实验
分别培养肾上皮细胞、非小细胞肿瘤细胞、子宫颈癌细胞系以及前列腺肿瘤细胞。将纯净的含氮桥环的中环化合物(Z1～Z6)分别稀释成一系列的浓度梯度(一般最高浓度样品对应的抑制率应高于50％，同样最低浓度样品对应的抑制率应低于50％，可通过预实验调节浓度梯度的范围)。采用MTT法分别测定含氮桥环的中环化合物对肾上皮细胞(293T)、非小细胞肿瘤细胞(H1299)、子宫颈癌细胞(HeLa)以及前列腺肿瘤细胞(MIA PaCa-2)的抑制作用，并分别计算IC50值。IC50表示对应的药物诱导肿瘤细胞凋亡50％的浓度，具体的含氮桥环的中环化合物对不同的肿瘤细胞的IC50值如表1所示，IC50值的单位为μmol/L。表1中的R2表示计算IC50时的线性方程的拟合度。
表1：含氮桥环的中环化合物对不同的肿瘤细胞的IC50值
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种含氮桥环的中环化合物，其特征在于，结构式为：
其中，R1为H、F或Br；R2为H；-X-为-CH2-、-O-、-S-或-NTs-；n为0、1、2或3。
2.一种如权利要求1所述的含氮桥环的中环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供化合物A和化合物B，其中，所述化合物A的结构式为：
所述化合物B的结构式为：
在惰性气体氛围中，按摩尔比1:20～20:1将所述化合物A和化合物B溶于第一溶剂中，于20℃～120℃下反应1h～24h，得到粗产物；以及
向所述粗产物中加入二氯甲烷以及三氟甲磺酸，在-20℃～0℃下反应10min～1h，然后在10℃～50℃下反应1h～48h，得到含氮桥环的中环化合物，所述含氮桥环的中环化合物的结构式为：
上述各式中，R1为H、F或Br；R2为H；-X-为-CH2-、-O-、-S-或-NTs-；n为0、1、2或3；
还包括在所述第一溶剂中加入第一催化剂的步骤，所述第一催化剂选自CuCN、CuI、CuSCN、CuCl、CuBr和AgNO3中的至少一种；
所述第一溶剂选自乙酸乙酯、二氯乙烷、酰胺、甲基乙基醚、乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的含氮桥环的中环化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物A采用如下方法制备：
提供化合物C和化合物D，其中，所述化合物C的结构式为：
所述化合物D的结构式为：
以及
在惰性气体氛围中，按摩尔比1:20～20:1将所述化合物C和化合物D溶于第二溶剂中，于-200℃～0℃下反应，得到化合物A，所述化合物A的结构式为：
上述各式中，R1为H、F或Br；R2为H；-X-为-CH2-、-O-、-S-或-NTs-；n为0、1、2或3；R5为卤素。
4.一种如权利要求1所述的含氮桥环的中环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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