CN107746403A - 系列开环松香烷型二萜类化合物及其药物组合物与其在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

提供系列开环松香烷二萜化合物或其药用盐，以其为有效成分和至少一种药学上可接受的载体所组成的药物组合物，其制备方法，以及其在制备预防和(或)治疗高血压、心脏病、心肌缺血、脑卒中等心脑血管疾病药物或功能食品中的应用。其中化合物1‑8为新的开环松香烷型二萜化合物，对KCl预收缩的大鼠胸主动脉具有显著的扩张血管活性，化学结构新颖，作为血管扩张药物有较多优势。化合物9和10为已知化合物，也对KCl预收缩的大鼠胸主动脉具有显著的扩张血管作用，目前尚未见其在扩张血管方面的报道。

Description

系列开环松香烷型二萜类化合物及其药物组合物与其在制药 中的应用
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及系列开环松香烷型二萜类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，及其在制药中的应用，特别是在制备血管扩张药物或治疗心脑血管疾病的药物中的应用，以及在制备治疗高血压、心脏病、心肌缺血、脑卒中等心脑血管疾病药物中的应用。
背景技术：
唇形科鼠尾草属植物(Salvia Linn)全世界约1000种，遍布全球温暖地带，在中国有79种，分布于全国各地，尤以西南地区最多。药用的近30种，大多数以根入药，用于治疗心脑血管方面的疾病，是我国最著名治疗心脑血管疾病的药用植物类群。科技工作者先后从该属植物中发掘出丹参滴丸、丹参素、丹酚酸B、丹参酮等多个治疗心脑血管疾病的药物或先导分子。该属植物的活性成分主要是二萜类和多酚类，而结构类型丰富多变的二萜类不仅是该属植物的特征成分之一，同时也是鼠尾草属植物抗心脑血管疾病的活性成分之一。相关文献对鼠尾草属植物中二萜类化合物在心脑血管方面的报告较多，但是针对血管扩张作用的研究较少。本发明所涉及的化合物均为开环松香烷二萜，这类化合物的血管扩张作用尚未见报告，其血管扩张或类似生理活性作用也尚未见报道。即现有技术中未见有本发明所涉及的从康定鼠尾草 (Salvia prattii)中分离所得的开环松香烷型二萜类化合物Rxh-126(1)、 Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)、Rxh-137(9)、Rxh-131(10)以及它们的血管扩张活性的报道。
发明内容：
本发明目的在于提供从康定鼠尾草(S.prattii)中分离得到的开环松香烷型二萜类化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、 Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)、Rxh-137(9)、Rxh-131 (10)，其制备方法，在制备血管扩张类药物中的应用，在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用，以及在制备治疗高血压、心肌梗死的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
下述结构式所示的开环松香烷二萜型类化合物Rxh-126(1)、Rxh-125 (2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、 Rxh-163(8)或其药用盐，
含有治疗有效量的开环松香烷型二萜类化合物Rxh-126(1)、Rxh-125 (2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、 Rxh-163(8)的任一种或两种的混合物或其药用盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
含有治疗有效量的如下结构式所示的开环松香烷型二萜类化合物 Rxh-137(9)、Rxh-131(10)的任一种或两种的混合物或其药用盐和药学上可接受的载体的药物组合物，
如下结构式所示的化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、 Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)、Rxh-137 (9)、Rxh-131(10)或其药用盐在制备血管扩张药物中的应用，
化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119 (5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)、Rxh-137(9)、Rxh-131(10) 或其药用盐在制备治疗高血压、心脏病、心肌缺血、脑卒中等心脑血管疾病药物中的应用。
本发明还提供了开环松香烷二萜型类化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、 Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163 (8)、Rxh-137(9)、Rxh-131(10)的制备方法，取干燥的康定鼠尾草地下部分，粉碎后用丙酮在室温下冷浸3次，48小时/次，合并提取液，减压蒸馏得到浸膏，将浸膏溶解硅胶拌样，硅胶柱层析，分别用氯仿、乙酸乙酯、甲醇洗脱，得到氯仿部分。取氯仿部分用硅胶拌样，硅胶柱层析，并用50:1:1， 20:1:1，10:1:1，5:1:1，1:1:1的石油醚/氯仿/乙酸乙酯洗脱，得到7个极性段A-G，其中B段用聚酰胺拌样，过MCI柱，以甲醇-水(70:30-100:0)为流动相进行梯度洗脱，得到8个部分B1-B8，其中B4部分进一步通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱分离纯化得到化合物Rxh-119(5)，Rxh-125 (2)和Rxh-126(1)，B5部分进一步通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱分离纯化得到Rxh-129(3)，Rxh-131(10)，Rxh-138(4)，Rxh-163(8)， Rxh-164(7)，Rxh-137(9)；同样，B6通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱手段分离纯化得到化合物Rxh-169(6)。
Rxh-131(9)、Rxh-137(10)为已知结构，Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、 Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、 Rxh-163(8)为新的开环松香烷型二萜类化合物，对KCl预收缩的大鼠胸主动脉具有显著的血管扩张活性，可作为活性成分用于制备血管扩张药物，具有较好药用价值。
本发明中的化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。也可以与其他药物组成复方的形式使用，该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的药物制剂常用的药用载体和/或赋形剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。可以使用不同的药用辅料，制成固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等)。
本发明所述的药物，可以包含开环松香烷型二萜类化合物或其药用盐以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。可药用载体包括但不限于卵磷脂、维生素E、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、吐温或其他药物制剂用的表明活性剂、氧化铝、硬脂酸铝、离子交换材料、缓冲物质如磷酸盐、山梨酸、聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羊毛脂、环糊精等可用于促进本发明所述化合物、其药用盐或前药药物传递的载体。
本发明所述的药物，可以包含开环松香烷型二萜类化合物或其药学上可接受的盐以及其他可药用辅料。可药用辅料包括但不限于：崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等，粘合剂如聚维酮K30、微晶纤维素、褐藻酸钠等，填充剂如无水乳糖、淀粉、葡萄糖、乳糖珠粒等，润滑剂如十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁等，以及其他赋形剂、增溶剂、香味剂、着色剂等。
本发明所述的开环松香烷型二萜类化合物及衍生物可制成剂型包括但不限于颗粒剂、胶囊、片剂、口服剂等。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119 (5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)、Rxh-137(9)、Rxh-131(10) 的制备及结构数据：
康定鼠尾草全草38kg，粉碎后用丙酮在室温下冷浸3次(48小时/次)，合并提取液，减压蒸馏得到浸膏。将其溶解硅胶拌样，硅胶柱层析，分别用氯仿、乙酸乙酯、甲醇洗脱，得到氯仿部分(667g)。氯仿部分用硅胶拌样，硅胶柱层析，并用石油醚/氯仿/乙酸乙酯(50:1:1，20:1:1，10:1:1，5:1:1， 1:1:1)洗脱，得到7段A-G。其中B段(223g)用聚酰胺拌样，过MCI柱，以甲醇-水(70:30-100:0)为流动相进行梯度洗脱，得到8个部分B1-B8。其中 B4(16g)部分进一步通过硅胶柱色谱(CC)、制备薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)分离纯化得到化合物Rxh-119(5,12mg),Rxh-125(2,3mg)和 Rxh-126(1,6mg)；B5(79g)部分进一步通过硅胶柱色谱、备薄层色谱、高效液相色谱分离纯化得到Rxh-129(3,6mg)，Rxh-131(10,10mg)，Rxh-137 (9,16mg)，Rxh-138(4,2000mg),Rxh-163(8,3mg)，Rxh-164(7,6mg)；B6(22g)部分通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱等手段分离纯化得到化合物Rxh-169(6,6mg)。
化合物1-8的结构解析：
化合物1(Rxh-126)，白色粉末。通过13C谱和DEPT谱，结合高分辨正离子HRESI-MS谱(m/z[M+Na]+349.1775,calcd for 349.1780)，确定其分子式为C21H26O3，不饱和度为9。13CNMR和DEPT谱表明分子中有21个碳原子，包括6个甲基(含1个甲氧基)，7个次甲基(含2个连氧次甲基)，8个季碳。仔细分析这些数据表明化合物1为A环C-4/C-5位开环开环松香烷型二萜，且与已知化合物de-O-ethylsalvonitin很相似。最后通过HMBC和1H-1H COSY谱，确定了化合物de-O-ethylsalvonitin中的C-1位的羟基被化合物1 的甲氧基取代。此外进一步分析其NOE谱，确定了化合物1的相对构型。化合物的1的旋光接近于0，且其CD谱没有吸收，说明了化合物1是对映异构体。
同样地，化合物2与1的不同之处为，双键从C-3/C-4位位移到C-4/C-18 位。而化合物3被确定为1的C-1位的甲氧基被羟基所取代。化合物1-3的1H和13C NMR数据如表1和2所示。
化合物4(Rxh-138),无色晶体。ESI-MS谱给出准分子离子峰为m/z 337[M +Na]+，结合高分辨正离子HRESI-MS(m/z[M+Na]+337.1780,calcd for 337.1780)及13C和DEPT NMR谱图提供的信息，确定其分子式为C20H26O3，计算不饱和度为8。分析其13C NMR和DEPT数据，显示出20个碳信号，包括5个甲基，2个亚甲基，5个次甲基以及8个季碳(其中含一个连氧季碳和一个羰基碳)。仔细分析这些数据表明化合物4与已知A环C-4/C-5位开环松香烷型二萜prionoid A的NMR数据很相似，通过详细分析其HMBC、1H-1H COSY和NOE 谱，最终确定了化合物4结构。化合物的4的旋光 接近于0，且其CD谱没有吸收，说明了化合物4是对映异构体。随后，对化合物4进行了手性拆分，并测定了其CD(CD谱如化合物4的物理数据所示)，Catton效应一正一负对映，证实了化合物4是对映异构体。
表1.化合物1-4的13C NMR谱数据(acetone)
表2.化合物1-4的1H NMR谱数据(acetone)
化合物5(Rxh-119),无色晶体。ESI-MS谱给出准分子离子峰为m/z 335[M +Na]+，结合高分辨正离子HRESI-MS(m/z[M+H]+313.1803,calcd for 313.1804)及13C和DEPT NMR谱图提供的信息，确定其分子式为C20H24O3，计算不饱和度为9。分析其13C NMR和DEPT数据，显示出20个碳信号，包括5个甲基，2个亚甲基，4个次甲基以及9个季碳(含一个羰基碳)。仔细分析化合物5的HSQC、HMBC、1H-1H COSY和NOE谱，最终确定了化合物5结构。化合物的5的旋光接近于0，且其CD谱没有吸收，说明了化合物5是对映异构体。随后，对化合物5进行了手性拆分，并测定了其CD(CD谱如化合物5的物理数据所示)，Catton效应一正一负对映，证实了化合物5是对映异构体。
化合物6(Rxh-169),无色晶体。EI-MS谱给出分子离子峰为m/z 312[M]+，结合高分辨正离子HREI-MS(m/z[M]+312.1719,calcd for 312.1725)及13C 和DEPT NMR谱图提供的信息，确定其分子式为C20H24O3，计算不饱和度为9。分析其13C NMR和DEPT数据，显示出20个碳信号，包括5个甲基，2个亚甲基，5个次甲基以及8个季碳。仔细分析化合物6的HSQC、HMBC、1H-1H COSY 和NOE谱，最终确定了化合物6结构，其1H和13C NMR数据如表3和4所示。
化合物7(Rxh-164),白色粉末。EI-MS谱给出分子离子峰为m/z 344[M]+，结合高分辨正离子HREI-MS(m/z[M]+344.1986,calcd for 344.1988)及13C 和DEPT NMR谱图提供的信息，确定其分子式为C21H28O4，计算不饱和度为8。分析其13C NMR和DEPT数据，显示出21个碳信号，包括6个甲基(含一个甲氧基)，4个亚甲基，5个次甲基(含一个连氧次甲基)，以及8个季碳(含2 个酯羰基)。仔细分析化合物7的HSQC、HMBC、1H-1H COSY和NOE谱，最终确定了化合物7结构。
化合物8与7的不同之处为，双键从C-4/C-18位位移到C-3/C-4位，化合物7和8的1H和13C NMR数据如表3和4所示。化合物的8的旋光 接近于0，且其CD谱没有吸收，说明了化合物8是对映异构体。随后，对化合物8进行了手性拆分，并测定了其CD(CD谱如化合物8的物理数据所示)，Catton效应一正一负对映，证实了化合物8是对映异构体。
表3.化合物5-8的13C NMR谱数据(acetone)
表4.化合物5-8的1H NMR谱数据(acetone)
化合物1-8的物理数据：
Rxh-126(1):C21H26O3；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)194(4.23),218(4.26),247(4.51),311(3.50), 339(3.41)nm；IR(KBr)νmax3432,2961,2928,2872,1636,1435,1174cm-1.
Rxh-125(2):C21H26O3；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)194(4.43),218(4.58),247(4.72),302(3.68), 310(3.68),341(3.57)nm；IR(KBr)νmax3440,2961,2928,2871,1636, 1434,1218,1173,1084,1043cm-1.
Rxh-129(3):C20H24O3；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)194(4.24),218(4.38),246(5.53),301(3.47), 308(3.47),339(3.35)nm；IR(KBr)νmax3424,2961,2929,1725,1638, 1436,1832,1219,1174,1018cm-1.
Rxh-138(4):C20H26O3；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)203(4.33),242(4.20),280(3.22),334(3.67), 471(3.67)nm；IR(KBr)νmax3441,2963,2927,1632,1383cm-1.CD(0.00086 M,MeOH)λmax(Δε)195(-9.2),220(+8.4),244(-4.5),337(-2.7), 380(+1.3)nm for(+)-4；CD(0.00072M,MeOH)λmax(Δε)195(+8.1),220(-8.7),244(+4.3),337(+2.1),380(-1.7)nm for(–)-4.
Rxh-119(5):C20H24O3；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)204(4.45),237(4.02),265(3.95),306(3.60)nm； IR(KBr)νmax3415,2964,2938,1619,1571,1361,1277,1123,1026,891, 802,786cm-1.CD(0.00100M,MeOH)λmax(Δε)206(-6.3),240(+6.4), 255(-0.5),295(+1.9),325(-5.9),363(+3.7)nm for(+)-5；CD(0.00102 M,MeOH)λmax(Δε)206(+5.3),240(-5.6),255(+0.2),295(-1.8), 325(+4.6),363(-3.5)nm for(–)-5.
Rxh-169(6):C20H24O3；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)202(4.17),216(4.16),238(4.21),291(3.75)nm； IR(KBr)νmax3439,2969,2929,2876,1738,1720,1620,1564,1452,1434, 1379,1228,1179,1115,812cm-1.
Rxh-164(7):C21H28O4；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)206(4.77),235(3.96),293(3.59)nm；IR(KBr) νmax3427,2964,2932,1763,1703,1437,1279,1167,1105,1020cm-1.
Rxh-163(8):C21H28O4；colorless gum；UV(MeOH):λmax(logε)206(4.73),233(3.96),291(3.59)nm；IR(KBr) νmax3426,2964,2929,1763,1703,1437,1381,1262,1095,1022,803cm-1. CD(0.00013M,MeOH)λmax(Δε)196(-13.7),199(-5.7),206(+13.0), 226(+2.6),254(+1.2)nm for(+)-8；CD(0.00017M,MeOH)λmax(Δε) 196(+2.4),199(+1.7),206(-14.5),226(+2.6),254(-1.7)nm for (-)-8.
实施例2
化合物1-10对离体大鼠胸主动脉的作用：
1.血管环的制备：迅速取出大鼠胸主动脉，小心去除血管壁的周围结缔组织，将血管剪成3-4mm的血管环。将血管环转至盛有5mL krebs液，恒温 37°，持续通混合氧气的浴槽中，将其固定在浴槽内的挂钩上，另一支挂钩与张力换能器连接，用RM-6240系统记录血管环的张力。实验前，血管预先给基础张力1.5g，平衡60min，期间每15min换液一次。待血管环平衡稳定后，用去氧肾上腺素10-5mol/L预收缩血管环达峰值，加入乙酰胆碱10-5mol/L 验证内皮完整性，若加入乙酰胆碱后去氧肾上腺素预收缩的血管环舒张达80％以上，可认为内皮完整。
2.化合物对KCl预收缩的胸主动脉的作用：取内皮完整性的血管环，加入氯化钾(KCl)使其终浓度为60mmol/L，达收缩平台后，分别加入化合物，化合物浓度均为100μmol/L。记录加药30min内或1h内血管张力的变化曲线，同时设置溶剂DMSO对照，硝苯地平(Nifedipine)为阳性对照，其浓度为 100μmol/L。
表5.化合物1-10对KCl预收缩的胸主动脉的舒张作用
由表5可见：所示开环松香烷型二萜类化合物，特别是Rxh-126(1)、 Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-137(9)、Rxh-169(7)、Rxh-164(8)、Rxh-131 (10)对KCl预收缩的大鼠胸主动脉具有显著的血管扩张活性，可作为活性成分用于制备血管扩张药物，可用于治疗高血压、心脏病、心肌缺血、脑卒中等心脑血管疾病，具有较好药用价值。
实施例3：
片剂的制备：
按实施例1-5的方法制得开环松香烷型二萜类化合物1-10，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等) 制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4：
口服液制剂的制备：
按实施例1-5的方法制得开环松香烷型二萜类化合物1-10，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等) 制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
实施例5：
胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备：
按实施例1-5的方法制得开环松香烷型二萜类化合物1-10，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等) 制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (8)

1.下述结构式所示的系列开环松香烷二萜化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)或其药用盐，
2.含有治疗有效量的权利要求1所示的开环松香烷型二萜类化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)的任一种或两种的混合物或其药用盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.含有治疗有效量的如下结构式所示的开环松香烷型二萜类化合物Rxh-137(9)、Rxh-131(10)的任一种或两种的混合物或其药用盐和药学上可接受的载体的药物组合物，
4.权利要求1所述的化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)或其药用盐在制备血管扩张药物或治疗心脑血管疾病的药物或功能性保健品中的应用。
5.开环松香烷型二萜类化合物Rxh-137(9)、Rxh-131(10)或其药用盐在制备血管扩张药物或治疗心脑血管疾病的药物或功能性保健品中的应用。
6.权利要求1所述的化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)或其药用盐在制备治疗高血压、心脏病、心肌缺血、脑卒中疾病的药物中或功能性保健品中的应用。
7.开环松香烷型二萜类化合物Rxh-137(9)、Rxh-131(10)或其药用盐在制备治疗高血压、心脏病、心肌缺血、脑卒中疾病的药物中或功能性保健品中的应用。
8.开环松香烷二萜型类化合物Rxh-126(1)、Rxh-125(2)、Rxh-129(3)、Rxh-138(4)、Rxh-119(5)、Rxh-169(6)、Rxh-164(7)、Rxh-163(8)、Rxh-137(9)、Rxh-131(10)的制备方法，其特征在于取干燥的康定鼠尾草地下部分，粉碎后用丙酮在室温下冷浸3次，48小时/次，合并提取液，减压蒸馏得到浸膏，将浸膏溶解硅胶拌样，硅胶柱层析，分别用氯仿、乙酸乙酯、甲醇洗脱，得到氯仿部分。取氯仿部分用硅胶拌样，硅胶柱层析，并用50:1:1，20:1:1，10:1:1，5:1:1，1:1:1的石油醚/氯仿/乙酸乙酯洗脱，得到7个极性段A-G，其中B段用聚酰胺拌样，过MCI柱，以甲醇-水(70:30-100:0)为流动相进行梯度洗脱，得到8个部分B1-B8，其中B4部分进一步通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱分离纯化得到化合物Rxh-119(5)，Rxh-125(2)和Rxh-126(1)，B5部分进一步通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱分离纯化得到Rxh-129(3)，Rxh-131(10)，Rxh-138(4)，Rxh-163(8)，Rxh-164(7)，Rxh-137(9)；同样，B6通过硅胶柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱手段分离纯化得到化合物Rxh-169(6)。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114044734A (zh) * 2021-09-08 2022-02-15 新疆维吾尔自治区中药民族药研究所 松香烷二萜及其制备方法和应用
CN114349725A (zh) * 2022-02-24 2022-04-15 大连大学 一种合成3,3-二取代苯酞的方法
CN114524789A (zh) * 2022-02-24 2022-05-24 大连大学 一种对映体选择性的合成3,3-二取代异苯并呋喃-1(3h)-酮的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106279200A (zh) * 2015-06-01 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106279200A (zh) * 2015-06-01 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIKO YAMASAKI ET AL.: "Clariol, a Novel Diterpenoid From the Roots of Clary Sage (Salvia sclarea L.)", 《JOURNAL OF ESSENTIAL OIL RESEARCH》 *
LIE-FEN SHYUR ET AL.: "Hepatoprotective phytocompounds from Cryptomeria japonica are potent modulators of inflammatory mediators", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
LONG-ZE LIN ET AL.: "DE-O-ETHYLSALVONITIN AND SALPRIONIN, TWO FURTHER DITERPENOIDS FROM SALVIA PRIONITIS", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
XIN CHEN ET AL.: "Bioactive Abietane and seco-Abietane Diterpenoids from Salvia prionitis", 《J. NAT. PROD.》 *
吴春艳等: "滇丹参的化学成分与药理活性研究进展", 《中药材》 *
夏凡等: "康定鼠尾草中二萜类化学成分研究", 《中国化学会第十一届全国天然有机化学学术会议论文集》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114044734A (zh) * 2021-09-08 2022-02-15 新疆维吾尔自治区中药民族药研究所 松香烷二萜及其制备方法和应用
CN114044734B (zh) * 2021-09-08 2023-08-29 新疆维吾尔自治区中药民族药研究所 松香烷二萜及其制备方法和应用
CN114349725A (zh) * 2022-02-24 2022-04-15 大连大学 一种合成3,3-二取代苯酞的方法
CN114524789A (zh) * 2022-02-24 2022-05-24 大连大学 一种对映体选择性的合成3,3-二取代异苯并呋喃-1(3h)-酮的方法
CN114349725B (zh) * 2022-02-24 2024-05-07 大连大学 一种合成3,3-二取代苯酞的方法
CN114524789B (zh) * 2022-02-24 2024-05-28 大连大学 一种对映体选择性的合成3,3-二取代异苯并呋喃-1(3h)-酮的方法

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