CN101156863A - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有芍药苷和芍药内酯苷药物组合物，本发明药物组合物可用于预防和治疗心脑血管疾病。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有芍药苷和芍药内酯苷药物组合物，本发明药物组合物可用于预防和治疗心脑血管疾病。
背景技术
芍药科(Paeoniaceae)植物世界上仅一属(芍药属PaeoniaL.)，约35种，分布于欧、亚大陆温带地区，我国有11种，主要分布在西南、西北地区，多数种类的根、根皮供药用，有镇痉、止痛、凉血散瘀之效，本科植物含有单萜苷类、酚类、鞣质和一些甾醇、黄酮、酸、酯、烷、挥发油、氨基酸、蛋白质等类化合物。赤芍为毛莫科植物芍药Paeonia LactifloraPall.或川赤芍Paeonia veilchii Lyncn的干燥根。性苦，微寒，归肝经；主要功效为清热凉血，散换止痛。用于温毒发斑，吐血舰血，目赤肿痛，肝郁胁痛等。近年来的药理研究表明，赤芍具有保护心脏、增加冠脉血流量、抗血栓形成及动脉粥样硬化、镇静镇痛、抗炎抗菌等多方面药理作用，可单用，也可配伍成复方用于脑血管病治疗。临床上利用芍药及其复方的活血化瘀功效治疗冠心病、脑血管疾病、周围血管和血栓性疾病等，治疗神经痛，高血压，流产、痛经，鼻衄和便血等症；目前已有多种含赤芍的中药制剂收载于药典和部颁标淮中，如脑血栓片、益脑复健胶囊、偏瘫复原丸、回生再造丸、大活络丸等。现代研究表明，赤芍主要包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药内酯苷及苯甲酰芍药苷等水溶性成分，因为芍药苷在药材中含量较高，纯品较易获得，所以对它的研究报道较多，而其他含量甚微的羟基芍药苷、芍药内酯苷及苯甲酰芍药苷的药理活性报道较少，因而大多学者认为芍药苷是芍药的有效成分，从而以芍药苷作为指标来测量含芍药药物，并以其含量的高低来评价决定药物的好坏。
发明内容
我们在对芍药进行生物活性指导下的系统化学成分分离中，发现随着分离的继续进行，芍药的主要生物活性越来越低，也就是说组分越接近生药材和提取物活性越高，化合物(芍药苷)纯度越高活性越低；这和许多中药在生物活性指导下的系统化学成分分离中的研究结果是一致的，也是大多数中药研究者困惑的地方。我们进一步将植化分离的得到的各个有效成分如芍药苷、羟基芍药苷、芍药内酯苷及苯甲酰芍药苷进行随机混合，结果惊奇的发现少量芍药内酯苷的存在可大大增强芍药苷的活性。也就是说芍药苷和芍药内酯苷在心脑血管的治疗中具有协同作用，而不是简单的加和。我们大胆推测这是由于芍药苷和芍药内酯苷作用于不同靶点，这个研究结果一方面进一步证明了中药是多靶点的组合化合物库。上述实验结果在多个动物模型上的得到证实，在此基础上形成了本发明。
本发明提供一种用于预治心脑血管的药物组合物，所述的药物组合物中芍药苷和芍药内酯苷作为活性成分，所述芍药苷和芍药内酯苷也可以是以其药学上可接受形式存在，药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯等。本发明给出的药学上可接受形式的芍药苷和芍药内酯苷标量，包括重量时，该标量是关于化合物本身给出的。除非另有说明，本发明所述的配比均为重量配比。
本发明的药物组合物中芍药苷和芍药内酯苷的重量比为10∶1～50∶1。优选的芍药苷和芍药内酯苷的重量比为10∶1～25∶1。进一步优选15∶1～20∶1。
本发明的药物组合物中的有效成分芍药苷和芍药内酯苷可以从植物提取获得，也可以化学合成或生物合成制得；可以从同一植物提取获得，也可以从不同植物提取获得；可以从同一植物中分别提取得到再按比例混合，也可以同时得到目标比例的混合物。
本发明的药物组合物可以单独用药，也可以再添加其他活性成分组成复方；如果添加其它活性成分，则本发明的药物组合物在复方中的重量占复方中活性成分总重量的10％到100％。
本发明的复方药物组合物还可以含有药学上可接受的载体，通过添加药学上可接受的载体可以将本发明药物组合物制备成药剂学上常用的各种剂型，如口服给药或注射给药，也适合其它如经皮等的给药。
上述药剂学上常用的各种剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂等，或口服液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。
本发明复方药物组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
另外，还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释片、微丸或控释片、微丸。
根据不同的给药方法及药物剂型，制剂中可以含有0.1％～99％重量的活性物质，优选10-90％重量的活性物质。
药理药效学试验证明，本发明的芍药苷和芍药内酯苷复方药物组合物具有协同治疗心脑血管疾病的功用，所述的功用优选保护心脏、增加冠脉血流量、抗血栓形成及动脉粥样硬化等。
下面是本发明药物组合物部分药理药效学试验及结果：
受试药本发明组合物中两个有效成分以不同的重量配比组合成组，各组别中如芍药苷∶芍药内酯苷(10∶1)，则表示该受试药物中芍药苷和芍药内酯苷以重量比10∶1混合。
一、脑梗塞、脑缺血试验
大鼠大脑中动脉结扎(MCAO)模型：大鼠随机分组，每组20只，雌雄各半：假手术组(Sham)、生理盐水(NS)对照组、受试药本发明组合物组及阳性药(灯盏花素)组。大鼠乙醚麻醉后，颈部正中切开，分离并结扎右侧颈总动脉(CCA)，缝合肌肉皮肤后，右侧位固定。在右耳和右眼外毗连线中点切开皮肤，分离颖肌，暴露颧突及颖骨，在颧突的头端1-2mm处，开一3×3mm的骨窗，暴露大脑中动脉(MCA)，将MCA灼断，缝合切口。MCAO大鼠术后24小时进行行为学指标观察并评分(A、提尾观察：如手术对侧前肢出现腕屈、肘屈曲、肩内旋、既有肘屈曲又有肩内旋者，分别记1、2、3、4分；B、向手术对侧推，阻力下降者分别记1、2、3分；C、双前肢置金属网上观察：手术对侧肢张力下降者分别记1、2、3分；D、转圈者记1分)。行为学观察后处死动物，取右大脑半球称重后置石英大鼠模中，按石英脑模上刻度均匀切成10片，将脑片置于0.2％NBT中，37℃稳育30min，将未被染成蓝色的白色梗塞组织，仔细分离并称重。药物于MCAO前20min静注(iv)给药。结果见下表1和2：
表1本发明组合物对MCAO致大鼠脑梗塞组织重量的影响
组别   剂量 梗塞脑组织重量百分比 抑制率
ShamNS灯盏花素芍药苷芍药内酯苷芍药苷∶芍药内酯苷(10∶1)芍药苷∶芍药内酯苷(15∶1)芍药苷∶芍药内酯苷(20∶1)芍药苷∶芍药内酯苷(25∶1) 10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg  3.8±5.0**36.2±8.828.4±6.726.3±5.4*27.2±6.225.4±5.1*24.2±4.3**23.7±4.5**25.5±5.9* 21.5％27.3％24.9％29.8％33.1％34.5％29.6％
与NS比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表2本发明组合物对MCAO致大鼠缺血损伤行为学指标的影响
组别     剂量   行为学评分
ShamNS灯盏花素芍药苷芍药内酯苷芍药苷∶芍药内酯苷＝10∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝15∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝20∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝50∶1 10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg     0±0**5.2±4.82.8±1.72.3±1.42.2±1.2*1.7±0.9**1.2±0.7**0.7±0.5**1.5±0.9**
与NS比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表1和表2显示：本发明的芍药苷和芍药内酯苷药物组合物都可改善MACO大鼠的脑梗塞及行为学指标，并且具有协同作用。
2、对大鼠体外血栓形成的影响
实验方法：将大鼠随机分组，每组10只，对照组(0.9％氯化钠注射液，5.0ml/kg)，各组动物按下述剂量经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后30min，用戊巴比妥钠(30.0mg/kg)麻醉，从腹主动脉取血2ml用于体外血栓形成测定。
体外血栓形成测定：按照Chandler体外法，立刻将血注入旋转环内，注入的血量充满旋转环1/2以下，迅速密封，置血栓形成仪上，旋转10min，倾出血栓，生理盐水洗涤，测量长度，称量湿重，将血栓条置80℃烘箱3h，恒重后称其干重。
实验结果见表3。
表3本发明组合物对大鼠体外血栓形成的影响
组别   剂量     血栓
对照组灯盏花素芍药苷芍药内酯苷芍药苷∶芍药内酯苷＝10∶1 10mg\kgl0mg\kg10mg\kg10mg\kg   长度23.1±1.220.8±1.419.7±1.621.2±1.418.3±1.3   湿重151.3±12.1128.4±20.7127.3±19.4130.2±21.2127.0±13.1  干重26.9±1.622.6±5.921.7±4.223.2±3.821.0±3.1
芍药苷∶芍药内酯苷＝15∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝20∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝50∶1  10mg\kg10mg\kg10mg\kg     17.2±1.815.7±1.016.3±1.2   126.2±14.3126.5±12.5127.2±17.9   20.3±2.319.5±3.821.5±2.7
与对照组比较P＜0.01
由表3可见，本发明组合物具有一定的协同作用。
3、对小鼠凝血时间的影响
昆明小鼠随机分组，每组10只，各组动物按所述剂量以经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后1h后，腹主动脉取血，用试管法测定凝血时间。实验结果见表4。
表4本发明组合物对小鼠凝血时间的影响
组别   剂量   凝血时间
生理盐水组芍药苷芍药内酯苷芍药苷∶芍药内酯苷＝10∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝15∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝20∶1芍药苷∶芍药内酯苷＝50∶1  10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg10mg\kg     54.7±10.262.8±11.364.9±11.065.3±12.969.8±12.170.0±11.468.7±10.9
与生理盐水组比较，P＜0.01
由表4可见，本发明药物组合物具有一定的协同作用。
具体实施方式
实施例1
取赤芍药材(产地：黑龙江)50kg，粉碎成粗粉，500L水提取2次，每次1h，提取液趁热过滤后，放冷，减压浓缩，离心，上D101大孔吸附树脂柱，用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后，再用20％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩液上聚酰胺柱，用水洗脱，收集水洗脱液，减压浓缩，干燥，得白色粉末0.8kg。经HPLC法测定：上述实验所得赤芍提取物中芍药苷含量为95.0％，芍药内酯苷含量为3.8％；芍药苷∶芍药内酯苷为25∶1。
实施例2
取赤芍药材(产地：黑龙江)5kg，粉碎成粗粉，40L水提取2次，每次1h，提取液趁热过滤后，放冷，减压浓缩，离心，上D101大孔吸附树脂柱，用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后，再用30％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩液上ODS柱，用70％甲醇洗脱，分别收集洗脱液，可分别得到芍药苷95g(含量为98.4％)，和芍药内酯苷6.1g(含量98.8％)。
实施例3
将实施例1得到的提取物，加入4份糊精混合均匀干燥，粉碎，整粒，灌胶囊，即得。
实施例4
将实施例2得到的芍药苷和芍药内酯苷按20∶1混合，加入3份淀粉混合均匀干燥，粉碎，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混合均匀，压片，得普通片。
实施例5
将实施例1得到的组合物，加上2份淀粉混合均匀，加入1份磷酸氢钙，1份低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉，混合均匀，压片，得分散片。
实施例6
将实施例2得到的芍药苷和芍药内酯苷按15∶1混合的10克组合物，加注射用水4L，搅拌溶解；加入活性炭0.1克，加热煮沸30分钟，过滤，补充注射用水至4.9升，调pH值至6.5，静置2h，过滤，补充注射用水至5.0升。灌封(10ml\支，5ml\支)，灭菌，即得。
实施例7
将实施例2得到的芍药苷和芍药内酯苷按10∶1混合的10克组合物，加注射用水5L，搅拌溶解；加入活性炭0.1克，沸水浴30分钟，过滤，补充注射用水至10升，调pH值至6.5，静置2h，过滤，补充注射用水至20.0升。灌封(100ml\瓶，250ml\瓶)，灭菌，即得。
实施例8
将实施例1得到的的提取物10克，加注射用水搅拌4.5L使溶解，过1w分子量超滤，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，沸水浴15min，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5-7.0，粗滤、精滤；取甘露醇80mg加注射用水配制成溶液，与上述滤液混匀，滤过，补充注射用水至5L，分装，冷冻干燥，得冻干制剂。

Claims (8)

1.一种含芍药苷和芍药内酯苷的药物组合物，其特征芍药苷和芍药内酯苷的重量比为10∶1～50∶1。
2.权利要求1的药物组合物，其中芍药苷和芍药内酯苷的重量比为10∶1～25∶1。
3.权利要求2的药物组合物，其中芍药苷和芍药内酯苷的重量比为15∶1～20∶1。
4.权利要求1的药物组合物，其中芍药苷或芍药内酯苷还可以以其药学上可接受的盐或酯的形式存在。
5.权利要求1的药物组合物，还含有药学上可接受的载体。
6.权利要求5的药物组合物，其中芍药苷和芍药内酯苷与药学上可接受的载体混合后可制成片剂、胶囊、水针、输液或冻干制剂。
7.权利要求1的药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病的药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中心脑血管疾病是脑梗塞、脑损伤或脑血栓。
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