CN107722307A - 一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法 - Google Patents

一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，属于核生物技术领域。它解决了现有纳米复合水凝胶环境刺激响应速率较慢等技术问题。一种磁/pH/温度协同刺激响应纳米复合水凝胶的合成方法，1)将温敏单体溶液注射至PE密封袋中，通N2，并置于电子束下进行预辐射交联反应；2)利用超声波将高分子基辐照敏化剂、天然聚多糖、pH调节剂、磁性纳米颗粒、蒸馏水或去离子水，放入瓶中加热；3)将步骤2)所得混合溶液体系缓慢加入到步骤1)所得的温敏单体预聚体溶液中，超声搅拌均匀后通入N2；4)将步骤3)所得混合体系注射至PE密封袋中，并置于电子束下再次进行辐射交联反应。本发明具有优化纳米复合水凝胶综合性能等优点。

Description

一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法
技术领域
本发明属于核生物技术领域，涉及一种磁、pH、温度协同刺 激响应水凝胶预辐射合成方法。
背景技术
随着医药材料的发展，人们对生物医药材料的应用越来越广 泛，要求也越来越高，受到医药领域的研究人员极大兴趣。长期 以来人们需要一种长效、可靠、无副作用的药剂，以达到有效方 便的治疗效果，理想的药物控释体系应能充分发挥药效，保证血 药浓度维持恒定，最大程度地减小药物对身体的毒副作用。若利 用智能水凝胶来自动感知体内的状态而控制药物的投入速度，有 望保持血液中的药剂量为一定浓度。
水凝胶是适度交联并具有三维空间网状结构的高分子聚合 物，对外界刺激能产生相应的体积以及相关性能的变化，在水中 可以迅速溶胀，吸水达到饱和。因其独特的吸水性、保水性和仿 生性等特点，因其毒性低且具有生物相容性和生物降解性，在组 织工程和药物释放体系中有广泛的应用。故而水凝胶是一种理想 的药物控制释放与药物传输材料药物控释材料并有效应用于生物 医药体系。
传统的水凝胶普遍采用化学交联法。但是该法制备的水凝胶 不仅易在水体中释放残余的有毒交联剂或氧化还原试剂，会出现 不均匀交联，局部发生“烧焦现象”，并且化学交联难以控制交联 度；其次化学法制备的水凝胶不易获得均匀分布的凝胶骨胶体系，而且纳米粒子和药物与凝胶分子间的作用力太弱甚至没有，导致 其易从凝胶孔洞中流失,从而影响了水凝胶的功能性，制约了水 凝胶作为药物控制释放与药物传输的多功能材料的应用。辐射法 相对于化学法实现了有效的补充和完善，具体表现为：①反应过 程不需要添加任何对人体有毒的物质，交联度高，水凝胶纯度高； ②反应条件温和，在室温下即可进行，操作简便，反应周期短且 易于调控；③通过控制聚合物组分和辐照条件可以准确调控水凝 胶的力学性能；④水凝胶制备、塑形及磁性纳米材料和药物的有 效负载可同步完成。因此，辐射合成技术已成为智能水凝胶制备 极富前景的研究途径。
环境响应型智能水凝胶在药物控释领域具有重要的应用价 值。响应环境信息(如温度、pH、特异分子/离子、葡萄糖浓度、 光、电场、磁场、压力等)的微小变化，产生相应的体积变化或 者其他物理化学性质的变化。环境响应型智能水凝胶性能存在的 普遍问题是环境刺激响应性比较单一、响应速率较慢。与单一刺 激响应水凝胶相比，多重响应水凝胶可以同时综合各种单一响应 水凝胶的优点，在构建智能响应材料方面体现出了很大的优势。多重响应性水凝胶研究较多的表现在：pH和光双重响应的特性， pH和温度双重响应的特性，pH、温度和尿素多重响应，pH和 离子强度具有响应性，pH和胸腺嘧啶双重响应，接枝链段长度 响应的聚合物水凝胶，pH和葡萄糖浓度双重响应，还原、pH双 重响应，热和光双重响应。然而，尚未发现磁、温度、pH协同刺 激响应型纳米复合水凝胶应用于药物控释与给药系统的报道。
本发明所要解决的问题是公开一种用于药物控制释放的磁、 pH、温度协同刺激响应的纳米复合水凝胶预辐射合成方法，以克 服现有技术存在的上述缺陷。
发明内容
本发明的目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种 磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，本发明所要 解决的技术问题是实现了纳米复合水凝胶综合性能的优化，提高 磁、pH、温度三元协同刺激响应的灵敏性，有效克服传统水凝胶 环境刺激响应性比较单一、响应速率较慢的缺点。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种磁、pH、温 度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，本方法包 括以下步骤:
1)、将温敏单体溶液(20～60wt％)注射至厚度在1.5mm～ 2.5mm之间的PE密封袋中，通氮气0.5～2h，并置于电子束下 进行预辐射交联反应，选择的电子束能量为1～5MeV，辐射剂 量为5～40kGy，剂量率为5～20kGy/pass，所得的产物即为温敏 单体预聚体溶液；
2)、利用超声波，将高分子基辐照敏化剂(2.0～10.0wt％)、 天然聚多糖(5.0～20.0wt％)、pH调节剂(0.1～2.0wt％)、磁性 纳米颗粒(0.5％～2.0wt％)、蒸馏水或去离子水(66～92.4wt％)， 放入三口瓶中，加热50～95℃，搅拌速率150r/min，时间为0.5～ 2h，使其均匀形成稳定的溶液体系，静置约2h，以除去气泡；
3)、将步骤2)所得混合溶液体系缓慢加入到步骤1)所得的 温敏单体预聚体溶液中，超声搅拌均匀后，通入N20.5～1h，之 后在负压下静置除泡；
4)、将步骤3)所得混合体系注射至厚度在1.5mm～2.5mm 之间的PE密封袋中，并置于电子束下再次进行辐射交联反应， 选择的电子束能量为1～5MeV，辐射剂量为20～80kGy，剂量 率为5～40kGy/pass，最后所得的产物即为磁、pH、温度协同刺 激响应的纳米复合水凝胶。
在上述的一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成 方法，所述温敏单体为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基 丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)、聚(N,N-二乙基丙 烯酰胺)-聚(2-羧基异丙基丙烯酰胺)(PCIPAAm)、聚N-乙基 吗啉甲基丙烯酸酯(PMEMA)、聚苯醚(PPO)、聚氧化乙烯(PEO) 中的一种或几种。温敏单体的引入，确保了纳米复合水凝胶的温 敏响应性，同时也适当引入了pH响应性，为用于药物控制释放 的磁/pH/温度协同刺激响应的纳米复合水凝胶的辐射合成提供前 提保障。
在上述的一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成 方法，所述辐照敏化剂为胶原蛋白、聚乙烯醇、N-异丙基丙烯酰 胺中的一种或几种。在辐照过程中，辐照敏化剂首先迅速产生活 性自由基，从而引发天然聚多糖产生活性自由基，彼此之间迅速 发生交联而制备出复合水凝胶。辐照敏化剂的引入，缩短了辐照 交联所需的时间，提高了生产效率，确保了复合水凝胶具有适当 的交联度。
在上述的一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成 方法，所述天然聚多糖为壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、纤维 素衍生物、海藻酸钠中的一种或几种。一种或几种天然聚多糖在 辐照的过程中，可以发生自交联或彼此相互交联，提高水凝胶力 学性和柔韧性，而且其分子链上引入的特殊官能团还起到协同催 化作用。
在上述的一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成 方法，所述pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钠、 己二酸、乙酸、Tris-HCl、亚氨基二乙酸、三乙醇胺中的一种或 几种。pH调节剂的引入，不仅保证了纳米复合水凝胶的pH响应 性，同时也可以调节高分子和纳米材料形成的混合乳液体系的等 电点和稳定的分散性，确保高分子自身不缠结，有利于后期辐射 交联的顺利进行。
在上述的一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成 方法，所述磁性纳米颗粒为Fe3O4、BiFeO4、CoFeO、FeCrMo、 FeAlC、CuNiFe、FeCrCo、PtCo、MnAlC、MnBi中的一种或几种。 磁性纳米颗粒的引入，确保了纳米复合水凝胶在药物控释和给药 系统中的磁性响应性，同时保证了磁/pH/温度协同刺激响应性， 提高纳米复合水凝胶的响应灵敏度。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、有效克服了传统水凝胶环境刺激响应性比较单一、响应速 率较慢的缺点。既实现了纳米复合水凝胶综合性能的优化，也实 现了磁、pH、温度三元协同刺激响应的灵敏性和多重可调性。
2、该纳米复合水凝胶具有生物安全性、兼容性、可降解性与 载药率高等特点，既能充分发挥药效，保证血药浓度维持恒定， 也能最大程度地减小药物对身体的毒副作用。可广泛应用于药物 控释与传输等医药领域的可控治疗。
3、辐照技术无毒、反应条件温和，反应过程不添加交联剂、 引发剂以及任何对人体有毒的物质，可有效避免二次污染。
4、水凝胶制备、塑形及药物的负载同步完成，大大简化了生 产工艺，节约成本，综合经济效益显著，提高了产品的使用寿命。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步 的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
将定量的N-乙基吗啉甲基丙烯酸酯(MEMA)(20.0wt％) 注射至PE密封袋(厚度约2mm)中，通氮气0.5h，并置于电子 束下进行辐射交联反应，选择的电子束能量为1MeV，辐射剂量 为5kGy，剂量率为5kGy/pass，所得的产物即为PMEMA预聚 体。利用超声波，将按照一定比例的聚乙烯醇(PVA)(2.0wt％)、 羧甲基壳聚糖(CTS)(5.0wt％)、亚氨基二乙酸(0.1％)、BiFeO4 (0.5wt％)及去离子水，放入三口瓶中，加热95℃，搅拌速率 150r/min，时间为0.5h，使其均匀形成稳定的溶液体系，静置约2h，以除去气泡。将所得PVA、CTS、BiFeO4的混合溶液体系缓 慢加入到PMEMA预聚体中，超声搅拌均匀后，通入N2约为0.5 h，负压下静置除泡之后，将其注射至PE密封袋中，并置于电子 束下进行辐射交联反应，选择的电子束辐射剂量为20kGy，剂量 率为5kGy/pass，最后所得的产物即为磁、pH、温度协同刺激响应的PMEMA/BiFeO4/PVA/CTS纳米复合水凝胶。
以大分子BSA为药物模型测试PMEMA/BiFeO4/PVA/CTS纳 米复合水凝胶对BSA的可控释放性能，其药物负载率达到 18.6％，近线性释放速率达到1.43％，30天的累计释放速率达到 了34.7％。
实施例2：
将定量的甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA) (60.0wt％)注射至PE密封袋(厚度约2mm)中，通氮气2h， 并置于电子束下进行辐射交联反应，选择的电子束能量为1MeV， 辐射剂量为40kGy，剂量率为20kGy/pass，所得的产物即为 PDMAEMA预聚体。利用超声波，将按照一定比例的胶原蛋白 (10.0wt％)、海藻酸钠(20.0wt％)、三乙醇胺(2.0wt％)、CoFeO (0.5wt％)及去离子水，放入三口瓶中，加热50℃，搅拌速率 150r/min，时间为0.5h，使其均匀形成稳定的溶液体系，静置约 2h，以除去气泡。将所得胶原蛋白、海藻酸钠、CoFeO的混合溶 液体系缓慢加入到PDMAEMA预聚体中，超声搅拌均匀后，通入 N2约为2h，负压下静置除泡之后，将其注射至PE密封袋中，并 置于电子束下进行辐射交联反应，选择的电子束辐射剂量为80 kGy，剂量率为40kGy/pass，最后所得的产物即为磁、pH、温度协同刺激响应的PDMAEMA/CoFeO/胶原蛋白/海藻酸钠纳米复合 水凝胶。
以大分子BSA为药物模型测试PDMAEMA/CoFeO/胶原蛋白 /海藻酸钠纳米复合水凝胶对BSA的可控释放性能，其药物负载 率达到37.4％，近线性释放速率达到2.12％，30天的累计释放速 率达到了59.5％。
实施例3：
将定量的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)(40.0wt％)注射至 PE密封袋(厚度约2mm)中，通氮气2h，并置于电子束下进行 辐射交联反应，选择的电子束能量为1MeV，辐射剂量为20kGy， 剂量率为5kGy/pass，所得的产物即为NIPAAm预聚体。利用超 声波，将按照一定比例的聚乙烯醇(PVA)(5.0wt％)、羟基羟丙 基纤维素(HHPC)(10.0wt％)、磷酸氢二钠(1.0wt％)、Fe3O4 (0.2wt％)及去离子水，放入三口瓶中，加热85℃，搅拌速率 150r/min，时间为1h，使其均匀形成稳定的溶液体系，静置约2h， 以除去气泡。将所得PVA、HHPC、Fe3O4的混合溶液体系缓慢加 入到NIPAAm预聚体中，超声搅拌均匀后，通入N2约为2h，负 压下静置除泡之后，将其注射至PE密封袋中，并置于电子束下 进行辐射交联反应，选择的电子束辐射剂量为30kGy，剂量率为 10kGy/pass，最后所得的产物即为磁、pH、温度协同刺激响应的NIPAAm/Fe3O4/PVA/HHPC纳米复合水凝胶。
以大分子BSA为药物模型测试NIPAAm/Fe3O4/PVA/HHPC纳 米复合水凝胶对BSA的可控释放性能，其药物负载率达到 48.5％，近线性释放速率达到2.82％，30天的累计释放速率达到 了87.3％。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说 明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离 本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (6)

1.一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，本方法包括以下步骤:
1)、将温敏单体溶液(20～60wt％)注射至厚度在1.5～2.5mm之间的PE密封袋中，通氮气0.5～2h，并置于电子束下进行预辐射交联反应，选择的电子束能量为1～5MeV，辐射剂量为5～40kGy，剂量率为5～20kGy/pass，所得的产物即为温敏单体预聚体溶液；
2)、利用超声波，将高分子基辐照敏化剂(2.0～10.0wt％)、天然聚多糖(5.0～20.0wt％)、pH调节剂(0.1～2.0wt％)、磁性纳米颗粒(0.5％～2.0wt％)、蒸馏水或去离子水(66～92.4wt％)，放入三口瓶中，加热50～95℃，搅拌速率150r/min，时间为0.5～2h，使其均匀形成稳定的溶液体系，静置约2h，以除去气泡；
3)、将步骤2)所得混合溶液体系缓慢加入到步骤1)所得的温敏单体预聚体溶液中，超声搅拌均匀后，通入N20.5～1h，之后在负压下静置除泡；
4)、将步骤3)所得混合体系注射至厚度在1.5～2.5mm之间的PE密封袋中，并置于电子束下再次进行辐射交联反应，选择的电子束能量为1～5MeV，辐射剂量为20～80kGy，剂量率为5～40kGy/pass，最后所得的产物即为磁、pH、温度协同刺激响应的纳米复合水凝胶。
2.根据权利要求1所述一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，所述温敏单体为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)-聚(2-羧基异丙基丙烯酰胺)(PCIPAAm)、聚N-乙基吗啉甲基丙烯酸酯(PMEMA)、聚苯醚(PPO)、聚氧化乙烯(PEO)中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，所述辐照敏化剂为胶原蛋白、聚乙烯醇、N-异丙基丙烯酰胺中的一种或几种。在辐照过程中，辐照敏化剂首先迅速产生活性自由基，从而引发天然聚多糖产生活性自由基，彼此之间迅速发生交联而制备出复合水凝胶。
4.根据权利要求1或2或3所述一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，所述天然聚多糖为壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、纤维素衍生物、海藻酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2或3所述一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钠、己二酸、乙酸、Tris-HCl、亚氨基二乙酸、三乙醇胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2或3所述一种磁、pH、温度协同刺激响应水凝胶预辐射合成方法，其特征在于，所述磁性纳米颗粒为Fe3O4、BiFeO4、CoFeO、FeCrMo、FeAlC、CuNiFe、FeCrCo、PtCo、MnAlC、MnBi中的一种或几种。
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