CN107721914A - 以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用 - Google Patents

以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用，这类姜黄素类似物及其衍生物保持了高的靶点结合活性，可用于结合和成像淀粉样蛋白斑（老年斑），有望应用于阿尔茨海默病等淀粉样蛋白聚集或沉积疾病的早期诊断、评价、预防和治疗。这类化合物分子结构中含有多氟，特别可用于淀粉样蛋白的MRI显像分子探针，为阿尔茨海默病的早期诊断提供基础。

Description

以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及 其衍生物以及应用
技术领域
本发明涉及一类生物活性化合物及其用途，具体地说是一类具有使淀粉样蛋白聚集或沉积物磁共振成像的多氟代姜黄素类似物及其衍生物。同时，由于其与淀粉样蛋白的优良结合活性，可用于诊断、预防、治疗β-淀粉样蛋白聚集或沉积疾病药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，随着人口老龄化，发病率逐年增高，不仅严重危害着老年人的健康，而且给家庭、社会带来了巨大的经济和人力负担。
AD常隐匿起病，主要临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退、性格和行为改变、判断力下降、生活自理能力丧失等，严重影响着人类的身体健康和生活质量。目前在发达国家，AD已经成为继心脏病、肿瘤和中风之后的第4大杀手。目前治疗AD的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂等都是对症治疗，无法治愈，晚期治疗基本无效。因此，AD早期诊断具有重要意义。
神经元细胞外β-淀粉样蛋白(β-Amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑(SenilePlaques，SPs，也称淀粉样蛋白斑块)和细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(Tau)形成的神经纤维缠结(NeuroFibrillary Tangles，NFTs)是AD病理学上的两个重要特征。越来越多的研究表明，β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集是AD发病机制的中心环节。
目前，AD的临床诊断主要是基于认知能力的测试，然而，病人一般都在认知能力显著下降直到影响日常生活时才会去接受该测试，而此时病人多已处于AD发病的后期，脑部病变已经非常严重，已失去了早期干预的最佳时期。更为重要的是，认知能力的下降并不能作为AD鉴别诊断的方法。诊断AD的金标准依然是神经病理学诊断，即Aβ聚集形成的Aβ斑块(又称老年斑)和胞内过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结，由于脑组织的特殊性，这种脑组织染色检验无法用于临床诊断。
正电子发射断层扫描成像(Positron Emission Computed Tomography，PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的发展，让Aβ斑块的活体成像成为可能。由于脑内的淀粉样蛋白沉积物与正常脑组织具有许多相同的物理性质，如密度和水分含量等，以前曾试图使用磁共振成像(MRI)和计算机辅助X射线断层扫描(CT)对沉积物直接成像，效果难以令人满意。已有的研究显示利用具有靶向性的分子探针所进行的Aβ斑块的PET及MRI成像则具有更大的可行性。因其重要的临床应用价值，所以该领域的研究竞争异常激烈，众多研究机构和国际大型制药公司都加入其中，目标都是研究具有临床实用性的Aβ斑块分子探针。
一些荧光染料，如刚果红(Congo Red,CR)、硫黄素S或硫黄素T等能在体外高度特异性地结合淀粉样蛋白沉积物，但由于带有电荷或极性大而难以通过血脑屏障。将这些高亲和力的配体改造，并使用放射性同位素标记，就可以采用正电子发射断层扫描成像(PET)、单光子发射断层扫描成像(SPECT)等技术对AD患者老年斑进行在体可视化检测，从而提高AD早期诊断的准确性。目前比较有潜力的几个配体，大都是基于刚果红、硫黄素(T或S)的结构改造，例如[11C]PIB(Mathis,Wang et al.2003.46:2740-54；Wang,Klunk etal.2004.24:55-62；Klunk,Lopresti et al.2005.25:10598-606.)、[123I]IMPY(Zhuang,Kung et al.2003.46:237-43.；Cai,Chin et al.2004.47:2208-18.)、[123I]IBOX(Zhuang,Kung et al.2001.28:887-94.)、[18F]FDDNP(Shoghi-Jadid,Small et al.2002.10:24-35.；Nordberg 2004.3:519-27.)、[11C]SB-13(Verhoeff,Wilson et al.2004.12:584-595.；Zhang,Oya et al.2005.48:5980-8.)、[11C]-BF-227(Okamura,Suemoto etal.2005.25:10857-62；Kudo,Okamura et al.2007.48:553-61.)等已进入临床研究，其中[18F]AV-45(florbetapir),[18F]GE-067(flutemetamol)and[18F]BAY94–9172(florbetaben)已被美国FDA批准成为Aβ斑块显像剂(适用于PET成像)。
相比较于PET和SPECT，MRI具有以下独特的优势：(1)空间分辨率高，而PET一般需要与CT联用；(2)安全性高，没有放射性核素；(3)价格便宜，费用低；(4)MRI仪器也更易得到。而且，PET探针需要在核素半衰期内合成、纯化，且需要使用加速器合成正电子核素标记的药物，实际应用有很大的局限性。因而，开发适于MRI的AD分子探针更具应用价值。
相对于PET用Aβ探针的研究热潮，适用于MRI的Aβ探针研究进展缓慢，目前文献报道的主要有三类：19F标记、Gd标记和氧化铁纳米颗粒。其中19F标记的小分子能够较好地通过血脑屏障，脑摄取率高，而另外两类难以通过血脑屏障。且19F在人体内基本没有，因而背景干扰小。其中最受关注的一个是氟19(19F)标记的FSB，通过micro-MRI观察到APP转基因小鼠Tg2576脑内的老年斑，该研究论文发表于国际著名期刊《自然-神经科学》(Higuchi,M；Iwata,N；Matsuba,Y.et al.19F and 1H MRI detection of amyloid beta plaques invivo.Nature Neurosci.2005,8,527-533)，但该研究中FSB的氟19信号只能显示出簇拥在一起的大的Aβ斑块群，未能显示散在分布的Aβ斑块。究其原因可能是由于FSB分子中只有一个氟原子，因此信号较弱；分子结构中含有羧基，血脑屏障的通透性较低，导致脑摄取率低。但FSB的研究为MRI用Aβ探针指引了一个方向，即氟19标记的小分子可能是具有临床实用性和可行性的MRI用Aβ探针的发展方向。在此基础上，Flaherty等设计了多氟代双乙烯基苯，Amatsubo设计了含CF3O苯基的苯并杂环类化合物TFMB。最近，Yanagisawa和Tooyama等筛选了一些基于姜黄素和苯并噁唑结构的19FMRI显像剂，其中Shiga-Y5和Shiga-X22信号强度较高，能够区分AD模型鼠脑部的淀粉样蛋白区域。
姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中提取的一种天然植物多酚，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎和抗阿尔茨海默病等多种药理作用。胡珊珊研究发现姜黄素能改善AD模型大鼠学习记忆能力、减少海马的神经元丢失、减轻神经毒性Aβ负荷，从而实现神经保护作用，同时姜黄素还可以降低AD模型大鼠海马神经元内质网应激水平及内质网应激相关凋亡，是姜黄素实现其神经保护作用的可能机制之一。杨宇等实验证明姜黄素可以改善小鼠的认知功能，并且有效减少炎症因子的产生。
姜黄素具有结构简单、无毒性等优点并且有着多种生物活性，但是进一步的研究发现姜黄素水溶性差、代谢过快而且生物利用度低，在临床上限制了它的应用。大量的体内外研究表明：姜黄素的β-二酮结构是其结构不稳定和生物利用度低的主要原因。在体外，姜黄素由于其β-二酮结构在pH大于6.5时结构则很不稳定；在体内，β-二酮结构很容易被一系列醛酮还原酶代谢消除。
将β-二酮结构改造成单酮结构，Srinivasan A等用芳香醛和丙酮、环戊酮、环己酮等为原料，合成出了一系列单羰基的姜黄素类似物，对其抗氧化活性进行研究，实验结果表明具有4位酚羟基的一组化合物具有很好的抗氧化能力。
申请者研究了系列姜黄素类似物的相关生物活性(Synthesis and biologicalevaluation ofcurcumin analogs asβ-amyloid imagingagents，Future Med.Chem.，2017，9(14),1587-1596)，表明部分姜黄素类似物与淀粉样蛋白结合性能好，能通过血脑屏障，放射性标记后可用于淀粉样蛋白斑块的PET成像。文中也进行了三氟甲氧基改造，对其分子结构中一侧苯环上的取代基改为三氟甲氧基，然而，生物活性出现了显著下降，表明双查尔酮两侧的基团对于其生物活性的保持都是必须的。
因而，本发明参照FSB在中间结构上引入F19的思路，把中间的结构由丙酮改为哌啶酮，再在其环上引入多氟，实验结果表明该结构的分子保持了高的靶点结合活性，可用于阿尔茨海默病等淀粉样蛋白斑块疾病的早期诊断和治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一类以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物，这类化合物可用于结合和成像淀粉样蛋白斑(老年斑)，从而有望应用于阿尔茨海默病等淀粉样蛋白聚集或沉积疾病的早期诊断、评价、预防和治疗。
本发明的技术方案如下：
以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物，具有如下结构特征：
其中，R1-R4选自H、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、卤素、CF3或OCF3；R5-R7选自H、F、CF3或OCF3。
所述的(I)中的R1、R3优选H、OH、Br或I，R2、R4优选OCH3、NHCH3或N(CH3)2。
所述的结构(II)和(III)中的R1、R3优选H，R2、R4优选OCH3、NHCH3或N(CH3)2，R5优选H或F，R6优选CF3或OCF3，R7优选H或OCF3。
所述的结构(IV)中R1、R3优选H，R2、R4优选OCH3、NHCH3或N(CH3)2。
对于对称的双查尔酮骨架结构姜黄素类似物，采用的合成路线示例如下：
对于不对称的双查尔酮骨架结构姜黄素类似物，采用的合成路线示例如下：
一种以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物的衍生物，包括药用可接受的盐、酯、酰胺、前药、赋形剂或稀释剂。
所述的姜黄素类似物作为β-淀粉样蛋白沉积物显像剂或聚集抑制剂在诊断、预防、治疗β-淀粉样蛋白聚集或沉积疾病中的应用。
所述的姜黄素类似物作为β-淀粉样蛋白聚集物或沉积物的磁共振显像剂的应用。
所述的衍生物作为淀粉样蛋白沉积物显像剂或聚集抑制剂在诊断、预防、治疗淀粉样蛋白聚集或沉积疾病中的应用。
所述的衍生物作为β-淀粉样蛋白聚集物或沉积物的磁共振显像剂的应用。
所述的姜黄素类似物或其衍生物在诊断、预防、治疗阿尔兹海默病中的应用。
有益效果：目前用于阿尔茨海默病早期诊断的Aβ斑块成像分子探针多是PET显像剂，MRI具有空间分辨率高、安全性高、费用低等优势，更具应用价值。本发明在天然活性物质姜黄素分子结构的基础上，采用以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物，并在哌啶酮的环上引入多氟，既保持了对靶点β-淀粉样蛋白的高亲和力，又具有较高的磁共振响应信号，且整体分子不大，亲脂性较好，易于通过血脑屏障，有望发展成为可用于MRI检测的Aβ斑块显像剂，用于AD等相关疾病的早期诊断。同时，由于该类物质与β淀粉样蛋白的结合活性高，可有效抑制β-淀粉样蛋白的自聚集及其形成老年斑这一AD病程发展的关键环节，因而，也可用于AD等相关疾病的治疗。
具体实施方式
以下实施例描述了本发明的方法和组合物，但并不限于此。通常遇到并且对本领域技术人员显而易见的对这些条件和参数的其他适宜修改和改变都在本发明的精神和范围内。
实施例1一种姜黄素类似物3b
步骤1、先合成姜黄素类似物3a：
其结构式为：
制备方法：在50mL圆底瓶中，加入277mg(2.1mmol)哌啶酮、608mg(4.47mmol)4-甲氧基苯甲醛和15mL乙醇，搅拌下，滴加3mL10％NaOH溶液，室温反应8h，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，干燥，得产物3a。1H NMR(CDCl3):δ7.77(s,2H),7.36(d,4H,J＝9.0Hz),6.94(d,4H,J＝9.0Hz),4.15(s,4H),3.85(s,6H),1.71(br,1H).
步骤2、在25mL圆底瓶中，加入38mg(0.113mmol)化合物3a、4mL氯仿、17mg(0.168mmol)三乙胺，上置干燥管，将64mg(0.265mmol)三氟乙酸酐溶于1mL氯仿滴加入上述反应体系中，反应10h。加入水洗涤，取有机相以无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱。以氯仿/甲醇50：1洗脱，收集相应组分，旋干，得产品3b。1H NMR(CDCl3):7.87(s,1H,＝CH),7.84(s,1H,＝CH),7.43(d,2H,J＝8.4Hz,Ph),7.31(d,2H,J＝9.0Hz,Ph’),6.98-6.95(m,4H,Ph,Ph’),4.94(s,2H,CH2),4.85(s,2H,CH2’),3.86(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3’)。
其结构式为：
实施例2一种姜黄素类似物3c
制备方法：在25mL圆底瓶中，加入33mg(0.1mmol)实施例1中制备的化合物3a、4mL氯仿、25mg(0.247mmol)三乙胺，上置干燥管，将41mg(0.183mmol)对三氟甲氧基苯甲酰氯溶于1mL氯仿滴加入上述反应体系中，反应5h。旋干，过硅胶柱。以氯仿洗脱，收集相应组分，旋干，得产品3c。1H NMR(CDCl3):7.87(s,2H,＝CH),7.51-7.49(m,2H,Ph),7.26-7.24(m,2H,Ph),7.17-7.13(m,2H,Ph),6.93-6.86(m,6H,Ph),5.04(s,2H,CH2),4.59(s,2H,CH2),3.84(s,6H,OCH3)。
其结构式为：
实施例3一种姜黄素类似物3d
制备方法：在25mL圆底瓶中，加入95mg(0.28mmol)实施例1中制备的化合物3a、12mL氯仿、72mg(0.71mmol)三乙胺，将115mg(0.45mmol)对三氟甲氧基苄溴溶于1mL氯仿滴加入上述反应体系中，反应6h。旋干，过硅胶柱。以氯仿洗脱，收集相应组分，旋干，得产品3d。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.78(s,2H,＝CH),7.30(d,4H,J＝8.4Hz,Ph),7.26(d,2H,J＝7.8Hz,Ph),7.06(d,2H,J＝7.8Hz,Ph),6.90(d,4H,J＝8.4Hz,Ph),3.86(s,4H,CH2),3.83(s,6H,OCH3),3.71(s,2H,CH2Ph)。
其结构式为：
实施例4一种姜黄素类似物3e
制备方法：在25mL圆底瓶中，加入17mg(0.05mmol)实施例1中制备的化合物3a、7mL乙醇，将12mg(0.06mmol)3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1，2-环氧丙烷溶于1mL乙醇后滴加入上述反应体系中，在80℃下反应12h。旋干，过硅胶柱。以氯仿：甲醇80/1洗脱，收集相应组分，旋干，得产品3e。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.77(s,2H),7.36(d,4H,J＝9.0Hz),6.94(d,4H,J＝9.0Hz),5.84(m,1H),4.06(m,2H),3.93(m,2H),3.86(s,6H),3.72(m,2H),3.58(m,1H),3.48(m,2H),2.68(m,2H).
其结构式为：
实施例5一种姜黄素类似物4b
步骤1、制备中间体姜黄素类似物4a：
制备方法：在50mL圆底瓶中，加入765mg(4.96mmol)哌啶酮、1765mg(11.84mmol)4-二甲氨基苯甲醛和20mL乙醇，搅拌下滴加11mL10％NaOH溶液，室温反应15h。抽滤，滤饼再用乙醇洗涤，得产品4a。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.75(s,2H,＝CH-),7.34(d,4H,J＝9.0Hz),6.72(d,4H,J＝9.0Hz),4.17(s,4H,-CH2-NH),3.03(s,12H,NMe2)。
其结构式为：
步骤2、在25mL圆底瓶中，加入40mg(0.11mmol)化合物4a、4mL氯仿、15mg(0.15mmol)三乙胺，上置干燥管，将52mg(0.21mmol)三氟乙酸酐溶于1mL氯仿滴加入上述反应体系中，反应12h。加入碳酸钠水溶液洗涤，取有机相以无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱。以氯仿洗脱，收集相应组分，旋干，得产品4b。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.85(s,1H),7.83(s,1H),7.41(d,2H,J＝9.0Hz),7.31(d,2H,J＝9.0Hz),6.75(d,4H,J＝9.0Hz),4.98(s,2H),4.90(s,2H),3.07(s,6H),3.06(s,6H)。
其结构式为：
实施例6一种姜黄素类似物4c
制备方法：在25mL圆底瓶中，加入71mg(0.2mmol)实施例5中制备的化合物4a、4mL氯仿、25mg(0.247mmol)三乙胺，上置干燥管，将77mg(0.34mmol)对三氟甲氧基苯甲酰氯溶于1mL氯仿后滴加入上述反应体系中，反应5h。旋干，过硅胶柱。以氯仿洗脱，收集相应组分，旋干，得产品4c。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.84(s,2H),7.50-7.48(m,2H),7.28(d,2H,J＝8.4Hz),7.10(m,2H),6.86(d,2H,J＝8.4Hz),6.73-6.60(m,4H),5.06(s,2H),4.60(s,2H),3.03(s,12H)。
其结构式为：
实施例7一种姜黄素类似物4d
制备方法：在25mL圆底瓶中，加入18mg(0.05mmol)实施例5中制备的化合物4a、4mL氯仿、12mg(0.12mmol)三乙胺，将31mg(0.137mmol)对三氟甲氧基苄溴溶于1mL氯仿后滴加入上述反应体系中，反应8h。旋干，过硅胶柱。以氯仿洗脱，收集相应组分，旋干，得产品4d。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.78(s,2H),7.30-7.25(m,6H),7.06-7.04(m,2H),6.67-6.65(m,4H),3.89(s,4H),3.72(s,2H),3.00(s,12H)。
其结构式为：
实施例8一种姜黄素类似物4e
制备方法：在25mL圆底瓶中，加入18mg(0.05mmol)实施例5中制备的化合物4a、5mL乙醇，将12mg(0.06mmol)3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1，2-环氧丙烷溶于1mL乙醇后滴加入上述反应体系中，在70℃下反应8h。旋干，过硅胶柱。以氯仿：甲醇50/1洗脱，收集相应组分，旋干，得产品4e。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.81(s,2H),7.32(m,4H),6.71(m,4H),5.87(m,1H),4.04(m,2H),3.92(m,2H),3.83(m,2H),3.56(m,1H),3.51(m,1H),3.04(s,12H),3.02(s,1H),2.71(m,1H),2.57(m,1H)。
其结构式为：
实施例9AD脑匀浆的竞争结合试验(Ki测定)
使用本领域的经典方法，使用AD病人死后的脑组织匀浆做竞争结合实验。将PBS/BSA、已知的放射性配体([125I]IMPY，2-(4′-二甲氨基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-α]吡啶)、AD及对照的脑组织匀浆、待测配体(配制10个梯度浓度)进行分装混匀，依次加入到硼硅玻璃试管中，恒温37℃孵育2h，然后用ZT-II型多头细胞样品收集器通过WhatmanGF/B滤纸(1％的聚乙烯亚胺溶液浸泡过)抽滤将结合和游离的放射配体分离，用10mM的PBS溶液洗3次，然后用γ计数器(科大中佳GC-1200型γ放射免疫计数器)测量数据，将试验的结果使用Graphpad 5.0软件进行非线性回归分析，由此计算得到Ki值。取值是3个独立试验的平均取值士SEM，每个试验重复一次。制备的姜黄素类似物3a、4a的Ki值分别为47.2±8.4、36.8±5.2nM。多氟代姜黄素类似物3b、3c、3d、3e的Ki值分别为72.2±7.6、65.3±6.6、46.1±4.8、41.7±4.4nM，多氟代姜黄素类似物4b、4c、4d、4e的Ki值分别为41.7±5.1、50.5±3.7、38.3±3.6、33.2±4.6nM。从Ki数据可看出，多氟代的姜黄素类似物仍保持着高的淀粉样蛋白斑块结合活性。
实施例10AD人脑石蜡切片对比染色
使用连续的AD人脑石蜡切片进行对比染色，应用倒置荧光显微镜观察。脑片对比染色的实验方案如下：
1.脱蜡致水：依次二甲苯、不同浓度乙醇、超纯水、PBS(pH 7.4)漂洗；
2.高锰酸钾溶液处理20分钟，PBS 2分钟3次；偏重亚硫酸钾和草酸的混合溶液处理切片至棕色褪去，PBS 2分钟3次；
3.增加切片渗透性：0.3％Triton X-100处理切片20分钟，PBS处理8分钟3次；
4.将待测化合物3c、3d对应的切片和硫黄素S(Thioflavin S，阳性对照)对应的切片分别进行染色，步骤分别如下：
5.PBS配制的3％BSA滴染切片10分钟；
6.待测物工作液300μL滴染，37℃湿盒中1h；
7.70％乙醇15分钟，PBS 10分钟2次；
8.70％甘油封片，4℃保存。
硫黄素S染色的步骤，上接第4步：
5.硫黄素S(0.5g％in PBS)染色20分钟(滴染)。
6.70％乙醇分化10分钟，PBS 5分钟。
7.80％甘油封片。
经连续的AD人脑石蜡切片的对比染色，显示化合物3c、3d能结合脑片的淀粉样蛋白斑块，与相邻切片上阳性对照硫黄素S染色的淀粉样蛋白斑块完全对应。
实施例11β-淀粉样蛋白聚集抑制作用的实验
应用硫磺素T(ThT)荧光分析法考察合成的小分子化合物抑制Aβ纤维形成的能力。方法参见：(LeVine,H.III.Thioflavine T interaction with synthetic Alzheimer'sdiseaseβ-amyloid peptides：detection of amyloid aggregation insolution.Protein Sci.1993，2，404-410；LeVine,H.III.Quantification ofβ-sheetamyloid fibril structures with thioflavin T.Methods Enzymol.1999，309，274-284.)，将Aβ1-40(50μM)、ThT(10μM)和系列不同浓度的待测化合物共孵育8天，测定485nm处ThT的荧光变化(相对于不加抑制剂的Aβ，激发波长430nm)。化合物3d在与Aβ浓度比为0.02/1时(即1μM)，即可显著降低ThT荧光信号，显示出高的聚集抑制率(>90％)；化合物3c、3e需较高的浓度(0.5/1，即25μM)，可降低ThT荧光90％以上，而在0.02/1(1μM)，ThT信号可降低50％左右。化合物3b需更高的浓度(2/1，即100μM)，也可降低ThT荧光90％以上，而在0.5/1(25μM)ThT信号可降低70％左右。化合物4b-4e在25μM也能够较好地抑制Aβ的聚集，抑制率>80％。

Claims (10)

1.以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物，具有如下结构特征：
其中，R1-R4选自H、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、卤素、CF3或OCF3；R5、R7选自H、F、CF3或OCF3；R6选自F、CF3或OCF3。
2.如权利要求1所述的以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物，其特征在于，所述的(I)中的R1、R3优选H、OH、Br或I，R2、R4优选OCH3、NHCH3或N(CH3)2。
3.如权利要求1所述的以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物，其特征在于，所述的结构(II)和(III)中的R1、R3优选H，R2、R4优选OCH3、NHCH3或N(CH3)2，R5优选H或OCF3，R6优选CF3或OCF3，R7优选H或OCF3。
4.如权利要求1所述的以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物，其特征在于，所述的结构(IV)中R1、R3优选H，R2、R4优选OCH3、NHCH3或N(CH3)2。
5.一种如权利要求1-4任一所述的化合物的衍生物，包括药用可接受的盐、酯、酰胺、前药、赋形剂或稀释剂。
6.如权利要求1-4任一所述的姜黄素类似物作为β-淀粉样蛋白沉积物显像剂或聚集抑制剂在诊断、预防、治疗淀粉样蛋白聚集或沉积疾病中的应用。
7.如权利要求1-4任一所述的姜黄素类似物作为β-淀粉样蛋白聚集物或沉积物的磁共振显像剂的应用。
8.如权利要求5所述的衍生物作为淀粉样蛋白沉积物显像剂或聚集抑制剂在诊断、预防、治疗淀粉样蛋白聚集或沉积疾病中的应用。
9.如权利要求5所述的衍生物作为β-淀粉样蛋白聚集物或沉积物的磁共振显像剂的应用。
10.如权利要求1-4任一所述的姜黄素类似物或权利要求5所述的衍生物在诊断、预防、治疗阿尔兹海默病中的应用。
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