CN106083557A - α,β‑不饱和环己酮衍生物及其应用 - Google Patents
α,β‑不饱和环己酮衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种α,β‑不饱和环己酮衍生物，及其作为预防、治疗或诊断阿尔兹海默症药物的应用。包括2,6‑二(2‑氯‑3‑甲氧基亚苄基)环己酮、2,6‑二(2‑氯‑3,4‑二甲氧基亚苄基)环己酮、2,6‑二(2‑溴‑3,4,5‑三甲氧基亚苄基)环己酮、2,6‑二(2‑氯‑3‑甲氧基亚苄基)‑4‑甲基环己酮、2,6‑二(2‑氯‑3,4‑二甲氧基亚苄基)‑4‑甲基环己酮等。对其生物活性进行测定，证实本发明合成的化合物具有抗阿尔兹海默症相关的药理活性，适合用作预防、治疗及诊断阿尔兹海默症的药物，具有较好的潜在应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种α,β-不饱和环己酮衍生物及其应用。
背景技术
痴呆症是老年患者最主要的致残病症之一。世界上每一个卫生系统都受到来自痴呆症的严重影响，需要耗费大量的资源与金钱用于看护痴呆症患者。阿尔兹海默症是一种最常见的导致痴呆症的疾病，其主要症状为记忆及其他神经功能的持续性缺失。阿尔兹海默病会使患者在长达10年的时间内完全丧失自理能力，导致患者及其家属不得不承受巨额的经济和情感负担。
基于“胆碱能假说”，胆碱功能的损伤，尤其是对大脑中处理情感反应、行为、记忆和学习的海马体和新皮质的损害是阿尔兹海默症发病的主要原因。阿尔兹海默症最明显的临床症状为脑萎缩，该症状是由乙酰胆碱酯酶将乙酰胆碱快速水解，从而使得乙酰胆碱含量降低造成的。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以用于治疗阿尔兹海默症，它们可以增加大脑中乙酰胆碱的含量。胆碱酯酶抑制剂的主要治疗效果是使50％的病人能维持1年的大脑功能。中枢神经系统中的主要酶是乙酰胆碱酯酶，被视作阿尔兹海默症治疗中的“胆碱能靶点“。因此，胆碱能神经递质在阿尔兹海默病治疗中的重要作用，得到了研究人员的关注。最新的研究结果表明，丁酰胆碱酯酶也可能在胆碱能神经传递中起到重要作用。此外，丁酰胆碱酯酶存在于内皮细胞、神经胶质细胞及神经元中。最近的文献显示，在众多的物种之中，包括啮齿类动物，丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶在中枢神经系统发育过程中均有助于调节神经突触的生长与细胞的增殖。同时，丁酰胆碱酯酶也可能在正常的中枢神经系统中起到重要作用。根据“淀粉样蛋白假说”，β-淀粉样蛋白的沉积会在患者大脑内形成神经原纤维缠结即老年斑。β-淀粉样蛋白的沉积已证实在阿尔兹海默病的早期及发展阶段起到了重要作用。
许多研究小组已经发现，突触和神经元的活动由β-淀粉样蛋白调节，它在大脑中的积累会导致突触的抑制和异常的神经网络活动。谷氨酸受体的异常刺激与抑制性中间神经元的损伤会导致兴奋性中毒，这些因素均会导致阿尔兹海默症的发病。因此，一种能够分解β-淀粉样蛋白聚合体的药物可以对阿尔兹海默症起到治疗作用。
整合乙酰胆碱酯酶抑制剂与其他治疗作用的工作已经在各个阶段的阿尔兹海默症的病理研究中取得了积极的结果。受到这些研究结果的启发，使用可以针对多重药理靶点的单一化合物，可以取得成功的结果。天然化合物姜黄素及其合成衍生物可以对多种药理靶点起到作 用。姜黄素与β-淀粉样蛋白结合可以抑制β-淀粉样蛋白的聚集与纤维化，并有报道其应用于阿尔兹海默病转基因小鼠可以减少淀粉样蛋白的数量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α,β-不饱和环己酮衍生物，具有与抗阿尔兹海默症相关的药理活性，用作预防、治疗及诊断阿尔兹海默症的药物。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
α,β-不饱和环己酮衍生物，具有以下结构式：
在上述结构式中，R1代表以下基团：
亚甲基、仲氨基、氧原子、或
R’2代表氯原子或溴原子；R’4代表氢原子或甲氧基；R’5代表氢原子或甲氧基。
按上述方案，所述α,β-不饱和环己酮衍生物为：
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酮(3a)、
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)环己酮(3b)、
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)环己酮(3c)、
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(3d)、
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(3e)、
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(3f)、
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(3g)、
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(3h)、
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(3i)、
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3j)、
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3k)、
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3l)、
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(3m)、
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(3n)、
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(3o)、
1-苄基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3p)、
1-苄基-3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3q)、
1-苄基-3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3r)、
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(3s)、
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(3t)或
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(3u)。
上述α,β-不饱和环己酮衍生物作为预防、治疗或诊断阿尔兹海默症药物的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明合成了一系列α,β-不饱和环己酮衍生物，并对其生物活性进行测定，证实本发明合成的化合物具有抗阿尔兹海默症相关的药理活性，适合用作预防、治疗及诊断阿尔兹海默症的药物，具有较好的潜在应用前景。
附图说明
图1：本发明对β-淀粉样蛋白诱导的PC12细胞毒性的效果；
图2：本发明对Aβ1–42自诱导聚集的抑制活性。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
本发明α,β-不饱和环己酮衍生物制备过程如下：
摩尔比为1:2的酮与芳香醛在碱性条件下进行claisen-schmidt缩合反应，得到21种α,β-不饱和环己酮衍生物，见表1所示。
表1
反应路线如下：
所有合成的化合物通过重结晶技术活柱色谱技术进行纯化。成功合成的新化合物由质谱、 1H NMR、13C NMR和元素分析来确认。
对合成的α,β-不饱和环己酮衍生物对β-淀粉样蛋白诱导的PC12细胞毒性的效果。实验结果见图1所示，化合物3f,3l,3m,3n,3o和3u对β-淀粉样蛋白诱导细胞毒性的抵御能力较强。其中化合物3o表现出最强的抗β-淀粉样蛋白诱导细胞毒性的能力，效果明显优于阳性对照司来吉兰。
对以上合成的所有环己酮衍生物在PC12细胞中进行了乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶抑 制活性及Aβ1–42自诱导聚集抑制活性检测，所得数据见表2所示，数据为三次独立实验的平均值。
表2
经过乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性评价后发现，大多数α,β-不饱和环己酮衍生物均为乙酰胆碱酯酶的抑制剂。其中化合物3o表现出最强的乙酰胆碱酯酶抑制活性(IC50＝0.037μM)，同时，化合物3h,3i和3n均表现出强效的抑制活性，其IC50低于1μM，活性接近于阳性对照多奈哌齐(0.057μM)。另外，化合物3n表现出最强的丁酰胆碱酯酶抑制活性(IC50＝2.9μM)，而化合物3f,3e,3k和3o也对丁酰胆碱酯酶有着较强的抑制活性，IC50低于20μM，但只有3n的活性优于阳性对照多奈哌齐(6.5μM)。
此外，以上合成的21种α,β-不饱和环己酮衍生物均表现出良好的对Aβ1–42自诱导聚集的抑制活性(10μM下抑制率为28.6到76.6％)，均优于阳性对照多奈哌齐(10μM下抑制率为14.5％)。部分活性较强的化合物抑制率对比图见图2所示。其中化合物3c和3o对Aβ1–42自诱导聚集的抑制活性最强，在10μM下抑制率可以分别达到69.5％和76.6％。
以上实验结果表明，以上合成的21种α,β-不饱和环己酮衍生物表现出多重功效，既有强效的Aβ1–42自诱导聚集抑制活性，又表现出对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。因此这些化合物可以用作多功能的抗阿尔兹海默症药物。
实施例1
化合物2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酮(3a)的合成：
在盛有25mL乙醇的圆底烧瓶中分别加入环己酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，温度保持在5℃。之后，再加入40％氢氧化钠乙醇溶液。混合物在27℃下搅拌反应1-24h。沉淀的外观与颜色变化表明产物的生成。用TLC对该反应进行监控。当反应完成时，加入酸化的冰淬灭反应。之后进行重结晶或柱层析过程得到纯化的产物，产率为85％。
Mp:112-114℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(s,2H),6.90(t,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,2H),3.72(s,6H),2.35(t,J＝8.0Hz,4H),1.81(m,2H)； 13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.2,152.4,146.7,145.2,144.1,135.6,131.2,107.2,98.2,56.7,28.2,27.1；HRMS(ESI)m/z:404.32[M+H]+,Microanalysis calculated forC22H20Cl2O3(403.30),C:65.52％,H:5.00％.Found C:65.57％,H:5.14％.
实施例2
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)环己酮(3b)
起始原料为环己酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为82％。
Mp:117-118℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.79(s,2H),6.92(d,J＝8Hz,2H),6.54(d,J＝8Hz,2H),3.70(s,12H),2.36(t,J＝8.0Hz,4H),1.86(m,2H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:186.2,150.8,146.4,144.5,142.6,136.2,130.1,108.7,98.3,56.6,56.1,28.7,26.9；HRMS(ESI)m/z:464.35[M+H]+,Microanalysis calculated for C24H24Cl2O5(463.35),C:62.21％,H:5.22％. Found C:62.25％,H:5.25％.
实施例3
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)环己酮(3c)
起始原料为环己酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为74％。
Mp:102-103℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.82(s,2H),6.89(s,2H),3.75(s,18H),2.32(t,J＝8.0Hz,4H),1.82(m,2H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.4,151.2,146.5,144.2,144.9,135.9,130.5,108.4,98.6,56.5,56.1,55.5,28.5,27.3；HRMS(ESI)m/z:613.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C26H28Br2O7(612.30),C:51.00％,H:4.61％.FoundC:51.22％,H:4.59％.
实施例4
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(3d)
起始原料为4-甲基环己酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为79％。
Mp:106-107℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.72(s,2H),6.91(t,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(d,J＝8.5Hz,2H),3.76(s,6H),2.05(d,J＝8.5Hz,4H),1.70(m,H)；1.18(d,J＝8.5Hz,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:189.0,152.2,147.1,145.2,144.2,134.1,130.5,108.5,98.2,56.6,31.4,29.2,21.7；HRMS(ESI)m/z:418.55[M+H]+,Microanalysis calculated for C23H22Cl2O3(417.32),C:66.19％,H:5.31％.Found C:66.27％,H:5.35％.
实施例5
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(3e)
起始原料为4-甲基环己酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为72％。
Mp:109-110℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.79(s,2H),6.95(d,J＝8Hz,2H),6.51(d,J＝8Hz,2H),3.82(s,12H),2.05(d,J＝8.5Hz,4H),1.70(m,H)；1.14(d,J＝8.5Hz,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.9,150.4,147.1,146.2,145.7,133.1,129.7,108.0,99.1,56.0,55.2,31.0,29.2,21.2；HRMS(ESI)m/z:478.38[M+H]+,Microanalysis calculatedfor C25H26Cl2O5(477.38),C:62.90％,H:5.49％.Found C:62.97％,H:5.55％.
实施例6
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(3f)
起始原料为4-甲基环己酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为69％。
Mp:105-106℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.84(s,2H),6.87(s,2H),3.79(s,18H),2.02(d,J＝8.5Hz,4H),1.72(m,H)；1.16(d,J＝8.5Hz,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.6,150.8,146.9,146.4,145.9,134.8,130.6,107.5,99.8,56.8,56.5,56.0,31.5,29.3,22.5；HRMS(ESI)m/z:627.65[M+H]+,Microanalysis calculated for C27H30Br2O7(626.33),C:51.78％,H:4.83％.Found C:51.92％,H:4.99％.
实施例7
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(3g)
起始原料为4-异丙基环己酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为57％。
Mp:117-118℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.79(s,2H),6.97(t,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),3.75(s,6H),2.08(d,J＝8Hz,4H),1.75(m,2H)；1.12(d,J＝7Hz,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:187.6,162.9,145.2,132.8,131.2,124.8,120.5,105.2,98.3,56.5,38.5,29.5,28.5,19.2；HRMS(ESI)m/z:446.55[M+H]+,Microanalysis calculated for C25H26Cl2O3(445.38),C:67.42％,H:5.88％.Found C:67.67％,H:5.92％.
实施例8
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(3h)
起始原料为4-异丙基环己酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为59％。
Mp:118-119℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(s,2H),6.97(d,J＝8Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,12H),2.01(d,J＝8.5Hz,4H),1.74(m,2H)；1.14(d,J＝7Hz,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:188.2,163.5,145.6,132.2,130.2,124.6,120.2,105.5,98.8,56.9,56.2,38.4,30.1,28.7,19.9；HRMS(ESI)m/z:506.55[M+H]+,Microanalysiscalculated for C27H30Cl2O5(505.43),C:64.16％,H:5.98％.Found C:64.47％,H:6.12％.
实施例9
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(3i)
起始原料为4-异丙基环己酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2 eq)，其它同实施例1，产率为55％。
Mp:114-115℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.84(s,2H),6.82(s,2H),3.79(s,18H),2.07(d,J＝8.5Hz,4H),1.71(m,2H)；1.15(d,J＝7Hz,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:186.9,162.4,145.8,132.0,131.4,124.7,120.8,105.2,99.1,56.8,56.5,56.2,38.8,29.8,28.5,19.6；HRMS(ESI)m/z:655.52[M+H]+,Microanalysis calculated for C29H34Br2O7(654.38),C:53.23％,H:5.24％.Found C:53.55％,H:5.42％.
实施例10
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3j)
起始原料为哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为60％。
mp:104-105℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.92(s,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,6H),2.69(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:187.1,145.4,142.2,138.6,136.4,128.2,127.1,102.2,55.5,48.6,16.2；HRMS(ESI)m/z:405.28[M+H]+,Microanalysis calculated for C21H19Cl2NO3(404.29),C:62.39％,H:4.74％,N:3.46％.Found C:62.42％,H:4.78％,N:3.41％.
实施例11
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3k)
起始原料为哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为52％。
mp:104-105℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.94(s,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),3.80(s,12H),2.67(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:187.1,145.4,143.6,138.2,135.1,128.9,127.2,102.5,55.9,55.0,48.4,16.9；HRMS(ESI)m/z:465.34[M+H]+,Microanalysis calculated for C23H23Cl2NO5(464.34),C:59.49％,H:4.99％,N:3.02％.Found C:59.55％,H:5.12％,N:2.98％.
实施例12
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3l)
起始原料为哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为57％。
mp:105-106℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(s,2H),6.85(s,2H),3.83(s,18H),2.65 (s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.6,145.2,142.9,138.2,136.6,127.3,125.1,102.6,56.4,55.9,55.1,48.1,16.9；HRMS(ESI)m/z:614.29[M+H]+,Microanalysiscalculated for C25H27Br2NO7(613.29),C:48.96％,H:4.44％,N:2.28％.Found C:49.12％,H:4.55％,N:2.25％.
实施例13
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(3m)
起始原料为1-甲基哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为67％。
Mp:142-143℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(s,2H),6.97(t,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(d,J＝8.5Hz,2H),3.76(s,6H),2.74(s,4H),2.12(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.2,149.6,148.1,145.5,142.6,135.6,131.9,104.2,98.6,56.9,43.5,16.8；HRMS(ESI)m/z:419.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C22H21Cl2NO3(418.31),C:63.17％,H:5.06％,N:3.35％.Found C:63.19％,H:5.12％,N:2.3.28％.
实施例14
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(3n)
起始原料为1-甲基哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为61％。
Mp:144-145℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(s,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,12H),2.78(s,4H),2.14(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:185.5,149.7,147.4,145.1,142.2,135.8,132.1,105.7,98.7,56.8,56.5,41.5,17.1；HRMS(ESI)m/z:479.55[M+H]+,Microanalysis calculated for C24H25Cl2NO5(478.37),C:60.26％,H:5.27％,N:2.93％.Found C:60.52％,H:5.45％,N:2.72％.
实施例15
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(3o)
起始原料为1-甲基哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为55％。
Mp:140-141℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.81(s,2H),6.84(s,2H),3.81(s,18H),2.72(s,4H),2.16(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:184.9,150.6,147.5,145.2,144.9,135.3,131.8,106.2,99.5,56.7,56.1,55.9,41.5,16.5；HRMS(ESI)m/z:628.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C26H29Br2NO7(627.32),C:49.78％,H:4.66％,N:2.23％.Found C:49.91％,H: 4.86％,N:2.12％.
实施例16
1-苄基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3p)
起始原料为1-苄基哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为51％。
Mp:114-115℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.85(s,2H),7.79(d,J＝8Hz,2H),7.67(d,J＝8Hz,2H),7.19(d,J＝8Hz,2H),6.90(t,J＝8.5Hz,2H),6.77(t,J＝8.5Hz,2H),6.60(t,J＝6.5Hz,H),4.12(s,2H),3.75(s,6H),2.84(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:191.1,148.8,140.2,136.4,132.2,130.5,128.1,126.2,125.6,122.1,121.7,117.1,111.2,64.4,56.7,50.90；HRMS(ESI)m/z:495.41[M+H]+,Microanalysis calculated for C28H25Cl2NO3(494.41),C:68.02％,H:5.10％,N:2.83％.Found C:68.12％,H:5.14％,N:2.78％.
实施例17
1-苄基-3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3q)
起始原料为1-苄基哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为49％。
Mp:121-122℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(s,2H),7.80(d,J＝8Hz,2H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.12(d,J＝8Hz,2H),6.97(t,J＝8.5Hz,2H),6.59(t,J＝6.5Hz,H),4.17(s,2H),3.79(s,12H),2.81(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:189.7,148.6,139.4,136.5,132.7,130.9,128.7,126.3,125.5,122.7,120.2,116.4,112.0,64.9,56.5,56.0,51.8；HRMS(ESI)m/z:555.49[M+H]+,Microanalysis calculated for C30H29Cl2NO5(554.46),C:64.99％,H:5.27％,N:2.53％.Found C:65.12％,H:5.41％,N:2.50％.
实施例18
1-苄基-3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(3r)
起始原料为1-苄基哌啶-4-酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为42％。
Mp:122-123℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.92(s,2H),7.52(s,2H),7.06(d,J＝8Hz,2H),6.84(t,J＝8.5Hz,2H),6.57(t,J＝6.5Hz,H),4.11(s,2H),3.76(s,18H),2.78(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:190.0,149.1,138.2,136.7,132.4,131.0,129.1,126.5,125.0,121.9,120.4,116.2,112.4,64.8,56.8,56.2,55.6,51.2；HRMS(ESI)m/z:704.68[M+H]+,Microanalysis calculated for C32H33Br2NO7(703.41),C:54.64％,H:4.73％,N:1.99％.Found C:54.69％,H:4.84％,N:1.95％.
实施例19
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(3s)
起始原料为四氢吡喃酮(10mmol,1eq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为79％。
Mp:104-105℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.80(s,2H),6.95(t,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.45(d,J＝8.5Hz,2H),3.72(s,6H),2.65(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:189.1,152.4,144.5,136.8,132.6,125.4,122.6,113.1,101.6,68.9,55.5；HRMS(ESI)m/z:406.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C21H18Cl2O4(405.27),C:62.24％,H:4.48％.Found C:62.52％,H:4.52％.
实施例20
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(3t)
起始原料为四氢吡喃酮(10mmol,1eq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为70％。
Mp:106-108℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.79(s,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),3.70(s,12H),2.69(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:187.4,152.3,143.6,136.2,131.0,126.5,124.7,114.9,100.2,68.2,56.9,55.6；HRMS(ESI)m/z:466.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C23H22Cl2O6(465.32),C:59.37％,H:4.77％.Found C:59.55％,H:4.86％.
实施例21
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(3u)
起始原料为四氢吡喃酮(10mmol,1eq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol,2eq)，其它同实施例1，产率为72％。
Mp:107-108℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(s,2H),6.99(s,2H),3.75(s,18H),2.79(s,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:187.2,151.8,144.7,135.9,131.7,125.4,123.1,114.5,102.3,68.5,56.7,56.0,55.4；HRMS(ESI)m/z:615.52[M+H]+,Microanalysiscalculated for C25H26Br2O8(614.28),C:48.88％,H:4.27％.Found C:48.92％,H:4.29％。
Claims (3)
1.α,β-不饱和环己酮衍生物，其特征在于具有以下结构式：
在上述结构式中，R1代表以下基团：
亚甲基、仲氨基、氧原子、HC-CH3、N-CH3、R’2代表氯原子或溴原子；R’4代表氢原子或甲氧基；R’5代表氢原子或甲氧基。
2.α,β-不饱和环己酮衍生物，其特征在于结构式如下：
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酮、
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)环己酮、
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)环己酮、
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮、
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮、
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮、
2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮、
2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮、
2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮、
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮、
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮、
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮、
1-苄基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、
1-苄基-3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、
1-苄基-3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、
3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮、
3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮或
3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮。
3.权利要求1或2所述α,β-不饱和环己酮衍生物作为预防、治疗或诊断阿尔兹海默症药物的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107721914A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-02-23 | 合肥工业大学 | 以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用 |
| CN115850251A (zh) * | 2021-11-25 | 2023-03-28 | 西北农林科技大学 | 3,4-亚甲二氧基苯乙酮咪唑肟醚衍生物及其制备方法和应用、治疗阿尔兹海默症药物 |
-
2016
- 2016-06-03 CN CN201610390613.XA patent/CN106083557A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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| CN107721914B (zh) * | 2017-10-27 | 2021-02-26 | 合肥工业大学 | 以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用 |
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