CN107714710A - 一种罗红霉素和强力霉素的抗菌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，含罗红霉素和强力霉素，红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素具有显著的协同抗金黄色葡萄球菌作用，较单用罗红霉素或强力霉素或盐酸强力霉素的抗菌效果提高4~8倍；由此可大大降低单独用药的毒副作用。联合用药时罗红霉素和强力霉素可互相关闭对方的突变选择窗，表明该抗金黄色葡萄球菌感染的药物组合可延缓或防止金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对罗红霉素和强力霉素产生耐药，显示含有罗红霉素和强力霉素组成的抗菌药物组合物具有很好的临床开发前景，可用于制备治疗金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域，更具体地涉及治疗金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的抗菌药物组合物。
背景技术
近年来，多重耐药菌感染遍及全球各地，感染率呈持续上升趋势，并对多种结构类型的临床抗生素相继出现耐药，其速度已超过目前新抗生素的研发速度，成为超级广谱耐药菌，严重威胁着人类的生命健康。鉴于抗生素研发成功率小和前景不确定等诸多原因，涉足该领域的全球15家大型制药企业中仅有5家仍在坚持抗生素的研发，导致新抗生素的上市严重滞后，一方面，新型抗菌药物的研发显得十分迫切，另一方面，延迟或防止细菌对现有临床抗生素产生耐药也是当今社会的一项重要任务。同时由于病原菌对新上市抗生素不可避免的将产生耐药，故寻找并发现具有延缓或防止细菌产生耐药或/和治疗临床耐药菌感染的抗菌药物组合更是目前应对细菌耐药迅速传播的重要策略之一。
按照突变选择窗和防耐药突变的理论（Zhao X., Drlica K., Journal ofInfectious Diseases, 2002, 185: 561-565.; Drlica K., Zhao X., ClinicalInfectious Diseases, 2007, 44: 681-688.），两个药物联合用药时若能相互关闭对方的突变选择窗，则可防止所拮抗的病原菌对其产生耐药突变，即可阻止或延缓病原菌对此药物组合物中每个药物的耐药，从而防止耐药菌的迅速扩散。罗红霉素（Roxithromycin）是临床广泛应用的大环内酯类抗生素，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌具有较好的抗菌效果；强力霉素（Doxycycline）为四环素类抗生素，又称多西环素，具有广谱的抗菌活性；万古霉素为临床应用的糖肽类抗生素，对金黄色葡萄球菌感染具有明显的治疗效果；左氧氟沙星为喹诺酮类抗生素，对金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌等具有良好的抗菌效果。为发现具有延缓或防止细菌产生耐药或/和治疗临床耐药菌感染的抗菌药物组合物，该发明专利对它们之间联合抗金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的作用进行了研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，所述药物组合物含有罗红霉素和强力霉素。
本发明提供的一种治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，它由以下组分组成：
（a）罗红霉素，
（b）强力霉素，
（c）药学上可接受的载体，
其中，罗红霉素与强力霉素占组合物总重量的20.0~80.0%，并且罗红霉素与强力霉素的重量比为1:4~4:1。
本发明所述抗菌药物组合物中的强力霉素可为游离分子状态的强力霉素（Doxycycline），又称多西环素；也可为盐酸强力霉素（Doxycycline hydrochloride），又称盐酸多西环素。
本发明所述抗菌药物组合物中的罗红霉素和强力霉素均可由商业购买获得，也可按照已知的方法和技术合成制备。
本发明以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的标准菌株MRSA ATCC 33592和临床分离株MRSA 01和MRSA 02为指示菌，采用CLSI标准方法（Clinical and LaboratoryStandards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility testsfor bacteria that grow aerobically: approved standard. 2012, 9th edition,M07-A9, Wayne, PA.）和棋盘格实验对罗红霉素、强力霉素、盐酸强力霉素、万古霉素和左氧氟沙星等抗菌药物进行单用和联合用药的抗菌活性测定。结果表明：（1）罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素对测试金黄色葡萄球菌具有显著的协同抗菌作用，联合用药较单用罗红霉素的抗菌效果提高了4~8倍，较单用强力霉素或盐酸强力霉素提高了4~8倍，并呈现很强的抗MRSA活性，而罗红霉素和万古霉素、万古霉素和左氧氟沙星的联合用药均未显示出对测试金黄色葡萄球菌的协同抗菌活性；（2）罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素联合用药时，罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素可互相关闭对方的突变选择窗，而其它药物联合用药时则不能关闭对方的突变选择窗。由此显示本发明提供的含有罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素的抗菌药物组合物在治疗金黄色葡萄球菌或MRSA感染时，较两药单用具有以下明显的应用优点：（a）具有明显的协同增效效果：含有罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素的抗菌药物组合物与单用罗红霉素、强力霉素或盐酸强力霉素相比，均可使其抗菌活性增强4~8倍，具有显著的协同增效效果；同时此抗菌药物组合物对测试菌株的最低抑菌浓度浓度范围为0.03~0.125 μg/mL，显示很强的抗菌活性；（b）罗红霉素和强力霉素联合用药可延缓或防止金黄色葡萄球菌和MRSA对罗红霉素、强力霉素或盐酸强力霉素产生耐药；（c）在获得相同的抗菌效果下，罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素联合用药可大幅降低罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素的用药剂量，从而减少了各自的毒副作用。故本发明提供的含有罗红霉素和强力霉素的抗菌药物组合物具有很好的临床开发前景，可用于制备治疗金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药物。
本发明采用所述的含有罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素的抗菌药物组合物在制备治疗金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药物制剂时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，制成药用可接受的各种剂型，如乳膏剂、软膏剂、片剂、凝胶、溶液剂和洗剂等。如制成软膏时，可加入凡士林、石蜡和聚乙二醇等；制成乳膏时，可加入高级脂肪酸、多元醇、油脂和乳化剂等。本发明中的抗菌药物组合物可通过常用方法，如现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）记载的剂型和方法制成上述剂型。
具体实施方式
实施例 1 ：
药物组合物的联合抗菌试验和突变选择窗测定
1、实验材料及方法
试剂和试药：
罗红霉素（Roxithromycin）、盐酸强力霉素（Doxycycline hydrochloride）和万古霉素（Vancomycin hydrochloride）购于BBI Life Sciences公司，纯度分别为＞940 U/mg、＞88-94%、＞98%；强力霉素（Doxycycline）购于南京森贝伽生物科技有限公司，纯度为88-98%；左氧氟沙星（Levofloxacin）、购于美国Ark Pharm公司，纯度97%。
指示菌株：
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌标准菌株：Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC 33592 (MRSA ATCC 33592）；临床分离MRSA菌株：MRSA 01和MRSA 02。
培养基：
MHB培养基：牛肉浸膏粉2.0 g，可溶性淀粉1.5g，酸水解酪蛋白17.5 g，纯水1000 mL，pH 7.4。MHA培养基：牛肉浸膏粉2.0 g，可溶性淀粉1.5g，酸水解酪蛋白17.5 g，琼脂17.0g，纯水1000 mL，pH 7.4。以上培养基121℃，灭菌20 min，备用。
测试样品溶液的配制：
分别精密称取市购的罗红霉素、强力霉素、万古霉素和左氧氟沙星适量，加入一定量的DMSO溶解，然后用MHB培养基配制成终浓度均为128 μg/mL的测试用样品溶液（DMSO浓度小于12.5%）；同样，精密称取市购的盐酸强力霉素，用MHB培养基配制成终浓度均为128 μg/mL的测试用样品溶液。
菌悬液的制备：
将保存于斜面的指示菌株用斜面活化后，接种针沾取菌种，细菌接种于20 mL MHB液体培养基中，37℃，160 rpm培养24 h，计数，稀释成浓度为1×106 cfu·mL-1的菌悬液供联合用药的抗菌实验测定用，稀释后的菌悬液放置30 min后不可用。
联合用药的抗菌试验：
按照CLSI 2012标准的规定操作，运用棋盘格法设计试验，采用微量肉汤稀释法，在96孔细菌培养板上，分别测定罗红霉素和强力霉素、罗红霉素和盐酸强力霉素、万古霉素和磷霉素、万古霉素和左氧氟沙星的联合抗菌作用。其中，罗红霉素和强力霉素联合抗菌作用的主要测试过程如下：在96孔细菌培养板的孔中，除A行和1列的孔中分别单独加入设计浓度的罗红霉素和强力霉素溶液50 μL外，其余各孔分别加入设计浓度的罗红霉素和强力霉素溶液各50 μL；然后除A行和1竖的孔中加入50 μL外，其余各孔均加入100 μL 稀释的指示菌菌悬液（1×106 cfu·mL-1），盖紧，于恒温摇床上35℃，160 rpm培养24 h后，各孔加入20 μL噻唑蓝（MTT, 4 mg·mL-1）摇匀，无颜色变化孔中最小的试药浓度为该药对测试菌株的MIC。计算两者联用的部分抑菌浓度指数（FICI），其计算公式为：
，
其中，和为A和B联用时最低抑菌浓度中A和B的浓度；和即为A和B单用时各自的最低抑菌浓度；A为罗红霉素，B为强力霉素。判断联用效果的标准为：FICI≤0.5，协同作用；0.5＜FICI≤4，无关作用；FICI＞4，拮抗作用。
按上述同样方法，测定罗红霉素和盐酸强力霉素、万古霉素和磷霉素、万古霉素和左氧氟沙星的联合抗菌作用。
各药物抑制99%指示菌菌株生长浓度（MIC99）的测定：
根据联合用药测定时测得的各药物对指示菌的最低抑菌浓度（MIC），参考文献（a）ZhaoX, Drlica K. J Infect Dis, 2002, 185(4): 561-565,（b）Zhao X, Eisner W, Perl-Rosenthal N, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47(3): 1023-1027方法，以MIC为基准，采用琼脂平板稀释法，制备含各药物浓度线性递减20%的琼脂平板，每板重复2个，测定并绘制药物浓度-恢复菌落生长数曲线，以抑制99%指示菌菌落生长的最低药物浓度定义为该药物对指示菌的MIC99，分别计算各药物对指示菌株的MIC99。
单用和联合用药时药物防耐药突变浓度（MPC）的测定：
参考文献a）Zhao X, Drlica K. J Infect Dis, 2002, 185(4): 561-565；b）Zhao X,Eisner W, Perl-Rosenthal N, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47(3):1023-1027；c）Firsov AA, Smirnova MV, Strukova EN, et al. Int J AntimicrobAgents, 2008, 32 (6): 488-493方法，采用琼脂平板二倍稀释法，先粗略测定无指示菌菌落生长的最低药物浓度MPCpr（即各药物对指示菌株的初测MPC），然后再以MPCpr 为基准，制备含药物浓度线性递减20%的琼脂平板，每板重复2个，准确测定无指示菌菌落生长的最低药物浓度MPC（即各药物对指示菌株的防耐药突变浓度）。
同样，按上述方法测定联合用药时各药物组合物的防耐药突变浓度（MPC），并计算药物组合物中各药物的MPC。
实验结果
按上述方法，运用棋盘格法设计试验，分别测定罗红霉素和强力霉素、罗红霉素和盐酸强力霉素、万古霉素和左氧氟沙星、万古霉素和磷霉素的联合抗菌作用，结果表明：罗红霉素和强力霉素、罗红霉素和盐酸强力霉素联合用药的FICIs为0.25~0.50（表1），而其它两组药物联合用药的FICIs均≥0.75，显示：罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素联合用药呈现显著的协同MRSA作用；联合用药最低抑菌浓度时组合物中各药物的浓度为单用时最低抑菌浓度的0.125~0.25，也即较单独用药的抗菌活性提高了4~8倍。
表1 单用和联合用药各药物的MIC
a RM：罗红霉素，DCH：盐酸强力霉素，DC：强力霉素，VM：万古霉素，LOX：左氧氟沙星，FF：磷霉素；
b 药物浓度分别为0.125和0.25 MIC时，联合用药的FICIs；
按照药物浓度的线性递减，采用琼脂平板稀释法，测定药物单用的MIC99和MPC、联合用药各药物的MPC，结果（表2）表明：罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉联合用药可相互关闭对方抗MRSA的突变选择窗（即联合用药时组合物中各药物的MPC小于或等于单用时各药物的MIC99），按照突变选择窗和防耐药突变的理论，可知：罗红霉素和强力霉素药物组合物、罗红霉素和盐酸强力霉药物组合物均可延缓和阻止MRSA对其产生耐药突变，从而可以防止MRSA耐药菌的迅速扩散。
表2 药物单用的MIC99s、MPCs和药物联合用药的FICIs和MPCs
a RM：罗红霉素，DCH：盐酸强力霉素，DC：强力霉素，VM：万古霉素，LOX：左氧氟沙星，FF：磷霉素；
b 联合用药中不同药物以5种不同比例组合时各药物的MPCs。
结论
由表1可知，罗红霉素和强力霉素联合用药、罗红霉素和盐酸强力霉素联合用药，均具有明显的协同增效作用；联合用药的最低抑菌浓度中各药物的浓度为单独用药时最低抑菌浓度的0.125~0.25，也即较单独用药的抗菌活性提高了4~8倍。故若达到相同的抗菌效果，联合用药可使各自的用药剂量减少为单独用药的0.125~0.25倍，从而降低了各药物潜在的毒副作用。同时，罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素联合用药时，其对测试菌的最低抑菌浓度浓度范围为0.03~0.125 μg/mL，显示很强的抗MRSA活性。更重要的，罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉联合用药的MPC和MIC99测定结果显示含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物、含有罗红霉素和盐酸强力霉的药物组合物均可延缓和阻止MRSA对其产生耐药突变，从而可以有效防止MRSA耐药菌的迅速扩散。由此表明：含有协同抗菌增效的罗红霉素和强力霉素或盐酸强力霉素的药物组合物具有很好的药物开发前景，可用于制备治疗MRSA等病原菌感染的药物。
实施例 2 ：
含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物片剂的制备
1．处方 每片用量 300片用量
罗红霉素 0.040 g 12.0 g
强力霉素 0.010 g 3.0 g
糊精 0.130 g 39.0 g
硬脂酸镁 0.010 g 3.0 g
2．制法：按照现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）中片剂的制剂技术、方法和要求，将上述处方组分适时加入，依次混合、制粒、整粒、压片，得抗菌药物组合物的片剂。
3．用途与用法：用于治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等病原菌引起的全身性感染，一日2次，每次1片。
实施例3：
含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物软膏的制备
1．处方 用量
罗红霉素 10.0 g
盐酸强力霉素 10.0 g
硬脂酸甘油酯 70.0 g
硬脂酸 100 g
白凡士林 100 g
液状石蜡 100 g
甘油 120 g
十二烷基磺酸钠 10 g
羟苯乙酯 1 g
蒸馏水 450 mL
2．制法：按照现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）中软膏剂的制剂技术、方法和要求，将上述处方组分适时加入，采用乳化法，制备成抗菌药物组合物的软膏剂。
3．用途与用法：用于金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等感染引起的皮炎的治疗，一日多次，每次适量。
实施例 4
含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物胶囊剂的制备
1．处方 每粒胶囊用量 1000粒用量
罗红霉素 0.008 g 8.0 g
盐酸强力霉素 0.032 g 32.0 g
淀粉 0.080 g 80.0 g
糊精 0.080 g 80.0 g
硬脂酸镁 0.010 g 10.0 g
食用色素 适量
2．制法：按照现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）中胶囊剂的制剂技术、方法和要求，将上述处方组分适时加入，依次混合、制粒、着色、整粒、混合、装胶囊，得抗菌药物组合物的胶囊剂。
3．用途与用法：用于治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等病原菌引起的感染，一日2次，每次1粒。
实施例5
含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物片剂的制备
1．处方 每片用量 300片用量
罗红霉素 0.020 g 6.0 g
盐酸强力霉素 0.040 g 12.0 g
糊精 0.150 g 45.0 g
硬脂酸镁 0.010 g 3.0 g
2．制法：按照现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）中片剂的制剂技术、方法和要求，将上述处方组分适时加入，依次混合、制粒、整粒、压片，得抗菌药物组合物的片剂。
3．用途与用法：用于治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等病原菌引起的感染，一日2次，每次1片。
实施例 6
含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物胶囊剂的制备
1．处方 每粒胶囊用量 1000粒用量
罗红霉素 0.032 g 32.0 g
盐酸强力霉素 0.008 g 8.0 g
淀粉 0.080 g 80.0 g
糊精 0.080 g 80.0 g
硬脂酸镁 0.010 g 10.0 g
食用色素 适量
2．制法：按照现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）中胶囊剂的制剂技术、方法和要求，将上述处方组分适时加入，依次混合、制粒、着色、整粒、混合、装胶囊，得抗菌药物组合物的胶囊剂。
3．用途与用法：用于治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等病原菌引起的感染，一日2次，每次1粒。
实施例7
含有罗红霉素和强力霉素的药物组合物片剂的制备
1．处方 每片用量 300片用量
罗红霉素 0.025 g 7.5 g
强力霉素 0.025 g 7.5 g
糊精 0.150 g 45.0 g
硬脂酸镁 0.010 g 3.0 g
2．制法：按照现行版《中华人民共和国药典》第二部附录的制剂通则和催福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社，第七版）中片剂的制剂技术、方法和要求，将上述处方组分适时加入，依次混合、制粒、整粒、压片，得抗菌药物组合物的片剂。
3．用途与用法：用于治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等病原菌引起的全身性感染，一日2次，每次1片。
Claims (4)
1.一种治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于，它由以下组分组成：
（a）罗红霉素，
（b）强力霉素，
（c）药学上可接受的载体，
其中，罗红霉素与强力霉素占组合物总重量的20.0~80.0%，并且罗红霉素与强力霉素的重量比为1:4~4:1。
2.如权利要求1所述的治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于，强力霉素为游离分子状态的强力霉素或盐酸强力霉素。
3.如权利要求1所述的治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，应用于制备治疗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病原菌感染的药物。
4.如权利要求1所述的治疗病原菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于，所述抗菌药物组合物的剂型选自，片剂、胶囊剂、软膏、洗剂或溶液剂。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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