CN107714285A - 一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料及其制备方法，所述三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料包括由外向内的生物半透贴膜、医用海绵、三维网布层和生物支架层，所述生物支架层采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成，所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料由以下原料制成：纳米级的生物活性玻璃NBG、丝素蛋白浓缩水溶液、脱乙酰度DAC≥85%的水溶性壳聚糖。本发明的原材料价格便宜、制作工艺简单、结构性能以及降解速率易调控、质量易于标准化，有利于实现大规模生产；能够有效代替部分皮瓣，高质量地完成全层皮肤缺损创面的修复。

Description

一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医疗领域，具体是一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料及其制备方法。
背景技术
真皮层的修复是皮肤修复成功的关键，开发来源更为广泛、满足临床实际需要、新型的复合真皮替代物，是医学界和生物医学材料学界多年来一直在探索并试图解决的重要问题。利用材料仿生和皮肤组织工程相关技术，研制新型的生物活性皮肤创面修复产品，帮助患者修复缺损或难愈的皮肤创面组织，对于缓解或解除患者痛苦，减轻医疗负担，提升生活质量有重大意义，也具有广阔的市场前景。
利用具有不同性质的合成高分子（无机）材料与天然高分子材料，按照一定的比例、通过一定的生物化学方法进行组合，发挥各自材料的特点并改善其不足之处，构建出更加合适的复合真皮替代物，是当前皮肤组织工程的研究热点之一。
壳聚糖是一种具有良好的生物相容性，并具有一定抗菌性的带正电荷的碱性多糖，然而单纯的壳聚糖亲水性较差，需要对其改性或与其他材料复合来加以改善。
丝素蛋白具有良好的生物相容性和亲水性，其降解产物可为皮肤组织恢复功能提供营养，但其降解速率相对缓慢限制了它的应用。
生物活性玻璃是可降解具有生物活性的无机物，在体内体外均可诱导成纤维细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），能有效地促进新血管生成，另外还具备一定的抑菌效果。
负压封闭引流（VSD）技术的主要作用机制包括：第一，负压作用于细胞膜，使之扭曲、扩张，通过细胞内受体传递信息给细胞核，细胞分泌前愈合因子，包括血管增殖因子，从而刺激组织产生更多的新血管。第二，通过及时充分引流创面内的渗出物和毒素，减少感染源和细菌生长的培养基，同时使引流腔壁内陷，避免残余脓肿和死腔形成，有利于感染腔隙的闭合和创面的愈合。第三，负压吸引从创面吸除渗出液，为建立创面液体平衡创造条件，使创面愈合在封闭湿润的环境中进行，有利于修复。第四，增加静脉充盈，加快清除水肿液，减轻创周组织水肿，通过增加毛细血管充盈来增加创面血流，进而增加创周生长因子，促进创面愈合。第五，促使巨噬细胞和成纤维细胞进入创面。巨噬细胞增加创面抗感染能力，产生生长因子；成纤维细胞产生胶原，用来填平和修复伤口。第六，通过改变淋巴管的压力和胶体渗透压，增加创面的淋巴引流，加快水肿和废物排除。第七，使组织靠近，从而使组织有机会靠物理的力量自然粘在一起，有利于愈合。第八、通过半透明生物粘贴膜形成的封闭创面，既可防水，也可阻挡外来细菌侵入，减少创面感染机会。
三维打印技术可以精确调控支架孔径、孔隙率、连通性以及比表面积，还可以实现支架个性化定制制造。采用低温三维打印联合冷冻干燥技术制备组织工程支架，既可以避免激光固化成型技术对光敏材料的要求，也可以避免高温熔融工艺的高温环境对材料生物活性的影响，有望解决传统支架制备方法存在的一系列问题。通过三维打印技术，还可以实现生物支架内部冲洗及负压引流隐形管路结构，结合一体化皮肤敷料设计,可以实现持续负压/间歇负压、负压引流、冲洗三种模式的组合应用，大幅度提高敷料的创面修复效果。
目前我们熟知的复合支架材料，缺乏诸如促血管化因子之类的生物活性成分，普遍存在血管化不良，移植效果不理想的特点；而含有碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的活性支架材料，存在着费用昂贵、半衰期短暂以及安全问题等，临床难以大量推广使用。且现有皮肤敷料还存在以下缺点：敷料透气性能不好，易造成创口感染恶化，需要频繁换药，敷料的创面修复效果较差。因此，本发明提供一种生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料结合负压引流及冲洗结构功能的一体化皮肤敷料及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料，包括由外向内的生物半透贴膜、医用海绵、三维网布层和生物支架层，所述生物半透贴膜、医用海绵、三维网布层和生物支架层之间粘合连接；所述生物支架层采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成，所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料由以下原料制成：纳米级的生物活性玻璃NBG、丝素蛋白浓缩水溶液、脱乙酰度DAC≥85%的水溶性壳聚糖。
作为本发明进一步的方案：所述三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料不仅包括由外向内的生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3、生物支架层4，还包括打孔硅胶层、水凝胶、阻水空气过滤膜、正压冲洗管和负压吸引管；打孔硅胶层呈环形设于医用海绵、三维网布层和生物支架层的外侧，打孔硅胶层的上表面与生物半透贴膜粘合连接；水凝胶呈环形设于打孔硅胶层的外部，水凝胶的上表面与生物半透贴膜粘合连接；所述正压冲洗管的下端固定连接至医用海绵上端，负压吸引管下端固定连接至负压吸盘，负压吸盘底部通过阻水空气过滤膜粘合连接生物半透贴膜。
作为本发明进一步的方案：所述生物半透贴膜采用医用聚氨酯薄膜。
一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，包括以下步骤：
一、纳米级的生物活性玻璃NBG的制备：通过溶胶-凝胶制备工艺获得溶胶-凝胶生物活性玻璃SGBG，并采用溶胶-凝胶共沉淀法、结合冷冻干燥技术制备了颗粒尺寸在纳米级的生物活性玻璃NBG；其以正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和硝酸钙为原料，在酸性催化剂的作用下，均匀水解形成生物玻璃溶胶，然后陈化得到生物玻璃凝胶，最后通过热处理去除残留有机物成功制备出生物活性玻璃SGBG，通过研磨和筛分方法进行后期处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
二、丝素蛋白浓缩水溶液的制备，包括以下步骤：用质量分数为0.05%的Na2CO3溶液煮沸处理生丝5次，每次1小时，温度为100摄氏度，浴比l：100，用蒸馏水充分洗净，自然干燥，得到纯丝素纤维，用摩尔比为1：2：8的CaCl2、CH3CH2OH和H2O三元溶剂溶解，溶液与生丝质量比为10：1，于75-80摄氏度下搅拌溶解1-2小时得到混合溶液，冷却后得到的溶液注入纤维素透析膜中，在流水中透析2-4天，将透析后的溶液风干浓缩，得到丝素蛋白浓缩水溶液，4摄氏度保存待用；
三、生物支架层的制备：所述生物支架层采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成；所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料采用冷冻干燥法或低温3D打印联合冷冻干燥法制成。
四、三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备：将各部件粘合连接，即得成品。
作为本发明进一步的方案：步骤一、生物活性玻璃SGBG制备过程包括：首先，将2mol/L的HCl溶液与一定体积的去离子水混合，磁力搅拌使其混合均匀，每隔30min，依次加入正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和四水硝酸钙，待所有样品加完，继续搅拌20min，得到均一透明的生物活性玻璃溶胶液，室温下陈化3d后，置于60℃的烘箱中干燥3d，升温至120℃干燥3d，得到生物活性玻璃干凝胶粉体，将其在600℃下热处理3h后，即可得到SGBG粉体；然后以酒精为分散剂，湿法球磨SGBG粉体；干燥后，在振动筛上分级处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
作为本发明进一步的方案：所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料采用低温3D打印联合冷冻干燥法制成，包括以下步骤：采用纯化水，将提纯后的DAC≥85%的水溶性壳聚糖和丝素蛋白浓缩水溶液，按水溶性壳聚糖与丝素蛋白浓缩水溶液的质量之比为1：4比例混合，得到壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；再按照生物活性玻璃NBG：壳聚糖/丝素蛋白混合溶液的体积比为1：10的比例，将生物活性玻璃NBG颗粒与壳聚糖/丝素蛋白混合溶液混合，搅拌均匀，真空脱泡，得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；然后将生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；上述方法得到的混合溶液作为生物打印墨水；使用计算机辅助软件SolidWorks设计生物支架数据模型，包括支架内部的隐形管路结构模型；将模型数据以STL格式导入3D打印机控制软件中，设置打印参数：下沉数率10mm/s，打印厚度0.3mm，平台成型温度-20℃，挤出速度0.09mm/min，设备针头直径0.36mm；将上述生物打印墨水装入低温打印机料筒中，低温条件下打印成型；将三维打印得到的复合支架材料，在冷冻干燥机-80℃～-60℃温度下真空冷冻干燥24小时，真空冷冻干燥成型稳定后浸泡于含水甲醇溶液中30分钟，得到不溶于水的复合支架材料，然后37℃烘箱烘干，即可得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料。
作为本发明进一步的方案：所述生物支架层内设有若干均匀分布的隐形管路，所述管路形状可以为波浪形、斜条形、圆形、矩形、菱形或椭圆形。
作为本发明进一步的方案：所述生物支架层采用中国实用新型专利CN204728045U公布的一种立体3D的三层网孔布的结构或中国发明专利CN106192188A公布的一种四维网布及其加工方法制成。
作为本发明进一步的方案：步骤四中采用医用胶粘剂以0.05～0.5mg/cm2的量将生物半透贴膜、医用海绵、三维网布层和生物支架层之间均匀涂覆粘合。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的原材料价格便宜、制作工艺简单、结构性能以及降解速率易调控、质量易于标准化，有利于实现大规模生产；本发明为创伤、烧伤等深度皮肤缺损和慢性皮肤溃疡的治疗提供了一种性能良好的皮肤替代物，能够有效代替部分皮瓣，高质量地完成全层皮肤缺损创面的修复，可以显著促进创面的愈合，减少瘢痕的增生，进而减轻病人的痛苦，可以广泛应用于创伤、烧伤和外科整形等方面；本发明制备方法简单，材料来源广泛，生产效率高，适用于产业化生产；与国外同类产品相比，本发明产品成本方面具有很大优势。
附图说明
图1为三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的实施例1结构示意图。
图2为三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的实施例1剖视图。
图3为3D打印法制备生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料的原理图。
图4为三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的实施例2主视图。
图5为三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的实施例2俯视图。
图6为生物支架层中隐形管路结构剖视图之一。
图7为生物支架层中隐形管路结构剖视图之二。
图8为生物支架层中隐形管路结构剖视图之三。
图9为生物支架层中隐形管路结构剖视图之四。
图10为生物支架层中隐形管路结构剖视图之五。
图11为生物支架层中隐形管路结构剖视图之六。
图12为生物支架层中隐形管路结构剖视图之七。
图13为生物支架层中隐形管路结构剖视图之八。
图14为生物支架层中隐形管路结构剖视图之九。
图15为生物支架层的结构示意图。
其中：1-生物半透贴膜；2-医用海绵；3-三维网布层；4-生物支架层；41-上面层；42-中间结构层；43-底面层；44-隐形管路；5-负压伤口治疗引流管；01-打孔硅胶层；02-水凝胶；03-阻水空气过滤膜；04-正压冲洗管；05-负压吸引管；06-负压吸盘。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
冷冻干燥法制备生物支架层结合负压引流技术：
请参阅图1-2，一种负压冲洗一体化皮肤敷料，包括由外向内的生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3和生物支架层4，所述生物半透贴膜1上设有负压伤口治疗引流管5；生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3和生物支架层4之间通过医用胶粘剂粘合，负压伤口治疗引流管5通过负压吸盘06连接在生物半透贴膜1上；所述生物半透贴膜1采用高湿蒸汽(MVTR)生物半透贴膜，用于向外一个方向渗出体表蒸汽，优选的，所述生物半透贴膜1采用医用聚氨酯薄膜；医用海绵2用于从内层伤口吸收渗出物，并向外层传送；三维网布层3用于保持空气流通，保证负压的均匀分布；生物支架层4具有更好的三维多孔结构、降解速率、生物活性及血管化能力，为皮肤组织重建提供更好的修复能力，刺激细胞沿特定组织细胞系分化，形成特定组织；负压伤口治疗引流管5采用医用聚氯乙烯材质；结合一体化皮肤敷料设计,可以实现持续负压/间歇负压、负压引流两种模式的组合应用，可以解决敷料透气性能不好、创口易感染等问题，大幅度提高敷料的创面修复效果。
所述生物支架层4采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成，所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料由以下原料制成：纳米级的生物活性玻璃NBG、丝素蛋白浓缩水溶液、脱乙酰度DAC≥85%的水溶性壳聚糖。
一种负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，包括以下步骤：
一、纳米级的生物活性玻璃NBG的制备：通过溶胶-凝胶制备工艺获得溶胶-凝胶生物活性玻璃SGBG（摩尔组成：60% SiO2、36% C和4% P2O5），并采用溶胶-凝胶共沉淀法、结合冷冻干燥技术制备了颗粒尺寸在纳米级的生物活性玻璃NBG（摩尔组成：60% SiO2、36% CaO和4%P2O5）。
以正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和硝酸钙为原料，在酸性催化剂的作用下，均匀水解形成生物玻璃溶胶，然后陈化得到生物玻璃凝胶，最后通过热处理去除残留有机物成功制备出生物活性玻璃SGBG，通过研磨和筛分方法进行后期处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
本实施例中，生物活性玻璃SGBG主要制备过程为：首先，将2mol/L的HCl溶液与一定体积的去离子水混合，磁力搅拌使其混合均匀，每隔30min，依次加入正硅酸乙酯（TEOS）、磷酸三乙酯（TEP）和四水硝酸钙（CN），待所有样品加完，继续搅拌20min，得到均一透明的生物活性玻璃溶胶液，室温下陈化3d后，置于60℃的烘箱中干燥3d，升温至120℃干燥3d，得到生物活性玻璃干凝胶粉体，将其在600℃下热处理3h后，即可得到SGBG粉体；然后以酒精为分散剂，湿法球磨SGBG粉体；干燥后，在振动筛上分级处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
二、丝素蛋白浓缩水溶液的制备，包括以下步骤：用质量分数为0.05%的Na2CO3溶液煮沸处理生丝5次，每次1小时，温度为100摄氏度，浴比l：100，用蒸馏水充分洗净，自然干燥，得到纯丝素纤维，用摩尔比为1：2：8的CaCl2、CH3CH2OH和H2O三元溶剂溶解，溶液与生丝质量比为10：1，于75-80摄氏度下搅拌溶解1-2小时得到混合溶液，冷却后得到的溶液注入纤维素透析膜中，在流水中透析2-4天，将透析后的溶液风干浓缩，得到丝素蛋白浓缩水溶液，4摄氏度保存待用；
DAC≥85%的水溶性壳聚糖直接采购；
三、生物支架层4的制备：所述生物支架层4采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成；所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料可采用冷冻干燥法制成，包括以下步骤：采用纯化水，将提纯后的DAC≥85%的水溶性壳聚糖和丝素蛋白浓缩水溶液，按水溶性壳聚糖与丝素蛋白浓缩水溶液的质量之比为1：4比例混合，得到壳聚糖/丝素蛋白（CHI、SF）混合溶液；再按照生物活性玻璃NBG：壳聚糖/丝素蛋白混合溶液的体积比为1：10的比例，将生物活性玻璃NBG颗粒与壳聚糖/丝素蛋白混合溶液混合，搅拌均匀，真空脱泡，得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白（NBG、CHI、SF）混合溶液；然后将生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白（NBG、CHI、SF）混合溶液注入模具中，先在零下20摄氏度冰箱中过夜，后采用冷冻-干燥法，在冷冻干燥机-80℃～-60℃温度下真空冷冻干燥24小时，获得生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白三维多孔复合支架材料；将得到的复合支架材料浸泡于含水甲醇溶液（体积分数90%）中30分钟，得到不溶于水的复合支架材料，然后37℃烘箱烘干（4小时），即可得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料；采用冷冻干燥法制成的生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料一般为平面形状；
四、负压冲洗一体化皮肤敷料的制备：采用医用胶粘剂以0.05-0.5mg/cm2的量将生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3和生物支架层4之间均匀涂覆粘合，采用负压吸盘06将负压伤口治疗引流管5连接在生物半透贴膜1上，即得成品。
实施例2
三维打印生物支架层结合负压引流、冲洗技术：
请参阅图3-15，一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料，所述三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料不仅包括由外向内的生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3、生物支架层4，还包括打孔硅胶层01、水凝胶02、阻水空气过滤膜03、正压冲洗管04和负压吸引管05；生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3和生物支架层4之间通过医用胶粘剂粘合，打孔硅胶层01呈环形设于医用海绵2、三维网布层3和生物支架层4的外侧，打孔硅胶层01的上表面与生物半透贴膜1粘合连接，打孔硅胶层01的底部与皮肤紧密贴合，营造密闭负压环境，同时具有防粘连功能，提高舒适度；水凝胶02呈环形设于打孔硅胶层01的外部，水凝胶02的上表面与生物半透贴膜1粘合连接，水凝胶02用于形成封闭环，防止漏气；所述正压冲洗管04的下端固定连接至医用海绵2上端，负压吸引管05下端固定连接至阻水空气过滤膜03，阻水空气过滤膜03只能通过空气，阻止水分进入负压吸引管05的负压管路；所述生物半透贴膜1采用高湿蒸汽(MVTR)生物半透贴膜，用于向外一个方向渗出体表蒸汽，所述生物半透贴膜1采用医用聚氨酯薄膜；医用海绵2用于从内层伤口吸收渗出物，并向外层传送；三维网布层3用于保持空气流通，保证负压的均匀分布；生物支架层4具有更好的三维多孔结构、降解速率、生物活性及血管化能力，为皮肤组织重建提供更好的修复能力，刺激细胞沿特定组织细胞系分化，形成特定组织；同时，生物支架层4内部具有冲洗隐形管路结构，可以根据临床需要充入氧气、臭氧、药物等；结合负压冲洗一体化皮肤敷料设计,可以实现持续负压/间歇负压、负压引流、冲洗三种模式的组合应用，可以解决敷料透气性能不好、创口易感染等问题，大幅度提高敷料的创面修复效果。
所述生物支架层4包括上面层41、中间结构层42、底面层43和隐形管路44；生物支架层4整体通过3D打印一体化成型；所述生物支架层4内设有若干均匀分布的隐形管路44，所述管路形状可以为波浪形、斜条形、圆形、矩形、菱形、椭圆形等；所述生物支架层4还可以采用中国实用新型专利CN204728045U公布的一种立体3D的三层网孔布的结构或中国发明专利CN106192188A公布的一种四维网布及其加工方法制成。其疏水性优良，空间稳定，抗压性强，机械压力小，堵塞的可能性几乎为零。
所述生物支架层4采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成，所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料由以下原料制成：纳米级的生物活性玻璃NBG、丝素蛋白浓缩水溶液、脱乙酰度DAC≥85%的水溶性壳聚糖。
一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，包括以下步骤：
一、纳米级的生物活性玻璃NBG的制备：通过溶胶-凝胶制备工艺获得溶胶-凝胶生物活性玻璃SGBG（摩尔组成：60% SiO2、36% C和4% P2O5），并采用溶胶-凝胶共沉淀法、结合冷冻干燥技术制备了颗粒尺寸在纳米级的生物活性玻璃NBG（摩尔组成：60% SiO2、36% CaO和4%P2O5）。
以正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和硝酸钙为原料，在酸性催化剂的作用下，均匀水解形成生物玻璃溶胶，然后陈化得到生物玻璃凝胶，最后通过热处理去除残留有机物成功制备出生物活性玻璃SGBG，通过研磨和筛分方法进行后期处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
本实施例中，生物活性玻璃SGBG主要制备过程为：首先，将2mol/L的HCl溶液与一定体积的去离子水混合，磁力搅拌使其混合均匀，每隔30min，依次加入正硅酸乙酯（TEOS）、磷酸三乙酯（TEP）和四水硝酸钙（CN），待所有样品加完，继续搅拌20min，得到均一透明的生物活性玻璃溶胶液，室温下陈化3d后，置于60℃的烘箱中干燥3d，升温至120℃干燥3d，得到生物活性玻璃干凝胶粉体，将其在600℃下热处理3h后，即可得到SGBG粉体；然后以酒精为分散剂，湿法球磨SGBG粉体；干燥后，在振动筛上分级处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
二、丝素蛋白浓缩水溶液的制备，包括以下步骤：用质量分数为0.05%的Na2CO3溶液煮沸处理生丝5次，每次1小时，温度为100摄氏度，浴比l：100，用蒸馏水充分洗净，自然干燥，得到纯丝素纤维，用摩尔比为1：2：8的CaCl2、CH3CH2OH和H2O三元溶剂溶解，溶液与生丝质量比为10：1，于75-80摄氏度下搅拌溶解1-2小时得到混合溶液，冷却后得到的溶液注入纤维素透析膜中，在流水中透析2-4天，将透析后的溶液风干浓缩，得到丝素蛋白浓缩水溶液，4摄氏度保存待用；
DAC≥85%的水溶性壳聚糖直接采购；
三、生物支架层4的制备：所述生物支架层4采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成；
上述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料采用低温3D打印联合冷冻干燥法制成，可以打印支架内部冲洗隐形管路结构，以及特殊形状定制。低温3D打印联合冷冻干燥法制成包括以下步骤：一、采用纯化水，将提纯后的DAC≥85%的水溶性壳聚糖和丝素蛋白浓缩水溶液，按水溶性壳聚糖与丝素蛋白浓缩水溶液的质量之比为1：4比例混合，得到壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；再按照生物活性玻璃NBG：壳聚糖/丝素蛋白混合溶液的体积比为1：10的比例，将生物活性玻璃NBG颗粒与壳聚糖/丝素蛋白混合溶液混合，搅拌均匀，真空脱泡，得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；然后将生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；上述方法得到的混合溶液作为生物打印墨水；二、使用计算机辅助软件SolidWorks设计生物支架数据模型，包括支架内部的隐形管路结构模型；三、将模型数据以STL格式导入3D打印机控制软件中，设置打印参数：下沉数率10mm/s，打印厚度0.3mm，平台成型温度-20℃，挤出速度0.09mm/min，设备针头直径0.36mm；将上述生物打印墨水装入低温打印机料筒中，低温条件下打印成型；四、将三维打印得到的复合支架材料，在冷冻干燥机-80℃～-60℃温度下真空冷冻干燥24小时，真空冷冻干燥成型稳定后浸泡于含水甲醇溶液中30分钟，得到不溶于水的复合支架材料，然后37℃烘箱烘干，即可得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料。
四、三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备：采用医用胶粘剂以0.05-0.5mg/cm2的量将生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3和生物支架层4之间均匀涂覆粘合，采用医用胶粘剂将打孔硅胶层01与生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3、生物支架层4粘合，水凝胶02与生物半透贴膜1、打孔硅胶层01粘合，生物半透贴膜1与打孔硅胶层01粘合，阻水空气过滤膜03与生物半透贴膜1粘合，正压冲洗管04穿过阻水空气过滤膜03与医用海绵2粘合连接，负压吸引管05下端固定连接至负压吸盘06，负压吸盘06底部通过阻水空气过滤膜03粘合连接生物半透贴膜1，即得成品。
本发明的工作原理是：本发明所制备的三维多孔生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料是一种组织诱导性新型支架材料，具有快速的血管化功能。由三种主要成分组成，每种成分都具有独特性能：生物活性玻璃作为生物活性成分来促进血管化，壳聚糖用来在组织重建过程中吸附和富集生长因子，而丝素蛋白作为模板为组织形成提供三维多孔结构和机械支撑。所述生物支架层采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成，以纳米级的生物活性玻璃NBG、丝素蛋白浓缩水溶液、脱乙酰度DAC≥85%的水溶性壳聚糖为原料，采用冷冻干燥法或低温3D打印联合冷冻干燥法制成，具有更好的三维结构、降解速率、生物活性及血管化能力，为皮肤组织重建提供更好的修复能力。且在构建组织诱导性生物支架层的基础上，引入负压封闭引流（VSD）技术封闭创面，可以解决敷料透气性能不好，易造成创口感染恶化、频繁换药问题，提高敷料的创面修复效果。更进一步，通过三维打印时在生物支架层内部打印隐形冲洗管路，使冲洗功能可以根据临床需要到达创面，可以根据临床需要充入氧气、臭氧、药物等，进一步提高敷料的创面修复效果。所述一体化皮肤敷料，可以实现持续负压/间歇负压、负压引流、冲洗三种模式的组合应用，可以解决敷料透气性能不好、创口易感染问题，使伤口保持洁净，促进肉芽生长及伤口愈合，大幅度提高敷料的创面修复效果。
本发明的原材料价格便宜、制作工艺简单、结构性能以及降解速率易调控、质量易于标准化，有利于实现大规模生产；本发明为创伤、烧伤等深度皮肤缺损和慢性皮肤溃疡的治疗提供了一种性能良好的皮肤替代物，能够有效代替部分皮瓣，高质量地完成全层皮肤缺损创面的修复，可以显著促进创面的愈合，减少瘢痕的增生，进而减轻病人的痛苦，可以广泛应用于创伤、烧伤和外科整形等方面；本发明制备方法简单，材料来源广泛，生产效率高，适用于产业化生产；与国外同类产品相比，本发明产品成本方面具有很大优势。
在本三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料及其制备方法的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“相连”及“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (9)

1.一种三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料，其特征在于，包括由外向内的生物半透贴膜（1）、医用海绵（2）、三维网布层（3）和生物支架层（4），所述生物半透贴膜、医用海绵、三维网布层和生物支架层之间粘合连接；所述生物支架层（4）采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成，所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料由以下原料制成：纳米级的生物活性玻璃NBG、丝素蛋白浓缩水溶液、脱乙酰度DAC≥85%的水溶性壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料，其特征在于，所述三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料不仅包括由外向内的生物半透贴膜1、医用海绵2、三维网布层3、生物支架层4，还包括打孔硅胶层（01）、水凝胶（02）、阻水空气过滤膜（03）、正压冲洗管（04）和负压吸引管（05）；打孔硅胶层（01）呈环形设于医用海绵（2）、三维网布层（3）和生物支架层（4）的外侧，打孔硅胶层（01）的上表面与生物半透贴膜（1）粘合连接；水凝胶（02）呈环形设于打孔硅胶层（01）的外部，水凝胶（02）的上表面与生物半透贴膜（1）粘合连接；所述正压冲洗管（04）的下端固定连接至医用海绵（2）上端，负压吸引管（05）下端固定连接至负压吸盘（06），负压吸盘（06）底部通过阻水空气过滤膜（03）粘合连接生物半透贴膜（1）。
3.根据权利要求2所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料，其特征在于，所述生物半透贴膜（1）采用医用聚氨酯薄膜。
4.一种如权利要求2或3所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
一、纳米级的生物活性玻璃NBG的制备：通过溶胶-凝胶制备工艺获得溶胶-凝胶生物活性玻璃SGBG，并采用溶胶-凝胶共沉淀法、结合冷冻干燥技术制备了颗粒尺寸在纳米级的生物活性玻璃NBG；其以正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和硝酸钙为原料，在酸性催化剂的作用下，均匀水解形成生物玻璃溶胶，然后陈化得到生物玻璃凝胶，最后通过热处理去除残留有机物成功制备出生物活性玻璃SGBG，通过研磨和筛分方法进行后期处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG；
二、丝素蛋白浓缩水溶液的制备，包括以下步骤：用质量分数为0.05%的Na2CO3溶液煮沸处理生丝5次，每次1小时，温度为100摄氏度，浴比l：100，用蒸馏水充分洗净，自然干燥，得到纯丝素纤维，用摩尔比为1：2：8的CaCl2、CH3CH2OH和H2O三元溶剂溶解，溶液与生丝质量比为10：1，于75-80摄氏度下搅拌溶解1-2小时得到混合溶液，冷却后得到的溶液注入纤维素透析膜中，在流水中透析2-4天，将透析后的溶液风干浓缩，得到丝素蛋白浓缩水溶液，4摄氏度保存待用；
三、生物支架层（4）的制备：所述生物支架层（4）采用生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料制成；所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料采用冷冻干燥法或低温3D打印联合冷冻干燥法制成；
四、三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备：将各部件粘合连接，即得成品。
5.根据权利要求4所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，其特征在于，步骤一、生物活性玻璃SGBG制备过程包括：首先，将2mol/L的HCl溶液与一定体积的去离子水混合，磁力搅拌使其混合均匀，每隔30min，依次加入正硅酸乙酯、磷酸三乙酯和四水硝酸钙，待所有样品加完，继续搅拌20min，得到均一透明的生物活性玻璃溶胶液，室温下陈化3d后，置于60℃的烘箱中干燥3d，升温至120℃干燥3d，得到生物活性玻璃干凝胶粉体，将其在600℃下热处理3h后，即可得到SGBG粉体；然后以酒精为分散剂，湿法球磨SGBG粉体；干燥后，在振动筛上分级处理，得到纳米级的生物活性玻璃NBG。
6.根据权利要求4所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，其特征在于，所述生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料采用低温3D打印联合冷冻干燥法制成，包括以下步骤：一、采用纯化水，将提纯后的DAC≥85%的水溶性壳聚糖和丝素蛋白浓缩水溶液，按水溶性壳聚糖与丝素蛋白浓缩水溶液的质量之比为1：4比例混合，得到壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；再按照生物活性玻璃NBG：壳聚糖/丝素蛋白混合溶液的体积比为1：10的比例，将生物活性玻璃NBG颗粒与壳聚糖/丝素蛋白混合溶液混合，搅拌均匀，真空脱泡，得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；然后将生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白混合溶液；上述方法得到的混合溶液作为生物打印墨水；二、使用计算机辅助软件SolidWorks设计生物支架数据模型，包括支架内部的隐形管路结构模型；三、将模型数据以STL格式导入3D打印机控制软件中，设置打印参数：下沉数率10mm/s，打印厚度0.3mm，平台成型温度-20℃，挤出速度0.09mm/min，设备针头直径0.36mm；将上述生物打印墨水装入低温打印机料筒中，低温条件下打印成型；四、将三维打印得到的复合支架材料，在冷冻干燥机-80℃～-60℃温度下真空冷冻干燥24小时，真空冷冻干燥成型稳定后浸泡于含水甲醇溶液中30分钟，得到不溶于水的复合支架材料，然后37℃烘箱烘干，即可得到生物活性玻璃/壳聚糖/丝素蛋白复合支架材料。
7.根据权利要求6所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，其特征在于，所述生物支架层（4）内设有若干均匀分布的隐形管路（44），所述管路形状可以为波浪形、斜条形、圆形、矩形、菱形或椭圆形。
8.根据权利要求6所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，其特征在于，所述生物支架层（4）采用中国实用新型专利CN204728045U公布的一种立体3D的三层网孔布的结构或中国发明专利CN106192188A公布的一种四维网布及其加工方法制成。
9.根据权利要求4所述的三维打印结合负压冲洗一体化皮肤敷料的制备方法，其特征在于，步骤四中采用医用胶粘剂以0.05～0.5mg/cm2的量将生物半透贴膜（1）、医用海绵（2）、三维网布层（3）和生物支架层（4）之间均匀涂覆粘合。
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