CN107674018A - 一种曲格列汀中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式（1）化合物曲格列汀中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述曲格列汀中间体：

Description

一种曲格列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种曲格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
曲格列汀(通用名：Trelagliptin succinate，商品名为Zafatek)，化学名为:(R)-2-((6-(3-氨基吡啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸盐。曲格列汀琥珀酸盐的分子量：475.47；CAS登记号：1029877-94-8(Trelagliptin Succinate), 865759-25-7(Trelagliptin)；结构式为式1所示：
式1
曲格列汀由日本武田制药公司研发。 2015年3月26日在日本获PMDA批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，曲格列汀是DPP-4抑制剂类药物, 它是一种长效选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，能有效抑制DPP-4活性，使餐后分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和GIP不被DPP-4降解，延长GLP-1和GIP作用时间，促进胰岛素释放，降低餐后血糖。由于GLP-1和GIP的分泌是依赖餐后血糖浓度升高，所以trelagliptin的降糖作用也是依赖餐后血糖升高的，导致低血糖的风险相对较小。
Zafatek®是口服用的片剂。有50 mg和100 mg（以Trelagliptin计）两个规格。成年患者的推荐剂量为，每周口服一次，每次100 mg。
现有技术文献
非专利文献： 1 ：Drugs, 2015, 75(10):1161-1164；非专利文献2 ：Expert Opinionon Pharmacotherapy, 16(2015):2539-47；
专利文献：WO2015137496A1和US2014023708A1。
现有技术中，曲格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种曲格列汀中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物曲格列汀中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述曲格列汀中间体：
。
作为优选，所述化合物（2）经不对称α-氨基化反应制得手性化合物（3）；最后手性化合物（3）经碱性－酸性水解反应制得化合物（1），即所述曲格列汀中间体。
作为优选，所述化合物（2）的不对称α-氨基化反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为0℃～30℃；所述化合物（2）和三氟乙酸酐的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的手性N-转移试剂为：；手性N-转移试剂与化合物（2）摩尔比为1～2：1；反应中所使用的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、碳酸铯、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种；
作为优选，所述化合物（3）的碱性－酸性水解反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；
有益效果：相对于现有技术中曲格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明曲格列汀中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。
色谱条件：以OD-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 1 99
30 5 95
50 25 75
60 45 55
紫外检测波长：210nm。
实施例
化合物（3）的制备
在0℃条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷 20 L和2 kg (10 mol)化合物（2），先加入吡啶2 kg (25 mol)，再缓慢加入三甲基氯硅烷1.2 kg (11 mol)，室温搅拌，3小时后TLC显示反应结束，再降至0℃左右，缓慢加入三氟乙酸酐2 kg (11 mol)，手性N-转移试剂11.7 kg (11 mol)，保持温度在5℃左右，加完后TLC跟踪反应，7小时后反应结束，将反应液加入到20L 5%氯化铵水溶液中，分液，有机相减压浓缩得化合物（3）粗品，粗品经乙酸乙酯／石油醚重结晶得精制品2.91 kg（9.39 mol），收率为93.9%。HPLC检测纯度：97.7%（ee 98.7%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (s, 1H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H),3.88 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.06 – 1.61 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
ESI+ [M-Boc]+=209.
化合物（1）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水甲醇 20 L和化合物（3）2.8 kg（9mol），再加入5%氢氧化钾水溶液10L， TLC跟踪反应，2小时后反应结束，用37%的盐酸调节pH至2左右，TLC跟踪反应，6小时后反应结束，减压浓缩至10L左右，降温至5℃左右，搅拌洗净，过滤得化合物（1）盐酸盐1.33 kg（8.86 mol），收率为98.4%（2步）。HPLC检测纯度：99.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 3.65 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.52– 3.08 (m, 2H), 2.19 – 1.66 (m, 4H), 1.28 (s, 2H).
ESI+ [M+H]+=115.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种式（1）化合物曲格列汀中间体的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述曲格列汀中间体：
。
2.根据权利要求1所述的曲格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）经不对称α-氨基化反应制得手性化合物（3）；最后手性化合物（3）经碱性－酸性水解反应制得化合物（1），即所述曲格列汀中间体。
3.根据权利要求2所述的曲格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）的不对称α-氨基化反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为0℃～30℃；所述化合物（2）和三氟乙酸酐的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的手性N-转移试剂为：；手性N-转移试剂与化合物（2）摩尔比为1～2：1；反应中所使用的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、碳酸铯、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
4.根据权利要求2所述的曲格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（3）的碱性－酸性水解反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃。
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