CN107669828A - 治疗宫腔粘连和治疗子宫内膜微纤维化的组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗宫腔粘连和治疗子宫内膜微纤维化的组合物，以黄芪和生蒲黄共为君药，还辅以党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种。本发明提供的组合物，可促进子宫内膜小网络的自身调控与修复，改善子宫内膜粘连或微纤维化状态，避免妊娠后胎盘粘连或胎盘植入等合并症的发生，适用于宫腔粘连或子宫内膜微纤维化患者，促进内膜细胞生长，从而起到调节经量，恢复子宫内膜正常的解剖结构和生理功能的作用。

Description

治疗宫腔粘连和治疗子宫内膜微纤维化的组合物

技术领域

本发明涉及一种用于调节女性器官功能的组合物，尤其涉及一种其由多种中药材按君、臣、佐、使相配伍的组合物，适合在宫腔粘连，以及子宫内膜微纤维化治疗中应用，从而改善和恢复子宫内膜功能。

背景技术

宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)是由于宫腔内膜受损后形成宫腔部分或全部封闭的病症，它不但影响非妊娠时子宫内膜的周期性变化导致闭经或月经过少，还会影响受精卵着床而引起不孕或反复流产，妊娠后易发生早产、胎盘粘连、胎盘植入、前置胎盘和产后出血等临床问题。宫腔粘连的主要病理变化是正常的子宫内膜被瘢痕样的纤维带取代，其确切发病机制尚未明确，一般认为与内膜过度创伤有关，最为常见的原因是人流或流刮术等宫腔手术操作；但也有报道20-50％的患者并无刮宫、子宫手术等病史，其发生可能与局部炎症或低雌激素状态影响纤维化的一些细胞因子发生变化有关。近年来随着无痛手术的开展，其发病率有所上升，也是导致不孕不育症的主要原因之一和治疗难点。治疗宫腔粘连的目的是恢复宫腔的正常体积和形态、预防粘连复发、促进内膜修复和增生、恢复生育能力。目前认为宫腔镜下钝性分离或电切术是治疗本病最有效的方法，手术虽可恢复宫腔形态，但如何预防术后的再次粘连和恢复子宫内膜的功能，增加子宫内膜容受性仍是临床上的棘手问题。

子宫内膜微纤维化症(endometrial microfibrosis)是俞瑾教授近十年来根据其临床经验提出的新的概念。临床中发现宫腔手术尤其是流刮等术后，即使未有可见性宫腔粘连，其基底层内膜微环境遭到破坏，在出血和感染等情况下，也可引起内膜发生微纤维化，从而阻碍内膜细胞生长，失去内膜应有功能，主要表现为子宫内膜薄并与卵泡发育不同步，同样可导致经量少、不孕或流产诸病证，故提出了“子宫内膜微纤维化症(endometrialmicrofibrosis)”的诊断。

中国发明专利申请201611112431.2公开了一种用于预防宫腔粘连及子宫内膜损伤修复的细胞制剂。该制剂由脐带或胎盘间充质干细胞和人重组基质细胞衍生因子1α(recombinant human Stromal Cell-Derived Factor-1 alpha，rhSDF-1α)以及用于承载脐带或胎盘间充质干细胞及rhSDF-1α并具有缓释和抗炎作用的透明质酸钠凝胶组成。该制剂经注射到宫腔内，可达到促进干细胞及子宫组织自身细胞向损伤部位迁移，减轻内膜组织纤维化，促进子宫内膜再生修复以及物理阻隔预防子宫粘连等疗效。该制剂制备方法简单、易于实施，且更安全有效，可双重提高干细胞在损伤部位的浓度，延长干细胞的作用时间，提高局部疗效，可以解决干细胞单一应用难于局部定位以及传统子宫粘连及子宫内膜损伤修复方法无法实现严重子宫内膜损伤修复或作用时间短、局部疗效差等问题。

中国发明专利申请201510843862.5公开了一种治疗气滞血瘀型宫腔手术术后宫腔粘连所致月经过少的中药组合物，由以下重量份的中药组成：绿萼梅2～4份、梅花2～4份、巴旦杏仁4～8份、波缘楤木4～8份、白木4～8份、凤眼果壳4～8份、阿利藤4～8份、甘草4～8份。多个中药合用共奏疏肝解郁，行气化瘀之效，紧扣宫腔粘连所致月经过少的病因病机，可明显增加患者的月经量并改善伴随中医症候。

中国发明专利ZL201310439779.2公开了一种防治宫腔粘连的宫腔注射中药制剂，其组分包括：丹参10～15份、当归10～15份、川芎10～15份、苦参8～10份、黄芩8～10份、黄连8～10份、黄柏8～10份、苍术8～10份、蒲公英8～10份、双花8～10份、连翘8～10份、赤芍8～10份、覆盆子8～10份、红藤8～10份、败酱8～10份、鱼腥草8～10份、三棱3～5份、莪术3～5份和炙甘草2～3份。该制剂具有操作简单，复发率低，无毒副作用的优点。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种用于治疗宫腔粘连的组合物，适用于对子宫内膜功能进行调节，从而避免妊娠后胎盘粘连或胎盘植入现象的发生。

本发明的另一个目的在于提供一种用于治疗子宫内膜微纤维化的组合物，适用于增加子宫内膜的厚度，从而改善子宫内膜微纤维化病症，促进内膜细胞生长，调节经量，恢复子宫内膜的功能。

黄芪，甘温入脾、肺经，补气升阳。生蒲黄，甘平入肝、脾经，行瘀活血。本发明中二药共为本方主药。

党参甘平入脾、肺经，白术苦甘温入脾、胃经，两药共奏健脾益气之功，助黄芪补气以行血；水蛭咸苦平入肝、膀胱经，专破瘀结，有通月经作用，破瘀血而不伤新血，专入血分而不伤气。

五灵脂甘温辛入肝经的，配生蒲黄以行血、止痛、散瘀。

莪术苦辛温入肝经，破瘀散气。

地鳖虫咸寒入肝、膀胱经，破瘀活血，通经止痛；上四味助生蒲黄破血化瘀；枸杞甘平入脾、肾、肝、肺经，补益肝肾；黄精甘平入肺、脾、胃经，补脾益气生津；龟板咸寒入肝、肾经，滋阴填精，上三味共养冲任，调月经以治本，蒲公英苦甘寒入肝经，清热解毒，散肿消痈；败酱草苦平，解毒排脓；共为佐药以解毒化湿浊。

一种组合物，按重量份，包括：

君药：9～30黄芪和9-21生蒲黄。

另一种组合物，按重量份，包括：

君药：9～30黄芪和9-21生蒲黄，还辅以

党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种，用量分别为9～30重量份。

另一种组合物，按重量份，包括：

君药：15黄芪和15生蒲黄，还辅以

党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种，用量分别为9～30重量份。

另一种组合物，按重量份，包括：

党参15、白术12、黄芪15、枸杞15、黄精15、龟板12、莪术15、生蒲黄15、五灵脂15、水蛭9、地鳖虫9、蒲公英15和败酱草15。

本发明提供的组合物，是在俞瑾教授提出的“女性生命网络调控”的观点指导下，从提高卵巢功能、促使卵泡发育以及控制生殖道感染角度，促进子宫内膜小网络的自身调控与修复，促进子宫内膜粘连或微纤维化状态的改善，避免妊娠后胎盘粘连或胎盘植入等合并症的发生，适用于宫腔粘连或子宫内膜微纤维化患者，可促进内膜细胞生长，调节经量，恢复子宫内膜正常的解剖结构和生理功能。

经临床观察，施用本发明提供的组合物的31例患者中，19例患者有月经量减少，经治疗后月经量明显增多者8例，月经量稍增多者6例，无明显变化者5例。

此外，患者妊娠情况得到显著改善。31例患者经治疗3～27个月(平均11.20月±6.93月)，17例患者妊娠19次，其中生化妊娠1例次，早期自然流产3例次，活产15例，随访均未观察到胎盘粘连或胎盘植入的现象。

治疗前有8例患者B超现实子宫内膜连续性中断，经治疗后有6例明显改善，B超下未显示内膜中断。治疗前卵泡晚期子宫内膜厚度为5.40±1.23mm，治疗后为8.39±1.50mm，经统计学分析两者比较有统计学意义，P＜0.001，且子宫内膜微纤维化患者治疗后内膜厚度明显高于宫腔粘连患者(P＜0.05)。19例次妊娠中有13例患者B超监测到妊娠当月的内膜厚度为5mm～10mm，平均7.65±1.34mm。

对于合并盆腔炎或支原体感染者，在本发明提供的上述组合物中还加入蚤休和地丁，用量如：9～21重量份，具体为：蚤休15和地丁15。

对于合并内异症者，在本发明提供的上述组合物中还加入鬼箭羽和石见穿，用量如：9～21重量份，具体为：鬼箭羽15和石见穿15。

对于伴有少腹胀痛的患者，在本发明提供的上述组合物中还加入枳壳和厚朴，用量如：9～21重量份，具体为：枳壳12和厚朴12。

对于月经量少色暗的患者，在本发明提供的上述组合物中还加入当归和鸡血藤，用量如：9～21重量份，具体为：当归15和鸡血藤18。

对于伴腰酸的患者，在本发明提供的上述组合物中还加入杜仲和川断，用量如：9～21重量份，具体为：杜仲15和川断18。

本发明提供的上述各种组合物，还与第二组合物一同使用，该第二组合物包括乌头、艾叶、鸡血藤、红花、防风、羌活和独活，用量分别为9～30重量份。如：乌头、艾叶、鸡血藤、红花、防风、羌活和独活各取15重量份。在组合使用中，第二组合物经加热后一同使用。

本发明所称的“患者”指患有疾病的人、野生动物和家畜(Livestock)。野生动物为自然状态下未经人工驯化的动物。家畜是为了提供食物来源而人工饲养的动物，如：猴、猿、狗、鼠、仓鼠、猪、兔、奶牛、水牛、公牛、绵羊和山羊等。给予诊断的“受试者”优先选择哺乳动物，尤其是人。

本发明提供的各种组合物，通过水煎法制成汤药，或按中医传统方法制成膏剂、丸剂、栓剂、散剂和贴剂等使用。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

本发明实施例所用药材除另有注明，均可以从中药材销售公司获得。所获得的药材除另有注明，均为中药材饮片。饮片既可以从销售公司获得，也可以是获得后经加工而成。

本实施提供的试验按如下标准收集入组病例：

一、西医诊断标准

1、病史：有人工流产、自然流产清宫或宫腔镜手术等宫腔手术操作史；有反复的生殖道特异性感染史(如：支原体、粪肠球菌等)；

2、症状：主要表现是术后闭经或经量减少，经色暗，可伴有少腹胀，或无特殊原因的不孕及反复早期自然流产；

3、检查：(1)经宫腔镜或HSG检查证实者；(2)阴道B超检查见子宫内膜厚薄不一，其间可见散在细小液腔，或内膜不连续，宫腔粘连的子宫内膜回声较正常内膜回声增强，且表现为粗线状，或有宫腔积液，内膜显示不清，非绝经期子宫内膜线样等；(3)阴道B超下子宫内膜厚度与卵泡发育程度不同步，卵泡中晚期内膜厚度＜5mm，或黄体期内膜厚度5-7mm。符合(1)或(2)者诊断为宫腔粘连，符合(3)者诊断为子宫内膜微纤维化。

二、中医辨证标准

气阴两虚，瘀浊内结胞宫：人工流产、自然流产清宫或宫腔镜手术等宫腔手术后，月经量明显减少，色暗，经血排出不畅，或伴少腹作胀，腰酸，口干，带少，或色黄有味，舌紫暗或有瘀斑，脉细涩。

实施例1汤剂的制备

取重量份9～30黄芪和重量份9～21生蒲黄共为君药，依据病症对症下药，加入还加入党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种，用量分别为9～30重量份。用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，然后采用先煎和后下的传统煎制工艺，常压煎煮20分钟滤出药液。

实施例2膏剂的制备

依据患者情形，取重量份9～30黄芪和重量份9～21生蒲黄共为君药，依据病症对症下药，按需取加入还加入党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种，用量分别为9～30重量份。用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，然后采用先煎和后下的传统煎制工艺，常压煎煮后滤出药液并减压浓缩药液，药液浓缩过程中，加入冰糖、饴糖和黄酒等所需的糖类和必要的辅料，搅拌收膏。

为便于膏剂的制作和服用，通常采用10倍～15倍的药材量制成膏剂，服用45天。

实施例3给药方式

口服：自拟益气阴祛瘀浊方为基础加减：党参、白术、黄芪、枸杞、黄精、龟板、莪术、生蒲黄、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英、败酱草等，合并盆腔炎或支原体感染者可加蚤休、地丁等，合并内异症者可加鬼箭羽、石见穿等，伴有少腹胀痛可加枳壳、厚朴等，月经量少色暗，可加当归、鸡血藤等，伴腰酸者可加杜仲、川断等。所处中药头汁口服，经期不停药。

阴道塞药：以患者辨证所处之益气阴祛瘀浊方的第二煎浓煎，待药液冷却到40℃左右用于阴道塞药。将OB棉栓当晚塞入阴道，取中药汁30毫升，调整其pH值至4～4.5，灌注入阴道(二汁其余部分作中药灌肠)，使OB棉栓吸满中药液，次晨取出。经期停药。

中药灌肠：以患者辨证所处之益气阴祛瘀浊方的第二煎浓煎，取汁100ml于非月经期每日睡前保留灌肠。患者取侧卧位，肛管插入深约20cm，温度以37℃～39℃为宜，5min～6min内缓慢灌完保留至次日清晨便出。经期停药。

中药热敷：取乌头、艾叶、鸡血藤、红花、防风和羌独活等各15g，用纱布包好，隔水蒸30min后，热敷下腹部，每次30～45min，每日1次，经期停用。

实施例4对卵泡发育改善情况的观察

治疗后随访患者的卵泡发育情况和妊娠情况，月经量变化及子宫内膜厚度。月经量的改善以患者自身比较为主，如治疗后患者月经量增多认为月经有改善。子宫内膜厚度以晚卵泡期为准，当最大卵泡直径超过16mm时，经阴道超声测量子宫内膜厚度并记录。

实施例5临床观察

治疗后妊娠情况：31例患者经治疗3～27个月(平均11.20月±6.93月)，17例患者妊娠19次，其中生化妊娠1例次，早期自然流产3例次，活产15例，随访均无胎盘粘连或胎盘植入，详见表1。

治疗后月经改善情况：31例患者中，19例患者有月经量减少，经治疗后月经量明显增多者8例，月经量稍增多者6例，无明显变化者5例，详见表1。

治疗前后子宫内膜变化：治疗前有8例患者B超现实子宫内膜连续性中断，经治疗后有6例明显改善，B超下未显示内膜中断。治疗前卵泡晚期子宫内膜厚度为5.40±1.23mm，治疗后为8.39±1.50mm，经统计学分析两者比较有统计学意义，P＜0.001，且子宫内膜微纤维化患者治疗后内膜厚度明显高于宫腔粘连患者(P＜0.05)。19例次妊娠中有13例患者B超监测到妊娠当月的内膜厚度为5mm～10mm，平均7.65±1.34mm，详见表1和表2。

表1 患者治疗前后变化

注：Δ表示治疗前后比较，P＜0.01，*表示治疗后两组比较，P＜0.01。

表2 治疗后妊娠患者子宫内膜厚度(mm)

注：*表示治疗后两组比较，P＜0.05。

Claims (12)

1.一种组合物，其特征在于包括

以重量份9～30黄芪和重量份9～21生蒲黄共为君药。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的组合物还加入党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的组合物还加入党参、白术、枸杞、黄精、龟板、莪术、五灵脂、水蛭、地鳖虫、蒲公英和败酱草等之一种或几种，用量分别为9～30重量份。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述黄芪的用量为15和所述生蒲黄的用量为15。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，按重量份，由如下组分组成：

党参15、白术12、黄芪15、枸杞15、黄精15、龟板12、莪术15、生蒲黄15、五灵脂15、水蛭9、地鳖虫9、蒲公英15和败酱草15。

6.根据权利要求1～5之一所述的组合物，其特征在于还加入选自如下一组或几组的组分：

组I，重量份9～21的蚤休和重量份9～21的地丁；

组II，重量份9～21的鬼箭羽和重量份9～21的石见穿；

组III，重量份9～21的枳壳和重量份9～21的厚朴；

组IV，重量份9～21的当归和重量份9～21的鸡血藤；

组V，重量份9～21的杜仲和重量份9～21的川断。

7.根据权利要求1～5之一所述的组合物，其特征在于所述的组合物还加入选自如下一组或几组的组分：

组I，重量份15的蚤休和重量份15的地丁；

组II，重量份15的鬼箭羽和重量份15的石见穿；

组III，重量份12的枳壳和重量份12的厚朴；

组IV，重量份15的当归和重量份18的鸡血藤；

组V，重量份15的杜仲和重量份18的川断。

8.一种组合物，其特征在于包括权利要求1～7之一所述的组合物，还与第二组合物一同使用，所述的第二组合物包括乌头、艾叶、鸡血藤、红花、防风、羌活和独活，用量分别为9～30重量份。

9.一种组合物，其特征在于包括权利要求1～7之一所述的组合物，还与第二组合物一同使用，所述的第二组合物包括乌头、艾叶、鸡血藤、红花、防风、羌活和独活，用量分别为15重量份。

10.根据权利要求1、2、3、4、5、8或9所述的组合物，在制备治疗宫腔粘连，以及治疗子宫内膜微纤维化的药物中的应用。

11.一种制剂，其特征在于包括权利要求1～9之一所述的组合物。

12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于所述制剂选自于汤剂、膏剂、丸剂、栓剂、散剂和贴剂之一种或几种。