CN107586278B - 2,4-二胺基嘧啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如以下通式I所示的含苯酚片段的2,4‑二胺基嘧啶化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，包含该类化合物的药物组合物，以及这类化合物在制备用于预防或治疗生物体内与间变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地，本发明涉及一类对间变性淋巴瘤酶 G1202R突变具有选择性抑制活性的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该类化合物的药物组合物，以及该类化合物的制药用途。
背景技术
间变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。2011年，FDA批准了首个多靶点抑制剂crizotinib用于治疗ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)晚期患者。尽管crizotinib的响应率达到60％，但是一年以后会产生耐药，其中二级突变占到三分之一。为了解决crizotinib耐药问题，2014 年和2015年，作为第二代抑制剂的ceritinib和alectinib先后被批准上市，用于 crizotinib治疗后发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗。遗憾的是，二级突变耐药再次出现。在对ceritinib和alectinib耐药的二级突变中，G1202R是最主要的因素。在ceritinib耐药的病人中，有20％是因为G1202R突变，约10％是F1174C/V突变引起，还有10％是由G1202R和F1174C/V两者同时突变引起，由此可以看出，在引起ceritinib耐药的二级突变中，G1202R突变占据了75％的比例。alectinib的情况也与之相似。
ALK G1202氨基酸位于ALK激酶区的溶剂前沿部位，G1202R突变是指甘氨酸1202突变为精氨酸1202。目前上市的一代ALK抑制剂crizotinib，以及二代抑制剂ceritinib和alectinib都对G1202R没有效果，主要原因是G1202靠近抑制剂的结合位点，当位阻小的甘氨酸突变为大位阻的精氨酸以后，R1202与抑制剂的水溶性基团产生了排斥作用，使得抑制剂与激酶的结合力降低，因此降低了抑制剂对 G1202R突变活性。
目前，虽然在临床上有很多针对ALK激酶的抑制剂，但是能够有效抑制 G1202R突变的却很少。从体外活性结果上看，辉瑞公司研发的处于临床二期的 PF-06463922对G1202R突变是有一定活性的，但是活性不高。因此，ALK G1202R 突变是ALK抑制剂研发中最难克服又亟需解决的问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，具有ALKG1202R突变选择性抑制作用。
本发明所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物的结构如下通式I所示：
其中：
n为选自1-3的整数；
m为1或2；
R1各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R2为氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地为氢、苄基、C1-C6烷基或者R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成3-5元环；
R5为-S(＝O)2-Rc或-P(＝O)-(Rc)2，其中，Rc为C1-C6烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
Y为C或N。
优选地，在通式I所示的化合物中，
n为选自1-3的整数；
m为1或2；
R1各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基；
R2为氢、卤素、羟基、三氟甲基或者C1-C6烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、苄基、C1-C6烷基或者R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成3-5元环；
R5为-S(＝O)2-Rc或-P(＝O)-(Rc)2，其中，Rc为C1-C4烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
Y为C或N。
更优选地，在通式I所示的化合物中，
n为1或2；
m为1或2；
R1各自独立地为氟、甲氧基或异丙基；
R2为氢、氟、羟基、甲氧基或异丙基氧基；
R3和R4各自独立地为氢、苄基、甲基、异丙基或环丙基，或者R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成3元环；
R5为-S(＝O)2-CH(CH3)2或-P(＝O)-(CH3)2；
X为氢或氯；
Y为C或N。
最优选地，本发明的典型化合物包括但不限于下表所示的化合物：
通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
在上述基团中，所述卤素可以为氟、氯、溴、碘，同时出现的卤素个数和种类不限。
所述烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明的另一个目的是提供上述通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物的制备方法。
通式I表示的化合物由化合物2和化合物3通过缩合、脱保护的方法获得：
该反应主要将苄基保护的羟基苯甲酸化合物2溶于二氯甲烷中，先后加入 HATU、HOAT、化合物3和DIPEA反应得到缩合产物，再进一步用三氯化硼脱去苄基保护得到含苯酚片段的产物I。
其中，n、m、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y的定义同上。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，具有ALKG1202R突变的抑制作用。本发明的化合物通过抑制间变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用，这些化合物还有抑制血管新生或抑制癌细胞转移的作用。
因此，本发明的再一目的是提供上述通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及其药物组合物在制备用于预防或治疗生物体内与间变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)依赖的非小细胞肺癌生长与转移的药物中的用途。
本发明的又一个目的是提供一种治疗生物体内与间变性淋巴瘤酶过度表达相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的包含通式I表示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明通过在传统2,4-二氨基嘧啶类化合物伸向溶剂区的裸露氮上通过酰胺键引入苯酚衍生物，酚羟基能够与ALK激酶区的溶剂前沿部位的氨基酸残基形成额外的氢键相互作用，并且小的连接链能够避免与R1202产生位阻作用，增强了化合物与蛋白的结合作用，从而增强了化合物对G1202R突变的活性。此外，通过引入苯酚片段，不仅增加了分子与酶之间新的作用位点，还改变了原有化合物的酸碱性，消除了原有化合物对钾离子通道hERG的抑制作用，解决了原有化合物具有心脏毒性等缺点。更重要的是，不同于其他氨基嘧啶类ALK抑制剂，本发明所包含的苯酚类衍生物对各种ALK二级突变，尤其是G1202R突变具有很好的抑制作用，是一类结构新颖、安全性高、对ALK及其突变具有较高活性的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶类化合物，对其深入研究有望获得一类新型抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；2,4,5-三氯嘧啶，靛红酸酐，间硝基苯胺，2-(异丙基磺酰基)苯胺，醋酸钯，甲氧基乙酸，4-甲基-1-哌嗪乙酸，4-甲氧基-3-硝基苯胺，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除另外说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除另外说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物S1的合成
中间体1-3的合成：
将1.2eq Boc-甘氨酸(1-1)溶于50ml干燥的二氯甲烷中，冰浴下先后加入 2eq 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2eq N-羟基-7- 氮杂苯并三氮唑(HOAT)、1eq中间体1-2和5eq N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，升至室温搅拌过夜，旋干二氯甲烷，加入乙酸乙酯，1N HCl萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚: 乙酸乙酯＝2:1，得产物1-3。
中间体1-4的合成：
将中间体1-3溶解在甲醇中，加入0.2eq钯碳(钯含量10％)，氢气置换后室温反应过夜。反应完全后将钯碳过滤，滤液直接减压蒸除，得粗产物1-4备用。
中间体1-5的合成参考文献：WO2009143389。
中间体1-6的合成：
将1.4eq中间体1-4，1eq中间体1-5及2eq D-(+)樟脑磺酸溶解在异丙醇中，微波80℃反应一小时，反应完全后将反应溶剂减压蒸除，加入氯仿及饱和碳酸氢钠萃取，有机相再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后上柱CHCl3: MeOH＝80:1～30:1，得中间体1-6。
中间体1-7的合成：
中间体1-7-2的合成：
将1eq原料1-7-1，3eq卞溴(BnCH2Br)和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，90℃回流加入6小时，反应完全后冷却至室温，过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得产物1-7-2。
中间体1-7的合成：
将1eq中间体1-7-2在50ml 1,4-二氧六环中的溶液,加入20eq次氯酸钠溶液中，加NaOH调pH>13，90℃回流过夜，反应完后加2N HCl调pH＝2，有白色固体析出，过滤得中间体1-7。
中间体1-8的合成：
将1eq中间体1-7溶于50ml干燥的二氯甲烷中，冰浴下先后加入2eq 2-(7- 偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、、2eq N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)、1.2eq中间体1-6和5eq N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)升至室温搅拌过夜，旋干二氯甲烷，加入乙酸乙酯，1N HCl萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得产物1-8。
化合物S1的合成：
将1eq中间体1-8溶于15ml干燥的二氯甲烷中，先在冰浴下搅拌15分钟，再缓慢滴加8eq BCl3的二氯甲烷溶液，冰浴反应2小时，反应完后先加水淬灭，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，CH2Cl2:MeOH＝100:1～100:4，得化合物S1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.05(d,J＝10.1Hz,2H),9.56 (d,J＝11.5Hz,2H),8.91(t,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H), 7.81(d,1H),7.72(t,1H),7.64(s,1H),7.43–7.29(m,2H),7.28–7.13(m,2H),6.31 (s,1H),4.06(d,J＝5.0Hz,2H),3.48–3.39(m,1H),3.15–3.05(m,1H),1.17(d,J ＝6.8Hz,12H).
制备实施例2化合物S2的合成
除了使用中间体2-1代替中间体1-7以外，化合物S2的合成与S1相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.06 (s,1H),7.79(d,1H),7.65(d,J＝12.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.16(m, 3H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.46(s,1H),4.58(s,2H),3.36–3.33(m,1H),1.26(d,J ＝7.1Hz,6H).
中间体2-1的合成：
中间体2-1-2的合成：
将1eq原料2-1-1溶于三氟化硼乙醚溶液中，加入4eq乙酸，在氮气保护下 95℃回流3小时，反应完全后加入碳酸钠饱和溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝4:1，得中间体2-1-2。
中间体2-1-3的合成：
将1eq中间体2-1-2，3eq卞溴(BnCH2Br)和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，90℃回流加入6小时，反应完全后冷却至室温，过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得产物2-1-3。
中间体2-1的合成：
将1eq中间体2-1-3在50ml 1,4二氧六环中的溶液,加入20eq次氯酸钠溶液中，加NaOH调pH>13，90℃回流过夜，反应完后加2N HCl调pH＝2，有白色固体析出，过滤得中间体2-1。
制备实施例3化合物S3的合成
除了使用中间体3-1代替间硝基苯胺以外，化合物S3的合成与S1相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz, 1H),7.81(d,1H),7.61(s,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.04 (d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.59(s,3H),4.17(s,2H), 3.27–3.12(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,12H).
制备实施例4化合物S4的合成
除了使用中间体4-1代替间硝基苯胺以外，化合物S4的合成与S1相同。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.90(s,1H),8.57(d,J＝8.5Hz, 1H),8.51(s,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.63(s,1H),7.57(t,J＝8.3 Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H), 6.29(s,1H),4.03(d,J＝5.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.47–3.37(m,1H),3.15–3.05(m, 1H),1.16(d,J＝7.2Hz,12H).
制备实施例5化合物S5的合成
除了使用中间体5-1代替1-7以外，化合物S5的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.24–8.22(m,1H), 8.11(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.12 (s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.26–3.14(m,2H),1.21(d,J＝3.2Hz,6H),1.19 (d,J＝3.2Hz,6H).
中间体5-1的合成：
中间体5-1-1的合成：
将1eq原料1-7-1溶于丙酮中，加入6eq碳酸钾和3eq MOMCl，70℃回流1 小时，反应完全后过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得产物5-1-1。
中间体5-1-2的合成：
将1eq中间体5-1-1，3eq卞溴(BnCH2Br)和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，90℃回流加入6小时，反应完全后冷却至室温，过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得产物5-1-2。
中间体5-1-3的合成：
将中间体5-1-2溶于甲醇中，加入10eq 2N HCl溶液，反应10分钟，过滤得到粉色固体5-1-3。
中间体5-1-4的合成：
将1eq中间体5-1-3，2eq碘甲烷和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，室温过夜，反应完全后过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得产物5-1-4。
中间体5-1的合成：
将1eq中间体5-1-4在50ml 1,4二氧六环中的溶液,加入20eq次氯酸钠溶液中，加NaOH调pH>13，90℃回流过夜，反应完后加2N HCl调pH＝2，有白色固体析出，过滤得中间体5-1。
制备实施例6化合物S6的合成
除了使用中间体6-1代替1-7以外，化合物S6的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.69(t,J＝5.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz, 1H),8.27(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz, 1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H), 6.50(s,1H),4.17(d,J＝4.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.26–3.14(m,2H), 1.22(s,6H),1.19(d,J＝4.5Hz,6H).
中间体6-1的合成：
中间体6-1-1的合成：
将1eq中间体5-1-1，2eq碘甲烷和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，室温过夜，反应完全后过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得产物6-1-1。
中间体6-1-2的合成：
将中间体6-1-1溶于甲醇中，加入10eq 2N HCl溶液，反应10分钟，过滤得到粉色固体6-1-2。
中间体6-1-3的合成：
将1eq中间体6-1-2，3eq卞溴(BnCH2Br)和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，90℃回流加入6小时，反应完全后冷却至室温，过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得产物6-1-3。
中间体6-1的合成：
将1eq中间体6-1-3在50ml 1,4二氧六环中的溶液，加入20eq次氯酸钠溶液中，加NaOH调pH>13，90℃回流过夜，反应完后加2N HCl调pH＝2，有白色固体析出，过滤得中间体6-1。
制备实施例7化合物S7的合成
除了使用中间体7-1代替1-7以外，化合物S7的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.5 Hz,1H),8.15(s,1H),7.82(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.65– 7.56(m,2H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.8 Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,2H),3.87(s,3H),3.28–3.19(m,2H), 1.25(d,J＝7.1Hz,6H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).
中间体7-1的合成：
中间体7-1-2的合成：
将原料7-1-1溶于25ml浓硫酸中，滴加1.5eq乙酸酐，室温反应30min，反应完后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得中间体7-1-2。
中间体7-1-3的合成：
将中间体7-1-2溶于TfOH中，待反应完全后，加水，有固体析出，过滤得到中间体7-1-3。
中间体7-1-4的合成：
将1eq中间体7-1-3，3eq卞溴(BnCH2Br)和3eq碳酸钾(K2CO3)加入乙腈溶剂中，90℃回流加入6小时，反应完全后冷却至室温，过滤除去固体，将滤液减压蒸除后上柱，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得产物7-1-4。
中间体7-1的合成：
将50ml 1eq中间体7-1-4在1,4-二氧六环中的溶液,加入20eq次氯酸钠溶液中，加NaOH调pH>13，90℃回流过夜，反应完后加2N HCl调pH＝2，有白色固体析出，过滤得中间体7-1。
制备实施例8化合物S8的合成
除了使用中间体8-1代替1-7以外，化合物S8的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝2.5, 1.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝2.1 Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.19–7.13(m,1H),6.97– 6.91(m,1H),6.88–6.82(m,1H),4.15(d,J＝1.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.27–3.18 (m,1H),2.93–2.82(m,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,6H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).
中间体8-1的合成：
中间体8-1-2的合成：
将原料8-1-1溶于25ml浓硫酸中，滴加1.5eq乙酸酐，室温反应30min，反应完后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得中间体8-1-2。
中间体8-1-3的合成：
向中间体8-1-2中加入2eq干燥的三氯化铝粉末，120℃加入反应20min，反应完后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，得中间体8-1-3。
除了使用8-1-3代替7-1-3以外，中间体8-1-4的合成方法与7-1-4的合成方法相同。
除了使用8-1-4代替7-1-4以外，中间体8-1的合成方法与7-1的合成方法相同。
制备实施例9化合物S9的合成
除了使用中间体9-1代替1-1以外，化合物S9的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.5Hz, 1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.23– 7.14(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(s,1H),4.70(q,J＝6.9Hz,1H),3.82(s, 3H),3.25–3.10(m,2H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(dd,J＝7.3,4.6Hz,12H).
制备实施例10化合物S10的合成
除了使用中间体10-1代替1-1以外，化合物S10的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.5Hz, 1H),8.07(s,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.19 (dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(s,1H), 4.58(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.21–3.07(m,2H),2.26–2.12(m,1H),1.24– 1.12(m,12H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).
制备实施例11化合物S11的合成
除了使用中间体11-1代替1-1以外，化合物S11的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H), 7.77(d,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.3Hz,1H), 6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(s,1H),3.79(s,3H),3.24–3.11(m,2H),1.57–1.51(m, 2H),1.24–1.15(m,14H).
制备实施例12化合物S12的合成
除了使用中间体12-1代替1-1以外，化合物S12的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz, 1H),8.07(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.29– 7.05(m,7H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.94(t,J＝7.1Hz,1H),3.82(s, 3H),3.22–3.03(m,4H),1.18(t,J＝6.3Hz,12H).
制备实施例13化合物S13的合成
除了使用中间体13-1代替4-1以外，化合物S13的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,2H),7.81 (d,J＝7.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(t,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.11(t,J＝9.9 Hz,1H),6.30(s,1H),4.12(s,2H),3.25–3.13(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,12H).
制备实施例14化合物S14的合成
除了增加了中间体14-1的合成以外，化合物S14的合成与S13相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.17 (s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝10.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H), 7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(s,1H),4.67–4.54(m,1H), 4.11(s,2H),3.26–3.12(m,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H),1.22(d,J＝6.9Hz,12H).
中间体14-1的合成：
将1eq中间体13-2，6eq叔丁醇钠溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入6eq异丙醇，室温过夜，反应完以后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，得中间体14-1。
制备实施例15化合物S15的合成
化合物S15的合成与S10相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz, 1H),8.03–8.00(m,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz, 1H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.34(d,J＝ 1.0Hz,1H),4.56(d,J＝7.0Hz,1H),3.23–3.12(m,2H),2.19(q,J＝7.0Hz,1H), 1.21(t,J＝6.6Hz,12H),1.02(t,J＝7.0Hz,6H).
制备实施例16化合物S16的合成
除了使用中间体16-1代替1-5以外，化合物S16的合成与S4相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.36(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),8.06(d,J＝ 1.3Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.54–7.43(m,2H),7.23(t,J＝7.8 Hz,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.13(s, 2H),3.18(p,J＝6.8Hz,1H),1.80(d,J＝13.5Hz,6H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H).
中间体16-1的合成参考文献：WO2009143389。
制备实施例17化合物S17的合成
化合物S17的合成与S12相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.2Hz, 1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz, 1H),7.29–7.13(m,6H),6.96(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.29 (s,1H),4.94(t,1H),3.24–3.08(m,4H),1.20(d,J＝6.9Hz,12H).
制备实施例18化合物S18的合成
化合物S18的合成与S11相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.91 (d,J＝2.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.28 (t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.29(s,1H),3.28 –3.22(m,1H),3.21–3.12(m,1H),1.56(q,J＝4.7Hz,2H),1.22(dd,J＝6.9,3.2Hz, 14H).
制备实施例19化合物S19的合成
中间体19-3的合成：
将1eq原料19-2，8eq原料19-1和5eq碳酸钾加入封管中，加入20ml四氢呋喃，140℃反应20小时，反应完后过滤，滤液旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，得中间体19-3。
中间体19-4的合成：
将1eq中间体19-3，1eq中间体4-3加入微波管中，加入15ml四氢呋喃溶剂，加入6eqDIPEA，120℃反应4小时，反应完以后旋干上柱，石油醚:乙酸乙酯＝4:1，得中间体19-4。
中间体19-5的合成：
将中间体19-4溶于二氯甲烷中，加入60eq三氟醋酸，反应6小时，反应完后加入NaHCO3饱和水溶液调pH＝9，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱， CH2Cl2:MeOH＝10:1，得中间体19-5。
除了使用19-5代替中间体1-6以外，中间体19-6的合成方法与中间体1-8 的合成方法相同。
除了使用19-6代替中间体1-8以外，化合我S19的合成方法与化合物S1的合成方法相同。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.03(s,2H),9.32(s,1H),9.20 (s,1H),8.93(s,1H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),7.84–7.75(m,2H),7.63(s,2H),7.44 (d,J＝9.4Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.04(d,J＝5.6Hz,2H), 3.76(s,3H),3.47–3.38(m,1H),3.16–3.03(m,1H),1.15(d,J＝7.0,2.5Hz,12H).
制备实施例20化合物S20的合成
将中间体14-4溶于20ml甲醇中，加入0.2eq 10％钯碳，通入氢气，室温反应8小时，反应完后用硅藻土过滤，滤液旋干上柱，CH2Cl2:MeOH＝10:1，得到化合物S20。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.34(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.07 (d,J＝5.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz, 1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(d,J＝5.8Hz,1H),6.30(s, 1H),4.67–4.57(m,1H),4.13(s,2H),3.26–3.13(m,2H),1.35(d,J＝6.1Hz,6H), 1.21(dd,J＝6.9,4.1Hz,12H).
制备实施例21化合物S21的合成
化合物S21的合成与S16相同。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.31(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),8.16(d,J＝ 2.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(s,1H),7.55–7.44(m,2H),7.29–7.17(m,2H),6.93 (d,J＝8.8Hz,1H),6.31(s,1H),4.13(s,2H),3.87(s,3H),3.24–3.12(m,1H),1.80 (d,J＝13.5Hz,6H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).
实验实施例
实验实施例一：分子受体酪氨酸激酶ALK分子水平活性评价
1.受体酪氨酸激酶ALK分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液， 150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释到20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置于37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T－PBS(含0.1％Tween-20 的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL 化合物，加入待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的各激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1 小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99 100μL/孔(抗体用含5mg/mL BSA的T-PBS以1:500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含5mg/ml BSA的T-PBS以1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS 洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔，该显色液用含有0.03％H2O2的 0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪 VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
2.受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制IC50评价实验
表1：化合物对受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制水平
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| S1 | <10 | S13 | <10 |
| S2 | 100-1000 | S14 | <10 |
| S3 | <10 | S15 | >1000 |
| S4 | <10 | S16 | 10-100 |
| S5 | 10-100 | S17 | 10-100 |
| S6 | 10-100 | S18 | >1000 |
| S7 | <10 | S19 | <10 |
| S8 | <10 | S20 | <10 |
| S9 | <10 | S21 | <10 |
| S10 | >1000 | PF2341066 | 24 |
| S11 | 100-1000 | TAE684 | 3 |
| S12 | <10 |
代表性化合物的测试结果显示，本类型部分化合物的活性要优于 PF2341066，与TAE684相当或者更优，是非常有潜力的ALK抑制剂。
实验实施例二：分子受体酪氨酸激酶ALKG1202R分子水平活性评价
1.受体酪氨酸激酶ALKG1202R分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液， 150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释到20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置于37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS，200μL/孔)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2 小时。
(2)每孔加入以反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL 待测试化合物(化合物孔)或含相应浓度的二甲基亚砜(DMSO)(阴性对照孔)，再加入50μL以反应缓冲液稀释的ALK G1202激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99稀释液(抗体用含5mg/mL BSA的T-PBS以1:500稀释)， 100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含5mg/ml BSA 的T-PBS以1:2000稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔，该显色液用含有0.03％H2O2的 0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO4 50μL/孔终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪 VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
2.受体酪氨酸激酶ALKG1202R酶活抑制IC50评价实验
表2：化合物对受体酪氨酸激酶ALKG1202R酶活抑制水平
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| S4 | <10 | S12 | 10-100 |
| S7 | <10 | S13 | 10-100 |
| S8 | <10 | S21 | <10 |
| S9 | <10 | PF2341066 | >1000 |
代表性化合物的测试结果显示，本类化合物中的部分化合物针对ALKG1202R的活性要优于PF2341066，是非常有潜力的针对ALKG1202R突变的抑制剂。
实验实施例三：化合物对hERG钾通道作用评价
1实验方法
1.1细胞准备
1.1.1CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到 60～80％，
移除培养液，用7mL PBS洗一遍，然后加入3mL Detachin消化。
1.1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×106/mL。
1.2溶液配制
表3细胞内液和外液的组成成分
1.3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+20毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录2分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物10μMcisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
1.4化合物准备
1.4.1将化合物母液用细胞外液进行稀释，取2μL的化合物母液加入998μL 细胞外液，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行5倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
1.4.2化合物最高测试浓度为40μM，依次分别为40μM，8μM，1.6μM， 0.32μM，0.064μM，0.0128μM共6个浓度。
1.4.3阳性化合物cisapride最高测试浓度为3μM，依次分别为3μM，0.6μM， 0.12μM，0.024μM，0.0048μM，0.00096μM共6个浓度。
1.4.4最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对 hERG钾通道没有影响。
1.5数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
表4：化合物对hERG钾通道作用结果
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| S1 | >40 | S4 | >40 |
| S7 | >40 | S8 | >40 |
| S9 | >40 | S21 | >40 |
| cisapride | 0.12 |
代表性化合物的测试结果显示，本类化合物中的部分化合物对hERG钾通道没有抑制作用，提示新化合物没有心脏毒性风险。
Claims (12)
1.一类如以下通式I所示的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
n为选自1-3的整数；
m为1或2；
R1各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
R2为氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地为氢、苄基、或C1-C6烷基，或者R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成3-5元环；
R5为-S(＝O)2-Rc或-P(＝O)-(Rc)2，其中，Rc为C1-C6烷基；
Y为C或N，当Y为C时，X为氢、卤素或者三氟甲基；当Y为N时，X不存在。
2.根据权利要求1所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，
n为选自1-3的整数；
m为1或2；
R1各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基；
R2为氢、卤素、羟基、三氟甲基或者C1-C6烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、苄基、或C1-C6烷基，或者R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成3-5元环；
R5为-S(＝O)2-Rc或-P(＝O)-(Rc)2，其中，Rc为C1-C4烷基；
Y为C或N，当Y为C时，X为氢、卤素或者三氟甲基；当Y为N时，X不存在。
3.根据权利要求1所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，
n为1或2；
m为1或2；
R1各自独立地为氟、甲氧基或异丙基；
R2为氢、氟、羟基、甲氧基或异丙基氧基；
R3和R4各自独立地为氢、苄基、甲基、异丙基，或者R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成3元环；
R5为-S(＝O)2-CH(CH3)2或-P(＝O)-(CH3)2；
Y为C或N，当Y为C时，X为氢或氯；当Y为N时，X不存在。
4.根据权利要求1所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下化合物：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式I表示的化合物的药学上可接受的盐选自：无机酸盐；有机酸盐。
6.根据权利要求5所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式I表示的化合物的药学上可接受的盐选自：烷基磺酸盐；苯磺酸盐；对甲苯磺酸盐。
8.根据权利要求7所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述烷基磺酸盐选自：甲基磺酸盐或乙基磺酸盐。
9.一种制备根据权利要求1-4中任一项所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物的方法，所述方法通过以下反应进行：
其中，在该反应中，苄基保护的羟基苯甲酸化合物2溶于二氯甲烷中，先后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、化合物3和N,N-二异丙基乙胺反应得到缩合产物，再进一步用三氯化硼脱去苄基保护得到含苯酚片段的产物I，
其中，n、m、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y的定义分别与相应权利要求中的定义相同。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-8中任一项所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的含苯酚片段的2,4-二胺基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或治疗生物体内与间变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进相关的疾病或者与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述用途是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
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