CN107582521A - 一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液及其制备方法，用乳糖、甘露醇、烟酰胺、葡甲胺作为辅料，经合理配比后可提高乙酰谷酰胺注射液的稳定性，减少储存过程中乙酰谷酰胺含量的下降；但同时我们发现，在添加上述辅料后，乙酰谷酰胺注射液中有关物质明显增加，不能达到中国药典的标准要求，在采用本发明的特有工艺后，乙酰谷酰胺注射液中有关物质含量下降，经加速试验检验符合药典标准，保证了临床用药的有效性。

Description

一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种乙酰谷酰胺注射液及其制备方法，尤其涉及一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液及其制备方法。
背景技术
注射用乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化物，有改善脑神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障。临床上主要用于治疗肝昏迷、脑外伤、脑神经瘤、神经外科手术引起的昏迷、瘫痪、智力减退、记忆力障碍，小儿麻痹症后遗症，神经性头痛及腰痛等。目前临床常用的乙酰谷酰胺制剂主要有注射液。由于乙酰谷酰胺化学结构中存在乙酰化的酰胺键，在水溶液中容易被分解而致pH值升高，含量下降，从而影响了乙酰谷酰胺注射液在临床的推广应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液及其制备方法，该乙酰谷酰胺注射液在储藏过程中乙酰谷酰胺不易分解，有效成分含量高，质量更加稳定，临床应用安全性更强，毒副作用更低。
本发明是通过如下技术方案实现的：
每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方如下：
乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖1.2-5.9g、甘露醇4.5-10.5g、烟酰胺7.5-12.3g、葡甲胺2.4-5.6g、注射用水加至 10000ml；
其制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 70-80℃的注射用水配成 5.5-7.2 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为 2.1-4.6％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用400-600ml的40-50℃的注射用水溶解，静置2-4h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用6000-7000ml水温为70-80℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，70-80℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
本发明选用乳糖、甘露醇、烟酰胺、葡甲胺作为辅料，经合理配比后可提高乙酰谷酰胺注射液的稳定性，减少储存过程中乙酰谷酰胺的分解；但同时我们发现，在添加上述辅料后，乙酰谷酰胺注射液中有关物质明显增加，不能达到中国药典2015版的标准要求，在采用本发明的特有工艺后，乙酰谷酰胺注射液中有关物质含量下降，经加速试验检验符合药典标准，保证了临床用药的有效性和安全性。
本发明制得的乙酰谷酰胺注射液性质稳定，储藏过程中乙酰谷酰胺不易分解，药效更好，且有关物质检查符合中国药典要求，药品质量更加稳定，临床应用安全性更强，毒副作用更低。
具体实施例
实施例1：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方如下：
乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖4.6g、甘露醇7.5g、烟酰胺10.5g、葡甲胺4.2g、注射用水加至 10000ml；
其制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 75℃的注射用水配成6.2 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为 3.4％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用500ml的45℃的注射用水溶解，静置3h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用6500ml水温为75℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，75℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
实施例2：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方如下：
乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖1.2g、甘露醇4.5g、烟酰胺7.5g、葡甲胺2.4g、注射用水加至 10000ml；
其制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 70℃的注射用水配成 5.5 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为 2.1％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用400ml的40℃的注射用水溶解，静置2h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用6000ml水温为70℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，70℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。、
实施例3：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方如下：
乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖5.9g、甘露醇10.5g、烟酰胺12.3g、葡甲胺5.6g、注射用水加至 10000ml；
其制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加80℃的注射用水配成7.2 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为4.6％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用600ml的50℃的注射用水溶解，静置4h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用7000ml水温为80℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，80℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
实施例4：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方如下：
乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖1.1g、甘露醇10.8g、烟酰胺7.3g、葡甲胺5.9g、注射用水加至 10000ml；
其制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 65℃的注射用水配成 5.2 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为4.8％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用350ml的55℃的注射用水溶解，静置5h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用7200ml水温为60℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，60℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
实施例5：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方同实施例1，其制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 82℃的注射用水配成7.5 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为 2.0％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用650ml的38℃的注射用水溶解，静置1h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用5500ml水温为83℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，65℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
实施例6：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方如下：
乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、注射用水加至 10000ml；
其制备方法如下：
(1) 将60％-70％配方量的注射用水(水温35-42℃) 放入配液罐中，加入已称量的氢氧化钠和乙酰谷酰胺，搅拌；加入注射用水至全量，搅拌均匀得到药液；
(2) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(3)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
试验例：分别取施例1-6制得的乙酰谷酰胺注射液各3批，置于40℃±2℃、相对湿度75%±5%的密闭容器中，放置6 个月进行加速试验，分别于0、1、2、3、6 个月取样。对注射液性状、有关物质和含量进行考察，数值取3批的平均值，结果见表1。
表1 乙酰谷酰胺注射液加速试验含量、有关物质比较
加速试验期间，实施例1-6制得的注射液颜色与澄清度未见明显变化，实施例1-3制得的乙酰谷酰胺注射液乙酰谷酰胺含量最为稳定，且有关物质含量也较低，符合药典标准，说明采用本发明技术方案制得的乙酰谷酰胺注射液质量稳定，值得临床推广应用。

Claims (5)

1.一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液，其特征在于：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方为：乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖、甘露醇、烟酰胺、葡甲胺、注射用水加至10000ml。
2.一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液，其特征在于：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方为：乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖1.2-5.9g、甘露醇4.5-10.5g、烟酰胺7.5-12.3g、葡甲胺2.4-5.6g、注射用水加至 10000ml。
3.如权利要求2所述的一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液，其特征在于：每10000ml的乙酰谷酰胺注射液的配方为：乙酰谷酰胺 500g、氢氧化钠 90g、乳糖4.6g、甘露醇7.5g、烟酰胺10.5g、葡甲胺4.2g、注射用水加至 10000ml。
4.如权利要求2或3所述的一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液，其特征在于：制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 70-80℃的注射用水配成 5.5-7.2 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为 2.1-4.6％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用400-600ml的40-50℃的注射用水溶解，静置2-4h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用6000-7000ml水温为70-80℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，70-80℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
(5)116℃、30min 灭菌，灯检，包装，成品检测合格入库。
5.如权利要求4所述的一种稳定性好的乙酰谷酰胺注射液，其特征在于：制备方法如下：
(1) 将氢氧化钠和乳糖分别加 75℃的注射用水配成6.2 mol/L 的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度为 3.4％的乳糖溶液后再混合，搅拌均匀，得到混合溶液a；
(2) 将甘露醇、烟酰胺、葡甲胺用500ml的45℃的注射用水溶解，静置3h，得到混合溶液b；
(3) 将乙酰谷酰胺用6500ml水温为75℃的注射用水溶解后，再加入混合溶液a和混合溶液b，然后加入注射用水至全量，75℃搅拌均匀得到药液；
(4) 药液先通过1.0μm 钛棒过滤器，再依次通过0.45μm 和0.22μm 微孔膜过滤器过滤；用醋酸或氢氧化钠调节药液pH值至5.0-6.5；测定药液中乙酰谷酰胺含量为95.0-105.0％、pH值为5.0-6.5后，灌封至安瓿；
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