CN107573279A - 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氨氯地平降解杂质的制备方法。该方法包括以下步骤：a)制备化合物1：以乙酰乙酸酯类化合物SM1为原料，以低级醇为溶剂，在存在氨源的条件下，生成相应的亚胺，即化合物1；b)制备化合物2：以化合物SM2、化合物1和邻氯苯甲醛SM3为原料，进行Hantzsch反应，制备得到化合物2；c)制备化合物3：将化合物2脱R基保护得到化合物3；d)制备化合物TM：将化合物3脱R’得到化合物TM。本发明提供了一种氨氯地平氨氯地平降解杂质的合成方法，为苯磺酸氨氯地平质量研究提供一种对照品的制备方法，从而对苯磺酸氨氯地平的安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及到一种苯磺酸氨氯地平降解杂质6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞，苯磺酸氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。另外苯磺酸氨氯地平对缓解心绞痛、缓解冠状动脉缺血及痉挛均有显著作用，所以苯磺酸氨氯地平是目前应用最广泛的二氢吡啶类钙拮抗剂。
苯磺酸氨氯地平结构式如下式(I)所示：
苯磺酸氨氯地平为不对称二氢吡啶类化合物，化合物中存在一个甲酯及一个乙酯，我们通过低烈度强制降解实验发现在碱破坏条件下其结构中的甲酯和乙酯可以分别单独水解形成相应的酸。目前未有专利对于苯磺酸氨氯地平的降解杂质进行研究。苯磺酸氨氯地平在水中溶解性较差，降解条件较剧烈时会出现甲酯、乙酯均水解的情况，通常降解杂质均采用降解液液相制备法获得，但是由于苯磺酸氨氯地平溶解度低，降解液中杂质含量较少，利用该方法无法满足该杂质作为对照品大量制备的要求，且成本较高。
为了解决上述的技术瓶颈，本发明提供了一种工艺简单、起始物料易得的合成方法，以满足对该降解杂质的制备。迄今为止，未见有文献报道该化合物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化学合成的方法制备苯磺酸氨氯地平的降解杂质6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。本发明合成制备的苯磺酸氨氯地平降解杂质可为苯磺酸氨氯地平的质量分析研究提供对照品，从而提升苯磺酸氨氯地平的质量标准。
本发明所说的苯磺酸氨氯地平降解杂质简称降解杂质(I)，结构如下式(II)所示：
本发明的技术方案如下：
一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，所述的合成方法包括以下步骤：
a)制备化合物1：以乙酰乙酸酯类化合物SM1为原料，以低级醇为溶剂，在存在氨源的条件下，生成相应的亚胺，即化合物1；
b)制备化合物2：以化合物SM2、化合物1和邻氯苯甲醛SM3为原料，以低沸点有机溶剂为溶剂进行Hantzsch反应，制备得到化合物2；
c)制备化合物3：将化合物2脱R基保护得到化合物3；
d)制备化合物TM：将化合物3脱R’得到化合物TM，即为所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质；
其中，
R为苄基、叔丁基、苄氧基甲酯或甲氧乙基；
R’为邻苯二甲酰胺基或叠氮基。
反应路线如下：
所述的步骤a)中，氨源为氨水或氯化铵；
所述的步骤a)中，溶剂为碳原子数<4的醇类溶剂。
所述的步骤a)中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
所述的步骤b)中，反应有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
所述的步骤c)中，脱保护基R时反应条件为Pd/C加氢脱保护，氢源为氢气、环己二烯、甲酸或乙酸。
所述的步骤c)中，脱保护基R时反应条件为1M盐酸、10％CF3COOH/CH2Cl2脱保护。
所述的步骤c)中，脱保护基R时反应条件为MgBr2/乙醚脱保护。
所述的步骤d)中，R’脱除试剂为甲胺醇溶液、甲胺水溶液或水合肼。
本发明具有如下技术效果：本发明提供了一种工艺简单、起始原料易得的合成方法，可以满足对该降解杂质的制备。本发明合成制备的得到的苯磺酸氨氯地平降解杂质可为苯磺酸氨氯地平的质量分析提供对照品，从而提升苯磺酸氨氯地平的质量标准。
附图说明
图1是氨氯地平降解杂质(I)化合物的1HNMR图。
图2是氨氯地平降解杂质(I)化合物的HPLC图。
具体实施方式
实施例1化合物1的制备
将乙酰乙酸苄酯(25g)、氨水(75mL)和甲醇(50mL)加入250mL，室温搅拌过夜；TLC显示反应完全；室温旋出大部分甲醇和氨水后，加入乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取2次后，合并有机相再用饱和食盐水洗涤后干燥，旋干得化合物1(淡黄色油状物、25.0g)，可直接用于下一步反应。
实施例2化合物2的制备
将SM2(25.0g，60％纯度)、邻氯苯甲醛(6.6g)和异丙醇(100ml)加入反应瓶中，在分别加入哌啶(0.5mL)和乙酸(0.75mL)，升温至40度，反应过夜；TLC显示反应完全，降温后旋干，再加入乙酸乙酯(400mL)溶解后，分别用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤后干燥旋干得黄色油状物；将上述油状物加入异丙醇(100mL)溶解后，再加入化合物1(9.0g)，升温至75度反应过夜；TLC显示反应完全后，降温后旋干，过柱纯化，得10g化合物2粗品，该化合物粗品加入到50mL甲醇中搅拌30分钟，过滤，干燥，得纯品化合物2(4.0g，淡黄色固体)。
实施例3化合物3的制备
将化合物2加入到THF(150mL)和甲醇(50mL)的混合溶剂中，在加入Pd/C(500mg)，置换氢气后，25度反应过夜；过滤后旋干得固体，上述固体中加入乙酸乙酯(20mL)和二氯甲烷(20mL)溶解后，再加入石油醚(150mL)后析晶过滤，干燥，得化合物3(2.0g，白色固体)。
实施例4化合物TM的制备
将化合物3(2.0g)加入乙醇(8mL)和甲胺水溶液(16mL)，室温搅拌反应过夜；TLC显示反应完全，室温旋干反应液，加入二氯甲烷(15mL)和乙腈(30mL)，搅拌30分钟后过滤得到TM(900mg，白色固体)。
图1是氨氯地平降解杂质(I)化合物的1HNMR图。
图2是氨氯地平降解杂质(I)化合物的HPLC图。
从图1、图2可以看出，制备的氨氯地平降解杂质(I)纯度较高(纯度达98.5％以上)，可以满足其作为对照品及其药理毒理研究的要求。
Claims (9)
1.一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：
a)制备化合物1：以乙酰乙酸酯类化合物SM1为原料，以低级醇为溶剂，在存在氨源的条件下，生成相应的亚胺，即化合物1；
b)制备化合物2：以化合物SM2、化合物1和邻氯苯甲醛SM3为原料，以低沸点有机溶剂为溶剂进行Hantzsch反应，制备得到化合物2；
c)制备化合物3：将化合物2脱R基保护得到化合物3；
d)制备化合物TM：将化合物3脱R’得到化合物TM，即为所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质；
其中，
R为苄基、叔丁基、苄氧基甲酯或甲氧乙基；
R’为邻苯二甲酰胺基或叠氮基；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤a)中，氨源为氨水或氯化铵。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤a)中，溶剂为碳原子数<4的醇类溶剂。
4.根据权利要求3所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤a)中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤b)中，反应有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤c)中，脱保护基R时反应条件为Pd/C加氢脱保护，氢源为氢气、环己二烯、甲酸或乙酸。
7.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤c)中，脱保护基R时反应条件为1M盐酸、10％CF3COOH/CH2Cl2脱保护。
8.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤c)中，脱保护基R时反应条件为MgBr2/乙醚脱保护。
9.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法，其特征在于，所述的步骤d)中，R’脱除试剂为甲胺醇溶液、甲胺水溶液或水合肼。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101367759A (zh) * | 2008-10-06 | 2009-02-18 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101367759A (zh) * | 2008-10-06 | 2009-02-18 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| CN105301164A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BOHUMILA S. ET AL.: "Liquid chromatography–tandem mass spectrometry in chiral study of amlodipine biotransformation in rat hepatocytes", 《ANALYTICA CHIMICA ACTA》 * |
| STOPHER A.D. ET AL.: "The Metabolism and Pharmacokinetics of Amlodipine in Humans and Animals", 《JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY》 * |
| TAKASHI Y. ET AL.: "Structure–activity relationship study of 1,4-dihydropyridine derivatives blocking N-type calcium channels", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 郭生金著: "《有机合成新方法及其应用》", 31 December 2007, 中国石化出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114478571A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-05-13 | 安徽美致诚药业有限公司 | 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法 |
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